药物基因组学用药指导

药物基因组学简介药物遗传学（Pharmacogenetics）是研究遗传学多态性对药物反应（包括药物吸收、代谢、分布和排泄，药物安全性和耐受性，药物有效性）的影响的一门科学。药物基因组学（Pharmacogenomics）是在药物遗传学的基础上发展起来的、以功能基因组学与分子药理学为基础的一门科学，它应用基因组学来对药物反应的个体差异进行研究，从分子水平证明和阐述药物疗效以及药物作用的靶位、作用模式和毒副作用。遗传多态性是药物基因组学的基础。药物遗传多态性可表现为药物代谢酶（影响药物的代谢，如细胞色素P450）的多态性、药物转运蛋白（影响药物的吸收、分布和排泄，如P-糖蛋白）的多态性以及药物作用受体或靶位（如庄肾上腺素能受体）的多态性等。这些多态性的存在可能导致了许多药物治疗中药效和不良反应的个体差异。药物基因组学的研究不同于一般的基因学研究，不是以发现新的基因、探明疾病的发生机制、预见发病风险及诊断疾病为目的，而是研究遗传因素对药物效应的影响，确定药物作用的靶点，研究从表型到基因型的药物反应的个体多样性。人体内有许多基因，每个基因都存在一系列的突变但任何单一基因突变时对疾病的预测或治疗价值都是有限的。相反，单一基因的突变对药物作用的影响则是十分明显的。因此，药物效应相关基因的研究比疾病相关基因的研究更具有临床使用价值。药物基因组学将基因的多态性与药物效应个体多样性紧密联系在一起，并使它的研究结果更易于在临床得到应用。药物基因组学是以提高药物疗效及安全性为目标，研究影响药物吸收、转运、代谢、清除等个体差异的基因特性，以及基因变异所致的不同患者对药物的不同反应，由此为平台开发新药、指导合理用药、提高药物作用有效性、减少药物不良反应、降低药物开发总成本，从而提高疾病的治疗质量。药物基因组学研究的对象主要是药物代谢酶、药物转运体和药物受体基因。通过明确这三类基因的序列及表达变化，来判断药物有效性、排泄规律及毒副作用。药物基因组学在临床上的应用下文介绍几种临床上比较常用的药物与药物基因组学之间的关系：华法林华法林是常用的口服抗凝药，主要用于预防和治疗血栓性疾病。华法林的有效治疗范围比较窄，有效剂量难以把握，尤其在使用早期，使用不当容易导致严重的出血。CYP2C9是影响华法林代谢的主要蛋白酶之一，其编码基因有较多的遗传多态性，比较常见的多态性有CYP2C9*2和CYP2C9*3，这两种基因型所产生的蛋白酶比野生型CYP2C91酶活性分别降低了30%和80%。因此，CYP2C9基因变异的个体在接受华法林治疗时对剂量的需求低，服用华法林后达到稳态浓度的时间比较长，在治疗初期有更高的出血危险性。此外，维生索K环氧化物还原酶(VKOR)是华法林的作用靶点，如果这个酶的基因出现变异，则使用者需要华法林的剂量比常规剂量高。他汀类药物他汀类药物被广泛用于治疗高胆固醇血症和预防冠状动脉粥样硬化相关疾病。一般情况下，他汀类药物很安全，但偶尔会有不良反应，如横纹肌溶解，它是一种因肌细胞产生毒性物质而导致肾损害的一种疾病，俗称肌肉溶解。在每天80mg斯伐他汀的用量下，约有0.9%的患者会产生肌病。SLCO1B1基因的变异会导致其编码蛋白在肝内增加结合他汀类药物的能力，使药物在体内过量残留。研究显示，携带两个SLCO1B1基因风险标记的人群在使用他汀类药物时，产生不良反应的概率为15%，而非携带者发生不良反应的概率仅为0.3%。别嘌呤醇别嘌吟醇是治疗痛风或高尿酸症的常用药物，不当使用可能会有严重的皮肤反应。在使用别嘌吟醇的病人中，凡是产生皮肤不良反应者，100%会有HLA-B*5801基因变异。因此，在使用别嘌吟醇进行治疗前，应检测患者是否是HLA-B*5801基因型携带者。硝酸甘油硝酸甘油是抗心绞痛急性发作的首选药物，但有些患者服用之后没有疗效，从而贻误最佳治疗时机而导致患者死亡。乙醛脱氢酶2基因(ALDH2)如果有变异，则会降低酶的活性，使硝酸甘油代谢受阻，无法产生有效的扩张血管的活性产物一“一氧化氮”，使得硝酸甘油难以发挥药效。此外，ALDH2还参与酒精在体内的代谢。该基因变异时，酒精代谢受阻，大量乙醛滞留在体内，给肝脏造成损伤，这就是酒精性肝硬化的重要原因。我国有ALDH2基因变异的人群数量较大，约为总人数的20%。氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素常用于格兰氏阴性菌所致的严重感染，如脑膜炎、呼吸道、皮肤、创伤感染等。此类抗生素包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素和新霉素等，使用不当会导致患者发生严重的药物性耳聋。大量研究证实，线粒体DNA12SrRNA基因A1555G或C1494T这两种基因变异，是氨基糖苷类抗生素引发感音神经性耳聋的罪魁祸首。卡马西平卡马西平是一种用于治疗癫痫的首选药物，同时也可以用于治疗三叉神经痛、躁郁症和心律失常等。卡马西平可能会引起严重甚至致死的皮肤反应。在亚洲人群中，每1000人就有1-6人会出现这种不良反应，其原因是患者具有人白细胞抗原等位基因HLA-B*1502。美国FDA建议，医生开具卡马西林（包括同类产品）前，应让患者接受HLA-B*1502基因检测，尤其是亚洲患者。阳性携带者不宜使用卡马西平。氯吡格雷氯毗格雷是一种新型的抗血小板药物。CYP2C19基因的变异体对氯毗格雷的药物动力学及药效动力学均有不同程度的影响。有些变异可使药效下降，有些变异则可增加出血的危险。氯毗格雷在中国的使用日益普遍，价格也比较昂贵。如果不进行基因检测就盲目用药，既对身体造成危害，还要蒙受较大的经济损失。伊立替康伊立替康是常用的治疗结、直肠癌等多种癌症的药物，约40%患者会发生不良反应，如腹泻和嗜中性粒细胞减少。伊立替康进入体内后被代谢生成活性产物SN-38，SN-38与拓扑异构酶I结合，引起DNA双链断裂，诱导细胞凋亡。UDP葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）可以催化SN-38代谢为无活性的SN-38G。UGT1A1基因突变会造成中性粒细胞降低及其它毒性反应。药物基因组学测序适用人群通常需要长期甚至终身接受某种药物治疗的患者（