慢性乙型肝炎基础知识与治疗简介(石河子)

内容慢性乙型肝炎基础知识慢乙肝治疗概述素比伏基本信息当前第1页\共有50页\编于星期五\9点肝脏疾病的类型和病因

各种各样的疾病都可能会影响到肝脏。这些疾病大致分为两类：肝细胞性非肝细胞性胆汁淤积性血管性代谢性重点关注肝细胞性疾病，尤其是病毒性肝炎当前第2页\共有50页\编于星期五\9点肝细胞性肝脏疾病肝细胞性肝脏疾病是由于肝细胞自身功能障碍所致，典型临床表现为肝炎。引起肝炎的不同原因包括：中毒性肝炎酗酒和/或过量服用对乙酰氨基酚是引起中毒性肝炎的常见原因。脂肪变性-酒精性肝炎-肝硬化对乙酰氨基酚是常见的被过量服用的药物，是在美国引起急性肝功能衰竭的最常见原因

自身免疫性肝炎是自身免疫调节异常所导致的肝细胞破坏病毒性肝炎当前第3页\共有50页\编于星期五\9点病毒性肝炎概述病毒性感染是引起肝炎的最常见原因：许多种不同的病毒都能够引起肝脏疾病，但并不主要影响肝脏：巨细胞病毒单纯疱疹病毒EB病毒特异地以肝脏为损伤的目标：甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒当前第4页\共有50页\编于星期五\9点肝病的症状、体征和临床并发症

非特异性但常见的症状60%的患者出现乏力、虚弱、食欲减退、全身不适等特异性的症状：黄疸门脉高压（可导致食道静脉破裂出血）腹水肝性脑病4种症状均常见于慢性乙肝进展期的患者。当前第5页\共有50页\编于星期五\9点肝病的特异性症状症状描述原因备注黄疸皮肤、巩膜、粘膜黄染，尿深褐色高胆红素血症（血中胆红素浓度高于正常水平）

门脉高压门静脉压力增高肝纤维化/肝硬化导致血管受压和变形可导致腹水、食道静脉破裂出血、肝性脑病腹水腹腔积液原因复杂，尚不清楚失代偿肝病的首发体征，预示预后不良肝性脑病脑功能障碍门脉高压导致血流绕行，神经毒性物质不能从体内清除，到达脑部晚期出现神志混乱、谵妄、昏迷当前第6页\共有50页\编于星期五\9点乙肝预防措施包括：

乙型肝炎疫苗预防传播途径预防意外暴露HBV后预防对患者和携带者的管理中华肝脏病杂志,2005,13:881-891当前第7页\共有50页\编于星期五\9点新生儿HBV疫苗纳入计划免疫管理，但疫苗需自费HBV疫苗纳入计划免疫，疫苗免费，但需支付手续费，约10元人民币新生儿HBV疫苗接种完全免费乙肝疫苗是预防HBV感染的最有效方法中华肝脏病杂志,2005,13:881-891当前第8页\共有50页\编于星期五\9点

HBV血清学检测

HBV血清学标志及其意义—————————————————————————————项目意义—————————————————————————————HBsAg表示HBV感染抗-HBs表示对HBV有免疫力HBeAg可作为HBV复制和传染性高的指标抗-HBe表示HBV复制水平低（但有前C区突变者例外）抗-HBc感染过HBV，无论是否被清除，均为阳性抗-HBcIgM抗-HBcIgM阳性提示HBV复制—————————————————————————————

目前常采用酶免疫法（EIA）、放射免疫法（RIA）、微粒子酶免分析法（MEIA）或化学发光法等检测。为了解有无HBV与丁型肝炎病毒（HDV）同时或重叠感染，可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDVIgM和HDVRNA。当前第9页\共有50页\编于星期五\9点

HBVDNA检测

HBVDNA定性和定量检测：反映病毒复制情况或水平，主要用于慢性HBV感染的诊断、血清HBVDNA及其水平的监测，以及抗病毒疗效。当前第10页\共有50页\编于星期五\9点慢性乙型肝炎的分期

通过评估HBV感染者体内临床标志的水平，可将病程分为三个阶段1：免疫耐受期儿童和青春期时的长期免疫功能耐受阶段免疫清除期(也称免疫活动期或慢性乙肝期)表面抗原携带期(也称非复制期或低复制期)如果患者是在成人期感染的，则这一过程将直接从第二阶段开始FattovichG.NaturalhistoryofhepatitisB.JHepatol.2003;39(suppl1):S50-S58.当前第11页\共有50页\编于星期五\9点CHB不同分期的定义

分期HBeAg/ALTHBVDNA肝脏组织学Anti-HBe状态免疫耐受期HBeAg正常>105copies/ml

(>5log10copies/ml)轻微炎症免疫清除期HBeAgor抗HBe升高>105copies/ml(>5log10copies/ml)慢性炎症表面抗原携带期抗HBe正常<105copies/ml(<5log10copies/ml)正常当前第12页\共有50页\编于星期五\9点HBV感染的分期免疫耐受期免疫清除期表面抗原携带期再激活FattovichG.NaturalhistoryofhepatitisB.JHepatol.2003;39(suppl1):S50-S58.当前第13页\共有50页\编于星期五\9点慢性乙型肝炎病毒感染分类慢性乙型肝炎

HBeAg阳性慢性乙型肝炎

HBeAg阴性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化 代偿性肝硬化失代偿性肝硬化携带者 慢性HBV携带者 非活动性HBsAg携带者隐匿性慢性乙型肝炎

中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志,2005,13:881-891.当前第14页\共有50页\编于星期五\9点慢性乙型肝炎的分类-HBeAg阴性的CHBHBeAg阴性的CHB患者是一组特殊的活动性疾病患者：血清中没有HBeAg但大多数却有抗-HBe抗体具有升高的HBVDNA水平(>105

拷贝/mL)1持续的肝脏坏死性炎症1这类患者的血清中没有HBeAg是因为HBV基因组发生了突变（前-C区和BCP区的突变），不再产生这种抗原，但并不影响病毒复制。LokAS,McMahonBJ.PracticeGuidelines:ChronichepatitisB.AASLD.2003.Availableat:http:///eweb/docs/chronichep_B.pdf.AccessedNovember7,2005.当前第15页\共有50页\编于星期五\9点要特别重视HBeAg阴性慢性乙型肝炎因为：1.HBeAg阴性慢性乙型肝炎在慢性乙型肝炎患者的相对比例逐年增加；2.HBeAg阴性慢性乙型肝炎临床预后较差；3.HBeAg阴性慢性乙型肝炎抗病毒治疗的持续应答率较低；4.核苷（酸）类似物抗病毒治疗的耐药比例较高。???当前第16页\共有50页\编于星期五\9点HBeAg阴性乙型肝炎的临床预后较差一项意大利的研究发现，HBeAg阴性乙型肝炎随访6年，1/3的患者发生肝硬化一项希腊的研究发现，HBeAg阴性乙型肝炎4年内病死率和肝癌发生率为29％和14％亚洲HBeAg阴性乙型肝炎自然史的资料还较少1.DuHeng,etal.JMedVirol20042.HouJLetal.ChinMedJ20033.Hadziyannis.Hepatology2001当前第17页\共有50页\编于星期五\9点慢性HBV感染临床诊断小结携带者慢性乙肝HBeAg-乙肝乙肝肝硬化乙肝相关肝癌隐匿性慢性乙肝HBV携带者(HBVDNA+)非活动性HBsAg携带者(HBVDNA－)轻、中、重活动期和静止期代偿期失代偿期HBeAg+乙肝当前第18页\共有50页\编于星期五\9点CHB的并发症1

HBeAg-阳性CHB肝硬化

肝功能失代偿腹水:50%黄疸:10%食管静脉曲张破裂出血:10%两项或更多并发症：30%每年

每年

每年

HBeAg-阴性CHB1deFranchisR,HadengueA,LauG,etal.EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisB.13-14September,2002Geneva,Switzerland.Consensusstatement(longversion).JHepatol.2003;39(suppl1);S3-25当前第19页\共有50页\编于星期五\9点HBV和肝癌HBsAg阳性的CHB患者发生肝癌的几率比一般人群至少高100倍1，其中又以CHB和肝硬化同时存在的患者最高2。CHB伴肝硬化的患者中每年有2%发生肝癌，病程超过5年者肝癌发生率为15%－20%2。肝癌的死亡率极高，在CHB高发区，是一种常见的致死性病因3

1GanemD,PrinceAM.HepatitisBvirusinfection—naturalhistoryandclinicalconsequences.NEnglJMed.2004;350:1118-1129;2deFranchisR,HadengueA,LauG,etal.EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisB.13-14September,2002Geneva,Switzerland.Consensusstatement(longversion).JHepatol.2003;39(suppl1);S3-253LavanchyD.HepatitisBvirusepidemiology,diseaseburden,treatment,andcurrentandemergingpreventionandcontrolmeasures.JViralHepat.2004;11:97-107.当前第20页\共有50页\编于星期五\9点内容慢性乙型肝炎基础知识慢乙肝治疗概述素比伏基本信息当前第21页\共有50页\编于星期五\9点

HBV复制时间检测水平(60Iu/mL)APASLguideline2008.短期治疗目标:初始应答HBVDNA抑制HBeAg血清转换ALT正常长期治疗目标持续应答预防肝失代偿减少或预防肝硬化进展和(或)HCC延长生存期慢性乙型肝炎治疗的短期和长期目标当前第22页\共有50页\编于星期五\9点

慢性乙肝的治疗:HBVDNA下降是第一步,对HBeAg阳性患者而言实现HBeAg血清转换更为重要标志物HBeAg阳性的慢性乙肝开始治疗Anti-HBe出现HBVDNA下降ALT复常HBeAg

消失PCR检测不到HBsAg消失HBeAg阴性的慢性乙肝开始治疗HBVDNA下降PCR检测不到HBsAg消失肝脏炎症反应和纤维化治疗目标a)预防肝硬化，肝衰竭和肝癌b)提高生存率Slidepresentedby

Prof.NNaoumov,EASL2006ALT复常当前第23页\共有50页\编于星期五\9点慢性乙型肝炎的治疗方法抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗

中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志,2005,13:881-891.当前第24页\共有50页\编于星期五\9点持续病毒复制是慢性乙肝

病情进展的主要病因当前第25页\共有50页\编于星期五\9点HBVDNA水平与肝癌的相关性ChenCJ.JHepatol2005,42:16(A35)testoftrendp<0.01(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访)当前第26页\共有50页\编于星期五\9点1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函数生存时间(年)HBVDNA<103copies/ml

肝癌病死率与基线HBV病毒载量关系低水平HBVDNA1.6x103-<105

copies/ml

RR=1.8(0.5-5.8)高水平HBVDNA>105

copies/mlRR=9.9(3.2-31.0)ChenGetal,55thAASLD,November2004,Boston,MAPoster1362当前第27页\共有50页\编于星期五\9点YangHIetal.NEnglJMed.2002,347:168-174..肝癌累积发生率(%)0HBsAg+HBeAg+HBsAg+,HBeAg-HBsAg-,HBeAg-1243567810年9024681210台湾对11,893例乙肝病人的长期随访,研究HBeAg和肝癌的关系HBeAg和肝癌的关系当前第28页\共有50页\编于星期五\9点抗病毒治疗的一般适应证HBVDNA≥105拷贝/ml(HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml)；ALT≥2×ULN如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血总胆红素水平应<2×ULN；ALT<2×ULN肝组织学：KnodellHAI≥4，或≥G2炎症坏死具有(1)并有(2)或(3)的患者应进行抗病毒治疗中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志,2005,13:881-891.当前第29页\共有50页\编于星期五\9点抗病毒治疗应答（一）单项应答1．病毒学应答(virologicalresponse)：指血清HBVDNA检测不到(PCR法)或低于检测下限或较基线下降≥2log102．血清学应答(serologicalresponse)：HBeAg转阴或HBeAg血清学转换HBsAg转阴或HBsAg血清学转换3．生化学应答(biochemicalresponse)：指血清ALT和AST恢复正常4．组织学应答(histologicalresponse)：指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值1中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志,2005,13:881-891.当前第30页\共有50页\编于星期五\9点（三）联合应答(combinedresponse)1．完全应答(completeresponse,CR):HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBVDNA检测不出（PCR法）和HBeAg血清学转换HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBVDNA检测不出(PCR法)2．部分应答(partialresponse,PR):介于完全应答与无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBVDNA<105拷贝/ml，但无HBeAg血清学转换3．无应答(non-response,NR):未达到以上应答者抗病毒治疗应答当前第31页\共有50页\编于星期五\9点恩替卡韦当前第32页\共有50页\编于星期五\9点已批准的主要治疗干扰素类干扰素α-2b(Intron®A，甘乐能)等聚乙二醇干扰素α-2a(Pegasys®，派罗欣)核苷/核苷酸类似物拉米夫定(Heptodin®，贺普丁)阿德福韦酯(Hepsera®，贺维力)(代丁)恩替卡韦(Baraclude™，博路定)替比夫定(Sebivo®

，素比伏)当前第33页\共有50页\编于星期五\9点3912151821242730（月）6基本疗程1年评价疗效（至完全应答）巩固阶段HBeAg阳性CHBHBeAg阴性CHBHBeAg阳性者至少12月HBeAg阴性者至少18月

监测（化学、血清学标志、HBVDNA）：前3月每月查，此后每3月查疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段完全应答最低疗程：HBeAg阳性CHB者24月,HBeAg阴性CHB者30月核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程当前第34页\共有50页\编于星期五\9点治疗前治疗期间治疗结束后生化学：ALT,AST，胆红素、白蛋白前3个月每月一次，以后可根据病情每3月一次3~6个月内每两个月检测1次病毒学：血清学HBVDNA治疗3个月时测定乙肝五项和HBVDNA每6个月检测HBVDNA及五项根据病情需要检测血常规，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等根据病情需要检测血常规，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等

肝组织学检查肝组织学检查

应用核苷(酸)类似物治疗时的监测和随访当前第35页\共有50页\编于星期五\9点干扰素的两种主要作用抗病毒作用免疫调节作用IFN受体增强NK细胞活性增强细胞毒性T细胞活性增强B细胞活性抗体IFNs通过阻断病毒复制周期的各个阶段使细胞处于“病毒抵抗状态”：细胞进入和去壳DNA转录和翻译病毒成熟，组装和从细胞中释放干扰素HBV当前第36页\共有50页\编于星期五\9点目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久耐药变异较少需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志,2005,13:881-891.当前第37页\共有50页\编于星期五\9点

慢性乙型肝炎代偿性肝病HBeAg阳性HBeAg阴性ALT≥2ULNHBVDNA1105ALT<2ULNALT≥2ULNHBVDNA1104IFN，或PegIFN2a，或拉米夫定，或阿德福韦酯，或恩替卡韦或替比夫定IFN，或PegIFN2a，或阿德福韦酯，或拉米夫定，或恩替卡韦或替比夫定观察，ALT升高或肝穿刺检查有中、重度炎症者可考虑治疗失代偿性肝病、肝移植、免疫抑制患者拉米夫定，但对拉米夫定耐药患者，可用其他已批准的核苷(酸)类似物中国慢性乙型肝炎的治疗流程图中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志,2005,13:881-891.当前第38页\共有50页\编于星期五\9点免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。胸腺肽α1副作用小，使用安全对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷(酸)类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽1。1.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月(II-3)。

免疫调节治疗当前第39页\共有50页\编于星期五\9点抗炎保肝治疗抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于ALT升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及药物间相互作用而引起不良效应。当前第40页\共有50页\编于星期五\9点●

抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。●根据中医学理论，肝纤维化和肝硬化属正虚血瘀证范畴，因此，对慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝硬化的治疗，多以益气养阴、活血化瘀为主，兼以养血柔肝或滋补肝肾。●据报道，国内多家单位所拟定的多个抗肝纤维化中药方剂均有一定疗效。●今后应根据循证医学原理，按照新药临床研究规范(GCP)进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以进一步确认各种中药方剂的抗肝纤维化疗效。抗纤维化治疗当前第41页\共有50页\编于星期五\9点苦参素(氧化苦参碱)系我国学者从中药苦豆子中提取，已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂。我国的临床研究表明，该药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗HBV作用。但其抗HBV的确切疗效尚需进一步扩大病例数，进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证。中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但多数药物缺乏严格随机对照研究，其抗病毒疗效尚需进一步验证。其它抗病毒药物及中药治疗当前第42页\共有50页\编于星期五\9点

素比伏®基本信息

当前第43页\共有50页\编于星期五\9点素比伏®通用名：替比夫定片适应症：用于有病毒复制证据以及有血清转氨酶（ALT或

AST）持续升高或肝组织活动性病变证据的慢性乙型肝炎成人患者。规格：600mg用法用量：成人和青少年（≥16岁）本品治疗慢性乙型肝炎的推荐剂量为600mg，每天一次，口服，餐前或餐后均可，不受进食影响。当前第44页\共有50页\编于星期五\9点替比夫定作用机制：

优先抑制HBV正链DNA的合成HBV和肝细胞表面的蛋白结合，进入细胞DNA转变为cccDNA病毒脱衣壳转录细胞核从mRNA转录成病毒蛋白的氨基酸序列mRNA被摄入新合成的病毒核心内由逆转录酶合成负链由DNA聚合酶合成正链替比夫定优先抑制该步病毒DNA的合成病毒的不同组分组装形成新的、完整的病毒体新产生的HBV离开肝细胞去感染其他细胞细胞外间隙肝细胞当前第45页\共有50页\编于星期五\9点临床前研究临床前试验中的主要特征和优点:对HBV高度特异抑制HBV病毒DNA聚合酶，对人DNA聚合酶无作用未发现线粒体毒性或乳酸酸中毒的证据未发现致癌性或致突变性的证据迅速转变为有活性的磷酸盐形式不通过