冻干制剂工艺研究

冻干制备工艺演讲人：吴响制作人：李月，姜凯，高荣荣，刘静茹，郭炜，陈俊贤，陈永文第三组当前第1页\共有30页\编于星期五\17点在0℃以下，将洗过的衣服晾在室外，很快就被冻结了，但经过一段时间，衣服也会变干，这是因为衣服中已结冰的水升华到空气中去了。空气越干燥，空气中水蒸气的分压越低，升华就越快。很久以前，我国就有冬天将冻肉在室外干燥的做法。这些现象就可以算作是“冷冻干燥”。当前第2页\共有30页\编于星期五\17点湿物料干燥固体制品加热蒸发干燥冷冻干燥血液制品，性质不稳定的化学药，中药当前第3页\共有30页\编于星期五\17点

定义

冷冻干燥是把含有大量水分的物料预先进行降温，冻结成冰点以下的固体，在真空条件下直接升华，从而去除水分得到干燥产品的一种技术。因为是利用升华除水分的目的，所以也可称作升华干燥。

冻干后的物料，经密封后，可以在室温或4℃以下长期保存。当前第4页\共有30页\编于星期五\17点1933年，美国宾州大学用玻璃器皿系统，首次实现血清的冷冻干燥。1928年，发现青霉素；1938年，实现青霉素的冷冻干燥，并使冻干的青霉素在二战期间的临床医学上得到了重要应用。几年后，冻干成为保存疫苗的一种常用方法。为解决巴西咖啡过剩问题，1938年雀巢公司发明了咖啡的冷冻干燥。（在冻干技术的早期发展中，这三件事具有里程碑的意义。）发展概况当前第5页\共有30页\编于星期五\17点（随着冻干技术的发展，冻干理论和工艺的研究也逐渐兴旺起来。）1944年，Flosdorf撰写了世界上第一部有关冻干技术和理论的专著。1951年和1958年先后在伦敦召开第一届和第二届冻干专题讨论会。1963年，美国最先制定冻干药品GMP生产标准。1969年，世界各地纷纷制定GMP计划，国际贸易组织决定执行冻干的GMP标准。20世纪90年代，生物药品的出现和发展迫使冻干技术向更加精致、深入的方向发展。近年来，冻干技术逐渐在材料学中应用，制备纳米超级细微粉也应运而生，冻干法占得一席之地。当前第6页\共有30页\编于星期五\17点当前第7页\共有30页\编于星期五\17点

原理干燥是物品的失水过程，利用水的三相图可以说明冻干的过程和原理。

三线：OA,OB,OC分别为水的三态转化平衡曲线。

一点：O点为冰水气的三相平衡点，该点温度为0.01℃，压力为4.6mmHg(0.61KPa).

当前第8页\共有30页\编于星期五\17点A.降温，冷冻：处于a点的水经过恒压降温过程，将沿ab线移动并在OA的交叉点上结冰，最后到达b.B.抽真空：b经过恒温降压到达c。C.升华：再经恒压升温操作，冰沿着cd方向移动，在OC的交叉点上开始汽化为水蒸气，到达d处。abcd当前第9页\共有30页\编于星期五\17点冻干机当前第10页\共有30页\编于星期五\17点当前第11页\共有30页\编于星期五\17点

冷冻干燥系统的主要组成

冻干箱：放置湿物料，，箱内设有若干层隔板隔板，内置冷冻管和加热管，制冷系统：为冷凝器和冻干箱提供冷源，在恒压降温阶段使用真空系统：在恒温降压阶段使用加热系统：在恒压升温阶段使用冷阱：使升华的水蒸汽冷凝当前第12页\共有30页\编于星期五\17点冷冻干燥的制备工艺流程A.药品准备：无菌配液→过滤→分装（安瓿瓶或西林瓶）药品溶液要保持一定的浓度：为了有利于干燥和冻干后形成稳定的多孔结构，大多需要添加赋形剂：对于激素、酶、疫苗等剂量相对较小的热敏型药品加入冻干保护剂：为保护含有蛋白质,多肤等成分的药物的活性和药物的原有晶型冻干后结构图当前第13页\共有30页\编于星期五\17点冷冻干燥的保护剂在药品的冷冻干燥和储藏过程中，很多因素（如化学成分、冻结速率、干燥固体中剩余水分、储存环境的温度和湿度等）都会影响其中活性组分的稳定性，甚至导致失活。大量的实验研究表明大多数的药品和生物制品都需要添加合适的冷冻干燥保护剂和添加剂，配制成混合液后，才能进行有效的冷冻干燥和收藏。当前第14页\共有30页\编于星期五\17点按保护剂功能和性质分类：1.冻干保护剂在冻结和干燥过程中，可以防止活性组分发生变形的物质，如甘油、二甲亚砜（DMSO)、蔗糖等。2.填充剂能阻止有效组分随水蒸气一起升华逸散，并使有效组分成形的物质，如甘露醇、乳糖、明胶等。3.抗氧化剂用作防止生物制品在冷冻干燥过程以及储存过程中发生氧化变质的物质，如维生素D、维生素E、蛋白质水解物、硫代硫酸钠等。4.酸碱调整剂在冷冻干燥过程和储存过程中，能将生物制品的pH调整到活性物质的最稳定区域的物质。如磷酸、山梨醇、EDTA（乙二胺四乙酸二钠）等。当前第15页\共有30页\编于星期五\17点B.预冻是恒压降温过程。药液随温度的下降冻结成固体，温度一般应降至产品共熔点以下10-20℃以保证冷冻完全。若预冻不完全，在减压过程中可能产生沸腾喷瓶的现象，使制品表面不平整。当前第16页\共有30页\编于星期五\17点C.升华干燥（一次干燥）：

在低温下对物料加热，使其中被冻结成冰的“自由水”直接升华成水蒸气。一般包括“一次升华法”和“反复冷冻升华法”。一次干燥结束后，药品中大约90％的水分被除去。D.解吸干燥（二次干燥）：在较高温度下加热，使物料中被吸附的部分“束缚水”解吸，变成“自由”的液态水，再吸热蒸发成水蒸气。二次干燥结束后，药品中含水量一般低于3％。当前第17页\共有30页\编于星期五\17点E.装封过程：为了防止氧化和水蒸气对冻干药品的污染，保证药品能长期稳定地储存，一般可在冻干室内直接利用加塞系统，把瓶塞压紧；也可向冻干室内冲入氮气后进行密封包装。当前第18页\共有30页\编于星期五\17点2.6冻干中常出现的异常现象和处理方法1.产品抽真空时喷瓶：预冻温度没有低于共熔点温度，或已低于共熔点温度，但时间还不够，导致产品没有冻实。或在升华干燥阶段中供热太快、受热不匀，导致局部熔化，在抽真空时喷瓶。2.产品有干缩和鼓泡现象：这是由于在升华中加热太高或局部真空不良使产品温度超过了熔点温度出现了局部熔化，由液体蒸发为汽体，造成体积缩小，严重的熔化会产生鼓泡。解决方法是降低加热温度和提高冻干箱的真空度，应控制产品温度，使它低于共熔点温度5℃。当前第19页\共有30页\编于星期五\17点3.产品颜色不均匀：产品有结晶花纹，这是由于冷冻速率缓慢引起的，解决方法是提高冷冻速率不在0℃左在的温度停留，使产品冻结成较小的晶体。有时产品中能看到一圈颜色较深的分层线，这往往是升华中短时间真空不良造成的，短暂停电会产生这种现象当前第20页\共有30页\编于星期五\17点当前第21页\共有30页\编于星期五\17点优点：1.可避免药品因高温而分解，如产品中的蛋白质、多肽、酶类不易变性。2.所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有特性。3.含水量低，一般在1%~3%范围内，且在真空中进行干燥，故不易氧化，有利于产品长期贮存。4.产品中的微粒较少。5.产品剂量准确，外观优良。2.7冻干技术的优缺点当前第22页\共有30页\编于星期五\17点缺点：1.溶剂选择范围窄。2.有些产品冻干后溶解性下降，重新溶解出现浑浊。2.需特殊设备，耗时较长，成本较高。当前第23页\共有30页\编于星期五\17点

实例——注射用辅酶A的无菌冻干制剂【处方】辅酶A56.1单位主药水解明胶5mg填充剂甘露醇10mg填充剂葡萄糖酸钙1mg填充剂半胱氨酸0.5mg抗氧剂【制备】将上述各成分用适量注射用水溶解后，无菌过滤，分装于安瓿（bù）中，每支0.5mg，冷冻干燥后封口，漏气检查即得。【用途】本品是体内乙酰化反应的辅酶，有利于体内糖、脂肪及蛋白质的代谢。用于白细胞减少症，原发性血小板减少性紫癜及功能性低热等。当前第24页\共有30页\编于星期五\17点

其它领域的应用

真空冷冻干燥技术在生物工程、医药工业、食品工业、材料科学、农副产品深加工甚至古旧书画修复和动植物标本制作等领域有着广泛应用。当前第25页\共有30页\编于星期五\17点①微生物的冷冻干燥许多的微生物，包括细菌、放线菌、酵母菌及病毒等大量微生物，已能成功地实现冷冻干燥，冻干后微生物的存活率在80%以上②食品的冷冻干燥冷冻干燥的食品具有明显的优点，可保持新鲜食品的色香味，避免了一般干燥方法易产生的营养成分损失和表面硬化现象；能够长期保存；复水性好和速溶性强；食用简单方便。当前第26页\共有30页\编于星期五\17点③药品的冷冻干燥现代药品大多是热敏性药品，即对温度比较敏感的药品（如干扰素、生长激素等），还有我国的中草药（如人参、鹿茸、山药、冬虫夏草等少量药材），药品冷冻干燥的目的是药品不变质且尽量减少有效成分的损失，适于长期贮存、准确定量、复水再生和大批量无菌化生产。当前第27页\共有30页\编于星期五\17点④人细胞的冷冻干燥如果能将人的细胞（红细胞、脐血细胞）成功地进行冷冻干燥，在急需时就能复活使用。人细胞的冷冻干燥目前仍处于探索阶段，如果成功则有望