高等lecture4有机合成

DesignofOrganicSynthesisDr.HeruChenDesignofOrganicSynthesisPurposeandRequirementsofSynthesisMainmethodsinorganicsynthesisConceptsandstrategiesofretro-analysisexamplesofretro-analysisSynthesisofnaturalproduct1828年FriedrichWöhler用无机物合成了尿素FriedrichWöhler(1800-1882）德国化学家无机物有机物有机合成——科学和艺术的统一体有机合成回顾

1917年Robinson一步合成了托品酮，初步体现了有机合成的科学和艺术曼尼其(Mannich)反应(制备β-氨基酮)17步反应1步反应SirRobertRobinson(1886–1975)英国1947年获奖0.75%90%

20世纪50-70年代，Woodward合成了利血平，胆固醇和维生素B12等复杂天然有机化合物，将有机合成发展到前所未有的水平，充分体现了有机合成的艺术性。RobertB.Woodward(1917–1979)美国1965年获奖胆固醇6个手性中心叶绿素a

20世纪70年代，Corey发展了有机合成理论(逆合成分析)和方法,充分体现了有机合成的科学性。EliasJ.Corey

(1928－？)美国1990年获奖长叶松萜烯(longifolene)1989年，Kishi合成了海葵毒素（分子式：C129H223N3O54,分子量2680，64个手性中心，7个骨架内双键），被称为是世纪工程。目标化合物的有机合成有机合成基础理论基本有机合成操作

通过一定的反应，使原来分子中某一个或几个化学键断裂，同时形成一个或几个新的化学键，从而使分子发生转变或将几个小分子连接起来。1合成的步骤越少越好；

2每步的产率越高越好；

3原料越便宜越好。一合成的目的：二合成的要求：合成的目的和要求有机合成的要点以周期表为依据以羰基化合物为中心键结（bonding）的方式和键的极性对等性（Equivalent）氧化态反应的种类

有机合成的要点以周期表为依据

虽然古老的说法认为有机化学只是Ｃ、Ｈ、Ｏ、Ｎ和卤素的化学，但现代有机合成化学已经扩充到周期表中各种元素，进行各种类型的反应。如硼、硅、磷、硫、砷等元素为中心的元素有机化学；卤代烷中的氟代物，无论是单氟代，还是多氟代都有特殊的性质，就形成了有机氟化学。有机金属化学（尤其是过渡金属的有机分子络合物）的兴起，不仅在有机化学和有机合成化学方面做出了很大的贡献，而且在无机与有机之间构筑了一座广宽的桥梁。就涉及元素的种类来说，有机化学和无机化学已逐步接近。

有机合成的要点以羰基化合物为中心:在众多有机基团中，羰基是一种很活泼的基团。很多有机反应都涉及这种基团。如：醛、酮分子之间的羟醛缩合反应，醛被氧化成羧酸衍生物的反应，醛、酮还原成醇的反应，醛、酮转化为含氮化合物的反应等。此类反应在有机合成中居于枢纽地位。

有机合成的要点键结（bonding）的方式和键的极性

基本的键结（也可叫键联）方式有两类：碳与碳相结和碳与非碳原子相结（即与官能团相结）。有机合成化学中的最根本课题：碳骨架的建立和碳与官能团的结合。有机合成中考虑键结时，应以逻辑式逆推的方法：将键结拆开（disconnectionofbonding）形成两个极性部分，再在合成设计时将这两个极性部分作为两个反应物经合成反应发生键结。例如，要合成Ｃ－Ｎ的键结，就可考虑键结的极性是δ＋C－Ｎδ－（或是Ｃ＋与Ｎ－）。前者可以是常见的卤代烷，而后者可以是常见的胺类。卤代烷与胺作用形成Ｃ－Ｎ键结。

有机合成的要点对等性（Equivalent）

这是有机合成化学中常用的专用术语

氰醇类的碳负离子与碘甲烷作用后，水解得甲基酮类

有机合成的要点-对等性有机合成的要点-对等性Soloshonok,VA.,ect.Michaeladditionreactionsbetweenchiralequivalentsofanucleophilicglycineand(S)-or(R)-3-[(E)-Enoyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-onesasageneralmethodforefficientpreparationofbeta-substitutedpyroglutamicacids.Caseoftopographicallycontrolledstereoselectivity.JAmChemSoc

2005,127(43),15296-15303.有机合成的要点氧化态氧化态的问题不仅在无机化学中很重要，在有机化学中同样很重要。这涉及有机反应中非常重要的氧化还原反应。一般说，在有机化学反应中一个分子中某原子的绝对的氧化态并不特别重要，但作用过程中氧化态的变化，即相对的氧化态是很重要的。碳原子在各种不同的状态下，氧化态是不同的，是变化的。这是有机反应本质的问题。甲烷、乙烷、乙烯、乙炔中碳的氧化态是不同的。它们可用还原（氢化）联系起来。

有机合成的要点氧化态含氧有机物中醇、醛、羧酸及其衍生物、碳酸及其衍生物中碳的氧化态也不相同。元素有机化合物的氧化态的不同更为明显。氮的氧化态硫的氧化态磷的氧化态硅的氧化态有机合成的要点

反应的种类:（i）骨架和官能团都无变化

有机合成的要点反应的种类:

（ii）骨架不变，仅官能团变

有机合成的要点反应的种类:

（iii）骨架变化和官能团不变化有机合成的要点反应的种类:

（iv）骨架和官能团都变化有机合成的要点

反应的种类:

（iv）骨架和官能团都变化分子内消除有机合成的要点反应的种类:

（iv）骨架和官能团都变化蓖麻酸的热裂解（由大变小）1官能团的引入;2官能团的转换；3碳架的建造；

（1）碳链的增长；（2）碳链的缩短；（3）碳架的重组；（4）环的闭合和打开。有机合成的主要手段碳链增长的方法*1金属有机化合物与卤代烷的偶联反应；*2金属有机化合物与羰基，氰基的加成反应；*3金属有机化合物与环氧化合物的开环反应；*4各类缩合反应；*5炔烃，芳环，酮，酯，-二羰基化合物和-羰基腈的烷基化和酰基化反应；*6酮的双分子还原；*7酯的双分子还原；*8环加成反应；*9烯烃的羰基化反应。有机合成的主要手段

各类缩合反应重要的缩合反应包括：醇醛缩合；Claisen缩合反应；酯缩合反应（Claisen-Schmidt缩合）；Mannich反应；Knoevenagel反应；Darzens反应；Reformatsky反应；Benzoin缩合反应；Perkin反应；Wittig反应；Michael加成反应；Robinson缩环反应有机合成的主要手段碳链缩短的方法*1一元羧酸的脱羧反应；*2二元羧酸的脱羧脱水反应；*3烯，炔，酮，芳烃侧链，-二醇和-羟基醛或酮的氧化断裂反应；*4甲基酮的卤仿反应；*5酰胺的Hofmann降解反应；*6Curtius重排反应；*7Schmidt重排反应；*8环加成的逆反应；*9-二羰基化合物的酮式分解和酸式分解；*10酯缩合的逆反应；*11酯的热裂；*12黄原酸酯的热裂；*13四级铵盐的热裂(Hofmann消除)；*14氧化胺的Cope消除反应。有机合成的主要手段碳架的重组碳架重组的反应是各种重排反应，包括：*1Wegner-Meerwein重排；*2频哪醇(Pinacol)重排；*3异丙苯氧化重排；*4Beckmann重排；*5Favosky重排；*6Baeyer-Villiger氧化重排；*7Hofmann重排;*8联苯胺重排;*9Benzilicacid重排;*10Claisen重排;*11Fries重排;*12Cope重排。有机合成的主要手段环的闭合和打开环的闭合：三元环：1）丙二酸酯与1,2-二卤代烷的烷基化反应；

2）烯烃和卡宾的反应；四元环：1）丙二酸酯与1,3-二卤代烷的烷基化反应；

2）烯烃光二聚的反应；五元环：1）狄克曼关环反应；

2）1,3-偶极环加成反应；

3）丙二酸酯与1,4-二卤代烷的烷基化反应；六元环：1）Diels-Alder反应；

2）苯环的还原反应；

3）酯的烷基化反应；更大的环系：1）分子内羟醛缩合反应；

2）酮醇缩合反应。环的打开与切断碳链的手段类似。有机合成的主要手段要做好有机合成路线设计，除了对有机合成技术要熟练掌握以外，很重要的是要有科学的思维方法，即要有逻辑思维。这方面也有一些固定的原则和成熟的方法。

逆合成原理是以合成子概念和切断法为基础，从目标化合物出发；通过官能团转换或键的切断；去寻找一个又一个前体分子（合成子,synthon），直至前体分子为最易得的原料为止，这是完成合成设计的一条有效途径。逆合成分析过程包括：1识别目标分子：2对目标分子进行逆向分析；3制定合成路线逆合成分析的理念与策略逆合成原理切断（disconnection）：一种分析法，这种方法是将分子中的一个键切断使目标分子转变成为一种可能的原料；官能团互换：把一个官能团换写成另一个官能团，以使切断成为可能的一种方法；通常用FGI表示。合成等价物(syntheticequivalents)：一种能起合成子作用的试剂。合成子常由于其本身太不稳定而不能直接使用；合成子(synthon)：在切断时所得出的概念性的分子碎片，通常是个离子；目标分子：最终要合成的分子；通常用TM表示。常用术语逆合成分析的理念与策略分子简化法（Simplication）

合成路线设计的原则与基本方法合成路线设计的原则与基本方法Chen,M.,Roush,W.R.HighlyStereoselectiveSynthesisofanti,anti-DipropionateStereotriads:ASolutiontotheLong-StandingProblemofChallengingMismatchedDoubleAsymmetricCrotylborationReactions.JACS2012,134(8),3925-31合成路线设计的原则与基本方法分子简化法（Simplication）

如一个分子有明显的对称性，在考虑它的合成法时就应充分利用其对称性来简化合成方法。合成路线设计的原则与基本方法合成路线设计的原则与基本方法Uroos,M.,Lewis,W.,Blake,A.J.,ect.TotalSynthesisof(+)-Cymbodiacetal:ARe-evaluationoftheBiomimeticRoute.JOC

2010,75(24),8465-8470.合成路线设计的原则与基本方法官能团的置换和消去MichaelReactionOCH2CO2EtHH2O2PhSeBr;OCH2CO2EtH合成路线设计的原则与基本方法拆解（Disconnection）

前面已讨论到目标分子中的极性键可以进行拆解（也叫拆开）成两个极性分子。实际上，这就是考虑逆合成方法时的主要思路之一。同一目标物可以有几种拆解的方法，就需要加以比较，确定应采用何种合成方法。在下例中，逆合成箭头上标志拆解处。这里主要的是①合适的拆开部位；②键极性的方向，就涉及试剂的选用合成路线设计的原则与基本方法拆解（Disconnection）

Eg-1：用三个或三个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：Retro-analysis：examplesofretro-analysisSyntheticRoute：无水醚无水醚examplesofretro-analysisEg-2：用四个或四个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：Retro-analysis：examplesofretro-analysis无水醚examplesofretro-analysisSyntheticRoute：Retro-analysis：Eg-3：用苯和适当的无机试剂合成：examplesofretro-analysis浓H2SO4浓SyntheticRoute：examplesofretro-analysisEg-4：用苯和二个或二个碳以下的有机原料和无机试剂合成：examplesofretro-analysisRetro-analysis：SyntheticRoute：examplesofretro-analysisexamplesofretro-analysisRetro-analysis：TM:Eg-5：用三个或三个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：examplesofretro-analysisRetro-analysis：examplesofretro-analysisSyntheticRoute：Eg-6：用环己醇作原料合成以下化合物：Retro-analysis：examplesofretro-analysis无水醚无水醚SyntheticRoute：examplesofretro-analysisexamplesofretro-analysisTM:Retro-analysis：Retro-analysis：例七用不超过二个碳的简单有机原料或苯合成下列化合物：examplesofretro-analysis无水醚SyntheticRoute：examplesofretro-analysisEg-8:用不超过四个碳的简单有机原料合成下列化合物：Retro-analysis：examplesofretro-analysisSyntheticRoute:examplesofretro-analysisEg-9用环己烯和二个碳的简单有机原料合成下列化合物：Retro-analysis：examplesofretro-analysisSyntheticRoute:Trytosynthesizethisone:2.H2O1.examplesofretro-analysisEg-10用苯和四个碳以下的简单有机原料合成下列化合物：examplesofretro-analysisNow,youshouldbeabletodoretro-analysizebyyourself.Canyou?Retro-analysis：examplesofretro-analysisSyntheticRoute:H+examplesofretro-analysisEg-11用苯，苯甲酸和五个碳以下的简单有机原料合成：examplesofretro-analysisCouldyoufigureoutallthesynthonsofthistargetmolecule?Retro-analyses：examplesofretro-analysisSyntheticroute:examplesofretro-analysisEg-12用苯,三个或三个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：examplesofretro-analysisHowtoestablishthisbiphenylskeleton?Retro-analyses：examplesofretro-analysisSyntheticRoute：examplesofretro-analysisEg-13用不超过四个碳的简单有机原料合成下列化合物：examplesofretro-analysisYoushouldknowpericyclicreaction……Retro-analyses：examplesofretro-analysisSyntheticRoute：examplesofretro-analysisEg-14用不超过四个碳的简单有机原料和苯合成消毒剂：Thisisaquaternaryammonium…examplesofretro-analysisRetro-analyses：examplesofretro-analysisSyntheticroute：浓examplesofretro-analysisEg-15用不超过二个碳的简单有机原料或苯合成下列化合物：examplesofretro-analy