药物微粒分散系的基础理论

第十一章药物微粒分散系的基础理论第一节概述分散体系(dispersesystem)是一种或几种物质高度分散在某种介质中所形成的体被分散的物质称为分散相(dispersephase)，而连续的介质称为分散介质(dispersemedium)。分散体系按分散相粒子的直径大小可分为小分子真溶液(直径＜10-9m)、胶体分散体系(直径在10-7〜10-9m范围)和粗分散体系(直径＞10-7m)。将微粒直径在10-9〜10-4m范围的分散相统称为微粒，由微粒构成的分散体系则统称为微粒分散体系。在药剂学中，微粒分散体系被发展成为微粒给药系统。属于粗分散体系的微粒给药系统主要包括混悬剂、乳剂、微囊、微球等，它们的粒径在500nm〜100〃m范围内；属于胶体分散体系的微粒给药系统主要包括纳米微乳、脂质体、纳米粒、纳米囊、纳米胶束等，它们的粒径全都小于1000nm。上述二者的粒径范围有一定交叉。微粒分散体系由于高度分散而具有一些特殊的性能：①微粒分散体系首先是多相体系，分散相与分散介质之间存在着相界面，因而会出现大量的表面现象；②随分散相微粒直径的减少，微粒比表面积显著增大，使微粒具有相对较高的表面自由能，所以它是热力学不稳定体系，因此，微粒分散体系具有容易絮凝、聚结、沉降的趋势；③粒径更小的分散体系还具有明显的布朗运动、丁泽尔现象、电泳等性质。微粒分散体系在药剂学中具有重要的意义：①由于粒径小，有助于提高药物的溶解速度及溶解度，有利于提高难溶性药物的生物利用度；②有利于提高药物微粒在分散介质中的分散性与稳定性；③具有不同大小的微粒分散体系在体内分布上具有一定的选择性，如一定大小的微粒给药后容易被网状内皮系统吞噬;④微囊、微球等微粒分散体系一般具有明显的缓释作用，可以延长药物在体内的作用时间，减少剂量，降低毒副作用；⑤还可以改善药物在体内外的稳定性等等。总而言之，微粒分散体系具有很多优良的性能，在缓控释、靶向制剂等方面发挥着重要的作用。随着纳米技术的应用，更加快了微粒给药系统的发展，未来几十年内，围绕着微粒给药体系的研究和应用，必将有一个非常广阔的前景。微粒的基本性质决定，分散系中普遍存在微粒的絮凝、聚结、沉降等物理稳定性问题，是热力学与动力学不稳定体系。本章以微粒分散系的物理稳定性为中心，介绍其基本性质及有关稳定性的基本理论。微粒给药系统方面的有关内容，如包封率、渗漏、释放等将在新技术与新剂型的有关章节中介绍。第二节微粒分散系的主要性质与特点微粒分散体系的性质包括其热力学性质、动力学性质、光学性质和电学性质等。这里主要介绍与其粒径大小和物理稳定性有关的基本性质。一、微粒大小与测定方法微粒大小是微粒分散体系的重要参数，对其体内外的性能有十分重要的影响。微粒大小完全均一的体系称为单分散体系；微粒大小不均一的体系称为多分散体系。除极少数情况外，绝大多数微粒分散体系为多分散体系。由于每个粒子的大小不同，存在粒度分布，所以常用平均粒径来描述粒子大小。应该强调的是，平均粒径的基准不同、物理意义不同、测定仪器不同，结果也是不同的。微粒分散系中常用的粒径表示方法有几何学粒径、比表面粒径、有效粒径等。这些微粒大小的测定方法有光学显微镜法、电子显微镜法、激光散射法、库尔特计数法、Stoke’s沉降法、吸附法等。有关详细内容见第十三章粉体学基础。这里主要介绍测定纳米级粒子大小的方法。1.电子显微镜法肉眼在正常情况下能够观察到的最小物体的限度为200nm左右。为了研究更小的物体或物体的微细结构，人类发明了光学显微镜，但受到了光衍射的限制，若想得到分辨率更高的显微镜，必须采用波长更短的波，这样电子显微镜应运而生。电子显微镜的测定原理为：电子束射到样品上，如果能量足够大就能穿过样品而无相互作用，形成透射电子，用于透射电镜（TEM）的成像和衍射；当入射电子穿透到离核很近的地方被反射，而没有能量损失，则在任何方向都有散射，即形成背景散射；如果入射电子撞击样品表面原子外层电子，把它激发出来，就形成低能量的二次电子，在电场的作用下它可呈曲线运动，翻越障碍进入检测器，因而使表面凸凹的各个部分都能清晰成像。二次电子的强度主要与样品表面形貌有关。二次电子和背景散射电子共同用于扫描电镜（SEM）的成像。此外，其他的相互作用还可产生特征X射线、俄歇（Auger）电子和阴极荧光等。电子显微镜主要包括透射电镜（TEM）和扫描电镜（SEM）。扫描电镜具有焦深大，图像富有立体感，放大倍数可以从十几倍到二万倍，而且制样简单，样品的电子损失小等特点，已成为高分子材料研究中重要的分析手段，在观察形态方面效果良好。由于微粒一般分散在分散介质中，用TEM测定微粒的粒径比较常用。滴一滴稀释了的微粒分散体系于有支持膜的铜网上，经冷冻干燥后投影，即可得到TEM图谱。在制样和观察过程中注意不要使微粒变形，测量尺寸前需要用标准铜网来校准电镜的放大倍数。传统的图像分析方法先拍摄电镜照片，然后逐一测量粒子的尺寸再做统计。现在已有图像分析仪可以自动对底片进行分析，直接得到微粒粒径分布和平均值的数据。2.激光散射法当一束单色、相干的激光沿入射方向照射到无吸收的溶液时，分子的电子云在电磁波的作用下极化，形成诱导偶极子，其随着电磁波的振动，向各个方向辐射出电磁波，形成二次光源，这就是散射光的来源，散射光方向与入射光方向的夹角称为散射角。对于溶液，散射光强度、散射角大小与溶液的性质、溶质分子量、分子尺寸及分子形态、入射光的波长等有关，对于直径很小的微粒，存在瑞利散射公式：（11-1）式中，I一散射光强度；10—入射光的强度；n一分散相的折射率；0n一分散介质的折射率；入一入射光波长；V一单个粒子的体积；u-单位体积溶液中粒子数目。由该公式得到，散射光强度与粒子体积V的平方成正比，利用这一特性可以测定粒子大小及分布。用已知光强度的光照射微粒分散体系时，会有一部分光被散射，用光敏元件检测光强，变成电压脉冲信号，再经转换器后，就可给出粒径大小或粒径分布图。现在市场上已有多种型号的激光散射粒度仪产品，可以方便地给出平均粒径的大小，分散指数和粒径分布的图谱，有的还可以同时测定微粒的表面电位。二、 微粒大小与体内分布不同大小的微粒分散体系在体内具有不同的分布特征。小于50nm的微粒能够穿透肝脏内皮，通过毛细血管末梢或通过淋巴传递进入骨髓组织。静脉注射、腹腔注射0.1〜3.0^m的微粒分散体系能很快被网状内皮系统(RES)的巨嗜细胞所吞噬，最终多数药物微粒浓集于巨嗜细胞丰富的肝脏和脾脏等部位，血液中的微粒逐渐被清除。一般在静脉注射后几分钟内，就有80%左右的微粒集中在肝脏中。静注7〜12^m的微粒时，大部分微粒由于不能通过肺的毛细血管，结果被肺部机械性地滤取。人肺毛细血管直径为2^m,人体红血球大小为6〜7^m，但红血球有较大的弹性，可伸展变形通过毛细血管，而一般弹性小的微粒则不能通过。球形粒子比纤维状粒子容易通过毛细管，纤维状粒子容易阻塞毛细血管。肺是静注给药后第一个能贮留的靶位，大于肺毛细血管直径的粒子被滞留下来，小于该直径的微粒则通过肺而到达肝、脾，被巨嗜细胞清除。若注射大于50pm的微粒全肠系膜动脉、门静脉、肝动脉或肾动脉，可使微粒分别被截留在肠、肝、肾等相应部位。三、 微粒的动力学性质1827年Brown在显微镜下对水中悬浮的花粉进行了观察，发现花粉微粒在不停地无规则移动和转动，并将这种现象命名为布朗运动。研究表明，布朗运动是液体分子热运动撞击微粒的结果。如果微粒较大，如在10-5m以上时，在某一瞬间液体分子从各个方向对微粒的撞击可以彼此抵消；但如果微粒很小，如在10-7m以下，某一瞬间液体分子从各个方向对微粒的撞击就不能彼此抵消，某一瞬间在某一方向上获得较大冲量时，微粒就会向此方向作直线运动，在另一瞬间又向另一方向运动，即表现为布朗运动。布朗运动是微粒扩散的微观基础，而扩散现象又是布朗运动的宏观表现。正是由于布朗运动使很小的微粒具有了动力学的稳定性。微粒作布朗运动时的平均位移△可用布朗运动方程表示：(11-2)式中，t—时间；T—系统温度；n—介质粘度；r—微粒半径；NA—介质中微粒的数目。四、 微粒的光学性质光是一种电磁波，当一束光照射到一个微粒分散体系时，可以出现光的吸收、反射和散射等现象。光的吸收主要由微粒的化学组成与结构所决定；光的反射与散射主要取决于微粒的大小。当微粒大小适当时，光的散射现象十分明显。如前所述，基于光散射的原理可以进行微粒大小的测定。丁泽尔现象正是微粒散射光的宏观表现。如果有一束光线在暗室内通过微粒分散体系，在其侧面可以观察到明显的乳光，这就是Tyndall现象。在纳米级大小的微粒分散体系中，即使在正常的室内光线下，也可以观察到明显的乳光，事实上，这已经成为判断纳米体系的一个简单的方法。同样条件下，粗分散体系由于反射光为主，不能观察到丁泽尔现象；而低分子的真溶液则是透射光为主，同样也观察不到乳光。可见，微粒大小不同，光学性质相差很大。五、 微粒的电学性质微粒的表面可因电离、吸附或摩擦等而带上电荷。(一)电泳如果将两个电极插入微粒分散体系的溶液中，再通以电流，则分散于溶液中的微粒可向阴极或阳极移动，这种在电场作用下微粒的定向移动就是电泳(electro-phoresis)。设有一个半径为r的球形微粒，表面电荷密度为。，在场强为E的电场作用下移动，其恒速运动的速度为v，此时微粒受二种作用力，一种是静电力(Fe)，另一种是摩擦阻力(Fs)，而且这两种力在恒速运动时大小相等，即：Fe=oE(11-3)Fs=6nnrv(11-4)aE=6nnrv(11-5)故有：v=aE/6nnr(11-6)可见微粒在电场作用下移动的速度与其粒径大小成反比，其他条件相同时，微粒越小，移动越快。（二）微粒的双电层结构在微粒分散体系的溶液中，微粒表面带有同种离子，通过静电引力可使与其电荷相反的离子（称为反离子）分布于微粒周围，微粒表面的离子与靠近表面的反离子构成了微粒的吸附层；同时由于扩散作用，反离子在微粒周围呈现距微粒表面越远则浓度越稀的梯度分布（见图11-1所示），从吸附层表面至反离子电荷为零处形成微粒的扩散层，吸附层与扩散层所带电荷相