病毒性肝炎治疗之困惑如何评价抗炎保肝价值

病毒性肝炎治疗之困惑如何评价抗炎保肝价值第一页，共三十八页，编辑于2023年，星期一肝脏炎症有何意义？第二页，共三十八页，编辑于2023年，星期一肝脏免疫反应的独特性能先天性免疫：大量独特的免疫细胞群：KC、NK、NK-T

肠道PAMPs的暴露

肝脏分泌DAMPs的暴露HSC和纤维化的活性限制临床结局：Inflammation!Inflammation！Inflammation！Inflammation！Metabolic

Syndrome

Ischemia/Reperfusion

NecroticlesionInflammationinallorgans第三页，共三十八页，编辑于2023年，星期一NaturalHistoryofChronicHepatitisBNormalliverChronic

hepatitisBESLDNofurther

progressionHBV-relatedESLDorHCCareresponsiblefor

>0.5-1milliondeathsperyrandcurrentlyrepresent

5%to10%ofcasesoflivertransplantationNotallpatientshaveprogressivediseaseCirrhosisHCC第四页，共三十八页，编辑于2023年，星期一CumulativeIncidenceofCirrhosisbySerumHBVDNALevelatStudyEntryIloejeUH,etal.Gastroenterology.2006;130:678-686.N=3582TaiwanesepatientsYrofFollow-upCumulativeIncidenceofLiverCirrhosis(%)Log-rankP<.001403020100130123456789101112BaselineHBVDNALevel,copies/mL≥1.0x106

1.0x105-9.9x105

1.0x104-9.9x104300-9.9x103

<300第五页，共三十八页，编辑于2023年，星期一REVEAL:RelationshipBetweenBaselineHBVDNAandCirrhosisBaselineHBVDNApredictedprogressiontocirrhosis

RelationshipindependentofHBeAgstatusAdjustedRR*02.04.06.08.010.0*With42,115patient-yrsoffollow-upandadjustedforsex,age,anti-HCVlevels,smoking,andalcoholuse.

†1IU/mLequalsapproximately5.6genomes/mL.P=NSHBeAg-NegativePatients<104(n=2132)

HBeAg-PositivePatientsP<.01P<.00≥104to<105(n=631)≥105(n=451)<104(n=22)≥105(n=520)≥104to<105(n=18)BLHBVDNA,c/mL†:AdjustedRR*P<.001P<.0011.01.94.902.04.06.08.010.0CasesofCirrhosis: 104 55 96

2 3 135ChenCJ,etal.EASL2005.Abstract476.第六页，共三十八页，编辑于2023年，星期一CumulativeIncidenceofHCCbySerumHBVDNALevelatStudyEntryCumulativeIncidenceofHCC(%)02468101214012345678910111213BaselineHBVDNALevel,copies/mL ≥1million

100,000-999,999

10,000-99,999 300-9999

<300N=3653TaiwanesepatientsYrofFollow-upChenCJ,etal.JAMA.2006;295:65-73.第七页，共三十八页，编辑于2023年，星期一SuccessfulHepatitisBTreatmentReducesClinicalEndpointsHBVsuppressionwithnucleos(t)ideanaloguetherapyreducesriskofhepaticdecompensationandHCCinptswithadvancedfibrosisorcirrhosis[6]PtsWithDiseaseProgression(%)P=.00125201510503018126036n=198n=173n=417n=385n=43n=12224LamivudinePlaceboKaplan-MeierEstimateofTimetoDiseaseProgressioninAsiansWithCHB(Mos)LiawYF,etal.NEnglJMed.2004;351:1521-1531.第八页，共三十八页，编辑于2023年，星期一

90%Hepatocellularcarcinoma(HCC)patientshadseriousinflammationandfibrosisitisoftenoverlookedthat90%ofHCCcaseshaveanaturalhistoryofunresolvedinflammationandseverefibrosis(orcirrhosis).[1]HCVpatientswithcirrhosisoftheliversurvivalrateisfarlowerthanthepatientswithoutlivercirrhosis[2][1]SamueleDeMinicis.etal.TranslGastrointestCancer.2012;1:88-94.[2]VishalBhagat,etal.TheAmericanJournalofGastroenterology2009;104:117–160.第九页，共三十八页，编辑于2023年，星期一抗病毒治疗是否能解决所有问题？第十页，共三十八页，编辑于2023年，星期一HBeAg阳性慢乙肝患者治疗一年ALT的复常率

数据源于不同的研究(不同的人群,基线值)，非直接对照66%48%68%77%39%20%30%40%50%60%70%80%拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定PEG干扰素HEPATOLOGY2007;45:1056-1075第十一页，共三十八页，编辑于2023年，星期一HBsAg/HBeAg血清状态和ALT校正HCC的风险比HBsAg/HBeAg/ALT校正相关风险阴性/阴性/正常阳性/阴性/正常阳性/阳性/正常阴性/阴性/升高阳性/阴性/升高阳性/阳性/升高1.010.3**61.3**5.4**29.3**109.0***P<0.001adjustedforage,anti-HCV,cigarettesmokingandalcoholconsumptionChen,etal.NewEnglJMed2002第十二页，共三十八页，编辑于2023年，星期一ALT居高不下是CHB严重不良预后的重要危险因素之一ChenCJetal.JGastroenterolHepatol.2011;10.1111/j.1440-1746N＝2780台湾REVEAL-HBV试验显示：入组时及随访期间，ALT水平与肝癌和肝硬化发生率密切相关第十三页，共三十八页，编辑于2023年，星期一CHB病人经抗病毒治疗后ALT复常率常不理想----FromAASLDCHBguideline2007第十四页，共三十八页，编辑于2023年，星期一15病毒耐药导致ALT显著增加2009年AASLD《CHB防治指南》指出：接受单药抗病毒序贯治疗患者中出现多药物耐药变异；病毒耐药性的出现导致ALT显著增加（肝炎发作）病毒学反弹病毒学突破基因学突破肝炎发作生化学突破正常上限LokASF,McMahonBJ.Hepatology2009;50:1-36抗病毒治疗抗病毒耐药性的表现15第十五页，共三十八页，编辑于2023年，星期一抗病毒治疗后病毒耐药导致肝脏炎症加重PretreatmentvsMedianFollow-upof3.5YearsDienstagJ,etal.Gastroenterology.2003;124:105-117.第十六页，共三十八页，编辑于2023年，星期一8070605040302010拉米夫定1,4阿德福韦酯2,3恩替卡韦4替比夫定5炎症坏死改善率纤维化改善率NEJM1998339:61-682.阿德福韦酯437,438研究3.Gestroentology2006:131:1743-17514.恩替卡韦022,027,026研究5.替比夫定007GLOBE研究49-66%53-64%35-38%34-35%70-72%35-39%65-67%41-48%90炎性坏死改善率纤维化改善率NUCs治疗1年炎症及纤维化改善现状组织学改善率定义：Knodell炎性坏死评分（共18分）下降≥2分，且纤维化评分（共4分）无恶化纤维化改善率定义：Ishak评分（共6分）下降≥1分第十七页，共三十八页，编辑于2023年，星期一延长NUCs抗病毒时间，肝纤维化改善率仍不理想706050403020105年

LdT

基线Ishak评分≥3分7年ETV基线Ishak评分≥3分10年LVD

基线Ishak评分≥4分32%29%44%0肝纤维化未改善率纤维化程度重的病人，延长抗病毒治疗至5-10年，肝纤维化未改善率仍高达35%左右2011AASLD壁报2.EPATOLOGY,Vol.52,No.3,20103.许蓓，谢青等，中华传染病杂志2010.vol.28,No.11,656-6616/197/247/19第十八页，共三十八页，编辑于2023年，星期一不规范停药导致肝炎复发

138例慢乙肝患者接受LAM治疗至少12个月获得生化学应答后不同停药情况下累积肝炎复发率Jinetal.VirologyJournal2012,9:23921.4%CHB患者由于费用问题而自行停药第十九页，共三十八页，编辑于2023年，星期一抗病毒治疗并不能解决所有问题

20-50%的患者抗病毒治疗应答不佳肝细胞内HBVcccDNA难以清除病毒变异出现耐药引起病情反复病毒抑制但炎症仍然会持续存在,部分患者肝纤维化改善不明显部分患者合并存在其他损肝因素（酒精、脂肪肝）并非所有患者均可接受抗病毒治疗第二十页，共三十八页，编辑于2023年，星期一Noinflammation，noliverdisease？病毒性肝炎药物性肝炎酒精性肝炎自身免疫性肝炎脂肪性肝炎炎症遗传代谢性肝病？第二十一页，共三十八页，编辑于2023年，星期一肝脏炎症如何发生？第二十二页，共三十八页，编辑于2023年，星期一InflammasomeactivatingpathwaysGSzaboandTCsak.Inflammasomesinliverdiseases.JHepatol,Sep2012;57(3):642-54.Fig.Inflammasomeactivatingpathways.SecretionofDAMPS(HMGB1)PyroptosisCellrepairviaSREBPsRestrictionofbacterialreplicase(caspase-7)第二十三页，共三十八页，编辑于2023年，星期一Fig.Cell-specificinflammasomeexpressionintheliver.Cell-specificinflammasomeexpressionintheliverGSzaboandTCsak.Inflammasomesinliverdiseases.JHepatol,Sep2012;57(3):642-54.第二十四页，共三十八页，编辑于2023年，星期一Fig.Triggersofinflammasomeactivationinliverdiseases.GSzaboandT.JHepatol,Sep2012;57(3):642-54.朱鹏，王宇明.JH中文版，Triggersofinflammasomeactivationinliverdisease第二十五页，共三十八页，编辑于2023年，星期一问题抗炎保肝有何作用和地位？第二十六页，共三十八页，编辑于2023年，星期一肝脏炎症是各型慢性肝炎及肝硬化共同病理基础肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础1随着炎症加重，肝脏疾病最终可进展为肝硬化和肝癌2王宇明.中华肝脏病杂志.2011;19(1):76-77.AdaptedfromEASLConsensusStatement.JHepatol.2003;39(s1):s3-25.5年发生率12-25%5年发生率6-15%5年发生率20-30%肝癌正常肝脏肝衰竭肝硬化肝脏炎症肝纤维化肝病发展进程第二十七页，共三十八页，编辑于2023年，星期一长期抗炎保肝可以降低肝硬化和肝癌的发生，延缓肝硬化和肝癌发生研究显示，采用长期抗炎保肝治疗有效降低肝硬化和肝癌进展在长期采用复方甘草酸苷治疗的178名患者中，与100名患者的对照组相比，肝硬化发生率频繁减少(28vs40%，在13年的时候

，P<0.002)。长期使用甘草酸最显著的优点是减少肝癌发生率KumadaH.Oncology.2002;62Suppl1:94-100.肝癌发生率(%)年SNMC(+)SNMC(－)第二十八页，共三十八页，编辑于2023年，星期一α-甘草酸抗炎作用强，快速改善肝脏功能天晴甘美治疗慢性乙型肝炎患者肝功能指标下降幅度更大中心，随机、双盲、多剂量，阳性药物平行对照的试验设计，480例患者随机进入异甘草酸镁100mg/d剂量组(A组，180例)、150mg/d剂量组(B组，180例)和阳性药复方甘草酸苷对照组(C组，120例)。旨在观察异甘草酸镁注射液治疗ALT升高的慢性肝病的临床疗效和安全性茅益民,等.中华肝脏病杂志.2009;17(11):847-851.第二十九页，共三十八页，编辑于2023年，星期一甘草酸治疗可协同增效抗病毒治疗效果

共6项随机对照试验(RCT)704例患者入选。异甘草酸镁联合核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效与单用核苷类似物相比，ALT,AST,TBIL的改善以及HBeAg转阴率，联用皆优于单用，且存在统计学差异，对HBVDNA转阴率的比较无差异。晏泽辉王宇明，等.,中华肝脏病杂志，2014，1(22):110-114.AccumulationofETVinHepG2cells(ng/mgprotein)AccumulationofETVinLO2cells(ng/mgprotein)细胞试验证明：甘草酸二铵在HepG2和LO2肝细胞中，均能不同程度的增加恩替卡韦在细胞内的摄取量，统计学分析具有显著性差异，存在一定的药物相互作用。第三十页，共三十八页，编辑于2023年，星期一抗炎保肝药物治疗增加CHB患者抗病毒治疗的疗效及依从性抗炎保肝药物治疗可以改善CHB患者的肝脏炎症和纤维化抗病毒治疗联合抗炎保肝药物治疗能更好改善肝脏组织学总结第三十一页，共三十八页，编辑于2023年，星期一问题《肝脏炎症及其防治专家共识》有无必要？第三十二页，共三十八页，编辑于2023年，星期一背景肝脏炎症见于几乎所有原因所致的肝病肝脏炎症常常贯穿肝病始终（肝炎-肝硬化-肝癌）有关防治研究特别是抗炎保肝方面进展不够理想临床应用手段与方法有限存在诸多不同意见亟需规范临床医疗思维和防治方法第三十三页，共三十八页，编辑于2023年，星期一《肝脏炎症及其防治专家共识》推动2012.11.23意向讨论会2013.3《共识(草案)》2013.3-9意见征询2013.9.14《共识》讨论会2013.12.21《共识》发布会2014.2《共识》发表2014《共识》巡讲第三十四页，共三十八页，编辑于2023年，星期一PreventionandManagementofLiverInflammation:anExpertConsensusinChinaExpertcommitteeforpreventionandmanagementofliverinflammation2013第三十五页，共三十八页，编辑于2023年，星期一Avarietyofevidencessuggestthatliverinflammationcanbefoundintheliverdiseasesinducedbyalmostallcauses(Ⅰ)InChina，thenumberofpatientswithviralhepatitisarecurrentlystayinghigh,andtheincidencesofdrug-inducedhepatitis,alcoholic,nonalcoholicsteatohepatitisandautoimmuneliverdiseasesareincreasingobviously.(Ⅰ)Themainpathologyandpathogenesisinliverdiseaseprogressionincludesliverinflammation,fibrosis,cirrhosisandliverfailure,etc.(Ⅰ)All-roundaccessorialtestscanbeusedtoevaluateliverdamagedegreeofinflammatory,withtheelevatedserumALTasthemostcommonlyusedindicator.However,itissofarcontroversialontheULNoftheserumALT,amongwhichagesmighthavebiggestinfluenceonitslevel.(Ⅰ)Althoughanti-inflammatorytherapyisapartofcomprehensivetreatmentsforliverinflammation,itcannotreplaceofantiviraltherapyontheetiologies,etc.Conversely,etiologicaltreatmentsuchasantiviraltherapycannotcompletelyreplacetheanti-inflammatorytherapy.(Ⅰ)Recommendations第三十六页，共三十八页，编辑于2023年，星期一Regardlessofwhetherthereisaneffectiveetiologicaltreatment,itisnecessarytoimplementtheanti-inflammatorytherapyininflammation-inducedliverdisease,(Ⅲ)particularlyintheliverdiseasethatlackseffectiveetiologicaltherapy.(Ⅰ)Asanti-HBVorHCVtherapycannotcontrolliverinflammationrapidlyanddirectly,includingelevatedserumALT,anti-inflammatorytherapyshouldbegivensimultaneously.(Ⅰ)Asthepharmacologicaleffectsofanti-inflammatorydrugsorprotectantshavedifferentfeatures,thecliniciansaresuggestedtochooseproperdrugsaccordingtothecharacteristicsofvariousliverinflammationsandthedrug’spharmacologicaleffects.(Ⅱ)Asvariousanti-inflammatorydrugshavedifferentfunctionalfeatures,andtheircombinationsmayobtainbetterefficacy,includingthedrugsofanti-inflammationandliverprotectant,includingglycyrrhizicacid)andliverprotectants.(Ⅲ)WhenpatientswithCHBandCHCareusinganti-viraltherapy,treatmentsusinganti-inflammationorliverprotectantsshouldbeconsidered,particularlyinelevatedserumALTorobviousinflammatorynecrosis,eg.ifserumALT≥2×ULNorpathologicalexaminationpresentsobviousinflammationinapatientwithCHBorCHC.(Ⅰ)Recommendations第三十七页，共三十八页，编辑于2023年，星期一TodeterminewhetheraHBVinfectedpatientwithelevatedALTatthefirsttim