抗凝治疗的新时代

抗凝治疗的新时代第一页，共九十一页，编辑于2023年，星期六血管中流动的血液为什么不凝固破损的血管为什么能止血生理状态下机体内存在着复杂的凝血系统和抗凝系统凝血血栓抗凝出血第二页，共九十一页，编辑于2023年，星期六静脉肺动脉栓塞(PE)血凝块移行至肺脏并发生嵌顿大多数血凝块为深静脉血栓深静脉血栓(DVT)是下肢深静脉中形成的凝血风险因素包括:血管损伤血流淤滞凝血因子过多动脉房颤(AF)可引起凝血，然后移行到脑部AF使发生中风的风险上升~5倍中风DVT+PE=VTE(静脉血栓形成)急性冠脉综合征(ACS)包括不稳定性心绞痛以及心梗MI–根本原因是凝血急性冠脉综合症凝血是很多疾病的重要环节第三页，共九十一页，编辑于2023年，星期六血栓性疾病动脉粥样硬化性血栓形成急性冠状动脉综合征缺血性卒中和TIA（一过性脑缺血）急性下肢缺血、坏死（PAD）心腔内血栓形成左心源性、动脉源性、反常栓塞静脉血栓栓塞（VTE）深静脉血栓形成（DVT）肺栓塞（PE）全身的血栓形成弥散性血管内凝血第四页，共九十一页，编辑于2023年，星期六

血栓的类型动脉系统血栓形成高度依赖血小板抗血小板+抗凝治疗心腔内血栓形成对血小板依赖介入动静脉之间高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗静脉系统血栓形成对血小板依赖较低抗凝治疗为主第五页，共九十一页，编辑于2023年，星期六

Virchew’s三角是血栓发生的病理基础高凝状态血管损伤静脉淤滞非常高危中高危中低危第六页，共九十一页，编辑于2023年，星期六Virchow’s三因素:静脉淤滞静脉淤滞是由于下肢深静脉血流改变或减少,导致静脉瓣受损(继发缺氧)和局部活化的凝血因子浓缩原因包括:长期制动,年龄增长,肥胖,怀孕,静脉曲张,充血性心衰,麻醉,止血带应用1,2NutescuEA.AmJManagCare.2003;9(5suppl):S103-S114.JafferAK,etal.MayoClinProc.2005;80:732-738.第七页，共九十一页，编辑于2023年，星期六Virchow’s三因素:血管损伤能因为机械的或化学的损伤和过敏反应触发凝血瀑布局部活化1原因:手术在内的血管损伤,骨折,静脉穿刺和化学刺激NutescuEA.AmJManagCare.2003;9(5suppl):S103-S114.第八页，共九十一页，编辑于2023年，星期六Virchow’s三因素:高凝状态可因获得性或先天性原因诱发1,2

遗传性凝血功能紊乱包括凝血因子异常和凝血酶原变体20210A的存在1获得性因素包括肿瘤,雌二醇治疗和选择性雌激素替代疗法NutescuEA.AmJManagCare.2003;9(5suppl):S103-S114.BlannAD,etal.BMJ.2006;332:215-219.第九页，共九十一页，编辑于2023年，星期六与血栓形成相关的领域内科急症-心衰-肿瘤-呼吸道疾病-感染性疾病(脓毒症)-ICU病人-PVD心脏-房颤-急性冠脉综合征ACS-慢性ACS操作相关-冠脉搭桥术CABG急性/慢性-经皮冠脉介入治疗PCIVTE治疗-急性-慢性慢性抗凝治疗-心脏瓣膜-高凝状态外科手术-THR-TKR-髋部骨折-创伤-高风险的腹部手术-肿瘤第十页，共九十一页，编辑于2023年，星期六介入科血管外科呼吸科ICU普通外科老年科肿瘤科骨科内分泌神经科肾科儿科妇产科血栓动脉及静脉外科和内科心脏科血栓栓塞性疾病(VTE)

——“漫山遍野”神经外科血液科泌尿外科创伤外科心胸外科第十一页，共九十一页，编辑于2023年，星期六目前已经有抗栓指南的领域骨科(V)房颤(V)ACS(急性冠脉综合征）神经科(V)DVT/PE（V)内科急症住院患者(V)肿瘤第十二页，共九十一页，编辑于2023年，星期六血栓防治策略短期用药

长期用药

房颤患者卒中预防VTE预防–骨科手术患者VTE治疗急性冠脉综合症二级预防疗效安全/方便10天-35天VTE预防–内科急症住院患者35天3-12月12-32月6月第十三页，共九十一页，编辑于2023年，星期六药物类型给药途径

Alban.EurJClinInvest.2005;35(suppl1):12.注射时疼痛且不方便治疗窗窄疗效不可预测能引起肝素诱导的血小板减少症出血发生率高长期应用有导致骨质疏松的风险治疗窗窄疗效不可预测需要监测出血发生率高与许多药物、食物之间存在相互作用注射时疼痛且不方便能引起肝素诱导的血小板减少症长期应用有导致骨质疏松的风险长期抗凝治疗者需换用华法林注射时疼痛且不方便长期抗凝治疗者需换用华法林可能增加大出血风险现有抗凝药物存在临床使用局限性

诸多临床局限性！普通肝素维生素K拮抗剂低分子肝素间接Xa因子抑制剂肠道外给药口服肠道外给药肠道外给药1930s1980s1940s2000s第十四页，共九十一页，编辑于2023年，星期六在诊断后的1个月内，6％的DVT患者死亡，12％的PE患者死亡在美国每年首次VTE的发生率为~100/100,000VTE

是一个很常见的医学问题风险随着年龄呈指数增长15岁以下，发生率为5/100,000

80岁，发生率为500/100,000继缺血性卒中和卒中之后位列第3位的心血管疾病1在美国每年导致约~300,000例死亡，在欧洲每年导致500,000例死亡2,3GoldhaberSZAmCollCardiol.1992;19:246-247

HeitJA,etalASHAnnualMeetingAbstracts2005;106:910CohenAT.PosterISPOR8th,2005第十五页，共九十一页，编辑于2023年，星期六VTE的后果和并发症增加未来复发性VTE的风险第一年VTE的复发率为3-10%1

慢性血栓后综合征(PTS)致死性肺栓塞(PE)10％的医院死亡是由PE导致的4慢性血栓性肺动脉高压(PH)明显增加致残风险并降低生活质量治疗费用增加相当大的医疗支出1,316KearonC.Circulation.2003;107(23Suppl1):I22I30.CohenAT,etal.ThrombHaemost2007;98:756–764.GinsbergJS,etal.ArchInternMed.2000;160:669672.HouseofCommonsHealthCommittee2005PulmonaryembolusDeepVenousThromboembolism(DVT)第十六页，共九十一页，编辑于2023年，星期六<2%如果充分的抗凝应答达到1

(随后3个月内的复发率为2–4%)在最初3个月内复发性VTE的几率:复发VTE的风险尽管进行了抗凝治疗，6个月时复发性VTE的总体发生率为7%2如果用当前的治疗方式进行治疗，大多数复发事件可以避免，然而，当治疗停止，就会存在复发风险经过一个疗程的治疗，特发性VTE或存在持续危险因素（如恶性肿瘤，血栓形成前生化改变），血栓复发风险最高210%/病人年1.Line2001;2.Kearon200347%如果近端DVT未充分治疗1第十七页，共九十一页，编辑于2023年，星期六长期治疗≥5天

≥3月

不确定*VKAINR2.0–3.0UHF(i.v.,s.c.,s.c.fixeddoses)LMWH磺达肝素

溶栓延长疗程*治疗

2008VTE治疗初始治疗*Withre-assessmentoftheindividualbenefit–riskprofileatperiodicintervalsVKA2.0–3.0or1.5–1.9VTE治疗:未解决的问题初始治疗在血流动力学稳定的PE患者中溶栓的作用长期治疗VKA治疗最佳疗程不确定初始治疗和长期治疗新型抗栓药物的作用第十八页，共九十一页，编辑于2023年，星期六面对的挑战如何减少发病？如何改进VTE、AF患者在现实生活中抗凝剂使用不足的现状？加强对医生和病人的宣传教育改进治疗：药物及技术的改进

任重道远

新药物研发

新技术研发第十九页，共九十一页，编辑于2023年，星期六启动阶段放大阶段血栓形成阶段未活化因子活化因子转化催化纤维蛋白原纤维蛋白凝血酶凝血酶原XIXXaIXaIIIIaVIIaTF直接凝血酶抑制剂LepirudinBivalirudinArgatroban希美加群AZD0837达比加群间接Xa因子抑制剂磺达肝素IdraparinuxIdrabiotaparinux直接Xa因子抑制剂利伐沙班阿哌沙班EdoxabanYM-150BetrixabanATXa因子新型口服抗凝药物

第二十页，共九十一页，编辑于2023年，星期六抑制-Xa抑制-IIa‘共同凝血路径的第一步'‘最终的共同路径'抑制凝血酶爆发式生成抑制凝血酶活性凝血以外的作用有限凝血以外的作用很多对血小板聚集无影响血小板抑制对APC激活无影响抑制凝血酶导致的APC激活疗效不依赖于血管系统的健康程度疗效依赖于血管系统的健康程度无“反弹”的证据与“反弹”有关联治疗窗宽治疗窗窄抑制Xa还是抑制IIa?

从药理学上考量第二十一页，共九十一页，编辑于2023年，星期六第二十二页，共九十一页，编辑于2023年，星期六6月18日在中国正式上市2月

内部上市会3月31日

获得SFDA正式批准12月完成全年销售指标，累计开发医院440家6月19日中国第1张处方11月成功列入新版国家医保目录6月

列入中国首部骨科大手术VTE预防指南拜瑞妥(利伐沙班）－口服抗凝剂-创造历史的产品第二十三页，共九十一页，编辑于2023年，星期六无需注射，口服不受食物影响无需常规凝血功能监测起效快半衰期为7-11h

特点拜瑞妥临床特点小结拜瑞妥产品说明书无需调整剂量10-20mg，一日一次生物利用度高预防TKR或THR术后VTE的疗效显著优于依诺肝素安全性与依诺肝素相当双通道代谢：1/3药物以原型通过肾脏排泄2/3药物通过肝脏代谢：其中一半通过肾脏排泄；另一半通过粪便途径排泄第二十四页，共九十一页，编辑于2023年，星期六达比加群(直接凝血酶抑制剂)阿哌沙班(口服直接Xa因子抑制剂)利伐沙班

(口服直接Xa因子抑制剂)初次治疗时研究药物剂量和疗程RE-COVER-I&II(l两者病例数均为

n=2,500):用注射给药的抗凝药物进行初始治疗5－10天，随后用达比加群150

mgbid治疗6个月AMPLIFY(n=2,900):阿哌沙班10

mgbid，治疗1周，随后5mgbid治疗6个月EINSTEIN-DVT(n~3,400):利伐沙班15

mgbid3周，随后20mg，od，治疗3，6或12个月

EINSTEIN-PE(n>3,300):15

mgbid3周，随后20mg，od，治疗3，6或12个月

初次治疗时对照药物的剂量和疗程RE-COVER-I&II:华法林，目标INR2.0-3.0，治疗6个月AMPLIFY:依诺肝素1

mg/kgbid，直至INR≥2，随后华法林，口服，维持INR2.0-3.0，

治疗6个月，阿哌沙班安慰剂治疗6个月EINSTEIN-DVT:依诺肝素1

mg/kgbid，治疗≥5天，华法林，维持INR2.0–3.0治疗3,6

或

12个月EINSTEIN-PE：依诺肝素1

mg/kgbid，治疗≥5天，华法林，维持INR2.0–3.0，治疗3,6

或

12个月主要终点复发性VTE和死亡复发性VTE和死亡复发性VTE和死亡DVT/PE治疗领域III期临床研究的比较第二十五页，共九十一页，编辑于2023年，星期六DVT/PE治疗领域III期临床研究的比较二级预防时研究药物剂量和疗程RE-MEDY(n=2,000):用已经批准的抗凝药物治疗3–6个月后，用达比加群150

mgbid，治疗18个月RE-SONATE(n=1,800):华法林治疗

6–18个月后，用研究药物150

mgbid，治疗6个月AMPLIFY-EXT(n=1,900):用华法林治疗6–12个月后，用阿哌沙班2.5

mgbid或

5

mgbid

治疗

12个月EINSTEIN-EXT(n=1,300):用利伐沙班或华法林治疗6-12个月后，用利伐沙班20

mgod治疗

6＋个月二级预防时对照药物的剂量和疗程REMEDY:华法林，维持INR2-3，治疗18个月RESONATE:达比加群安慰剂，bid，治疗6个月AMPLIFY-EXT:阿哌沙班安慰剂治疗12个月EINSTEIN-EXT:利伐沙班安慰剂治疗6＋月主要终点复发性VTE和死亡复发性VTE和死亡复发性VTE和死亡达比加群(直接凝血酶抑制剂)阿哌沙班(口服直接Xa因子抑制剂)利伐沙班

(口服直接Xa因子抑制剂)第二十六页，共九十一页，编辑于2023年，星期六阿哌沙班

10mgbid×1周,随后

5mgbid达比加群

150mgbid当前VTE治疗方案:2个抗凝药物RE-COVER:达比加群＋LMWH预治疗EINSTEINDVT/PE:

利伐沙班单药治疗利伐沙班

15mgbid×3周,随后

20mgodVKAAMPLIFY:

阿哌沙班单药治疗转换’‘单药治疗方案’‘桥接’第1天第

1天第1天

第

6–11天LMWH*s.c.≥3月VTE单药治疗vs转换治疗≥3月≥3月LMWH*s.c.*或普通肝素或磺达肝素第二十七页，共九十一页，编辑于2023年，星期六利伐沙班

EINSTEINVTE研究项目第二十八页，共九十一页，编辑于2023年，星期六EINSTEINIII期临床研究:研究设计已完成6或12个月利伐沙班或VKA治疗的确诊症状性DVT或PE患者利伐沙班20mgod安慰剂Day1RN=1,147EINSTEINEXT:治疗疗程为6或12个月30天的观察期15mgbid客观确诊的DVT患者，不伴症状性PERN=3,465利伐沙班第1天第21天依诺肝素1.0mg/kgbid，至少5天，在48小时内加上VKA，目标INR为2.5（INR范围：2－3）

客观确认的PE，伴或不伴症状性DVTEINSTEINDVT/PE:预设疗程为3，6或12个月20mgodN=3,30030天的观察期利伐沙班29EINSTEINDVT,PE,ExtensionEvaluationStudyInformation

availableat:.Accessed15November2009第二十九页，共九十一页，编辑于2023年，星期六30EINSTEINDVT研究口服利伐沙班与标准疗法用于症状性深静脉血栓急性治疗的比较

第三十页，共九十一页，编辑于2023年，星期六31EINSTEINDVT:研究设计EINSTEINDVT临床试验ID号:NCT00440193随机，开放，事件驱动，

非劣效性研究入选研究之前，患者使用肝素/磺达肝素治疗的时间不超过48小时需要88个主要疗效终点事件15mgbid确诊为症状性DVT，但不伴症状性PEN=3,449利伐沙班第1天第21天依诺肝素

1.0mg/kgbid≥5天,之后使用VKA治疗INR范围2–3治疗时间:3,6或12个月20mgod利伐沙班R30天观察期第三十一页，共九十一页，编辑于2023年，星期六研究终点主要疗效终点*症状性复发性VTE：包含复发性DVT，非致死性PE或致死性PE主要安全性终点*

包括大出血事件及临床相关的非大出血事件大出血事件定义为如下相关的明显出血：血红蛋白下降≥2g/dl，或输入压缩红细胞或全血≥2个单位，或关键器官出血：颅内出血，脊柱内出血，眼内出血，心包内出血，关节腔内出血，筋膜间隙综合征的肌内出血，腹膜后出血，或死亡次要终点和其他终点:临床净获益：主要疗效终点＋大出血事件总死亡率心血管事件*AdjudicatedbythecentralindependentandblindedadjudicationcommitteePresentedatESC2010第三十二页，共九十一页，编辑于2023年，星期六33患者特征利伐沙班组

(n=1,731)依诺肝素/VKA

(n=1,718)男性(%)5756平均年龄,(岁)5656平均体重指数(kg/m2)2828肌酐清除率(%)<50ml/min7750–<80ml/min2323≥80ml/min6968再次发生DVT的患者(%)3937患活动性肿瘤的患者(%)75预期治疗疗程(%)3个月12126个月636312个月2525先前曾使用LMWH/磺达肝素治疗但不超过48小时的患者(%)7371ITT评估人群第三十三页，共九十一页，编辑于2023年，星期六34主要疗效终点分析ITT人群

利伐沙班(n=1,731)依诺肝素/VKA

(n=1,718)n(%)n(%)第1例症状性复发性VTE36(2.1)51(3.0)DVT复发14(0.8)28(1.6)复发DVT+PE1(<0.1)0(0)非致死性PE20(1.2)18(1.0)致死性PE/不明原因的死亡,PE不能被排除4(0.2)6(0.3)1.0000.441.040.68风险比利伐沙班优效利伐沙班非劣效利伐沙班劣效p=0.076优效性检验（双边）p<0.0001

非劣效性(单边检验)2.00第三十四页，共九十一页，编辑于2023年，星期六存在风险的患者数

利伐沙班1,7311,6681,6481,6211,4241,4121,220400369363345309266依诺肝素/VKA1,7181,6161,5811,5531,3681,3581,186380362337325297264累积事件发生率(%)030609012015018021024027030033036001.02.03.0利伐沙班(n=1,731)依诺肝素/VKA(n=1,718)4.0事件发生时间(天)主要疗效终点：首次事件发作时间ITT人群PresentedatESC2010第三十五页，共九十一页，编辑于2023年，星期六36主要疗效终点的亚组分析利伐沙班更好依诺肝素/VKA更好男性女性≥90<90≥60<60≥8050–80所有患者肌酐清除率(ml/min)体重(kg)年龄(岁)性别3月6月12月预期疗程癌症无有风险比和95%CI第三十六页，共九十一页，编辑于2023年，星期六37利伐沙班

(n=1,718)依诺肝素/VKA(n=1,711)风险比(95%CI)n(%)n(%)p值首次大出血或临床相关非大出血事件139(8.1)138(8.1)0.97(0.76–1.22)p=0.77大出血事件14(0.8)

20(1.2)导致死亡1(<0.1)5(0.3)重要器官出血3(0.2)3(0.2)血红蛋白下降Hb2g/dl和/或

输血≥2单位10(0.6)12(0.7)临床相关非大出血事件129(7.5)122(7.1)主要安全性终点分析安全性评估人群第三十七页，共九十一页，编辑于2023年，星期六38主要安全性终点的亚组分析男性女性≥90<90≥60<60≥8050–80所有患者肌酐清除率

(ml/min)体重(kg)年龄(岁)性别风险比和95%CIs肿瘤3月6月12月预期疗程无有<50利伐沙班更好依诺肝素/VKA更好第三十八页，共九十一页，编辑于2023年，星期六关键的次要及其它指标指标项目

利伐沙班依诺肝素/VKA

风险比n/N(%)n/N(%)(95%CI)临床净获益：主要疗效指标+大出血事件51/1,731(2.9)73/1,718(4.2)0.67

(0.47–0.95)总体死亡率38/1,731(2.2)49/1,718(2.9)0.67

(0.44–1.02)心血管事件12/1,718(0.7)

14/1,711(0.8)0.79

(0.36–1.71)ALT>3xULN+

胆红素>2xULN2/1,682(0.1)4/1,648(0.2)ALT>5xULN6/1,680(0.4)18/1,649(1.1)%INR在范围内的时间<2.0

24.4[2.0–3.0]

57.7>3.0

16.2第三十九页，共九十一页，编辑于2023年，星期六40结论利伐沙班在治疗急性症状性近端DVT，不伴症状性PE的患者时：疗效不劣于LMWH/VKA组：风险比=0.68(0.44–1.04)：

非劣效性检测p<0.0001主要安全性终点得出相似的结论：风险比=0.97(0.76–1.22)；p=0.77

疗效及安全性结果不以年龄、体重、性别、肌酐清除率及是否患恶性肿瘤而改变

显著提高临床净获益（HR＝0.67）未见肝脏毒性口服利伐沙班15mg，一日2次，服用3周；然后20mg，一日1次进行后续治疗，为DVT患者的急性期治疗及持续治疗提供了一个简便的单药治疗方案，可明显提高抗凝剂的效益－风险比。第四十页，共九十一页，编辑于2023年，星期六一天一次口服利伐沙班对比安慰剂用于复发症状性静脉血栓栓塞症的长期预防

EINSTEINEXTENSION研究第四十一页，共九十一页，编辑于2023年，星期六已在EINSTEINVTE研究中完成6或12个月利伐沙班或VKA治疗的确诊症状性DVT或PE患者利伐沙班

20mgod安慰剂第

1

天RN=1,197疗程6或12月30天观察期已完成6或12个月VKA治疗的确诊症状性DVT或PE患者~53%~47%研究设计随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动(n=30)的优效性研究EINSTEINExtensionTrialID:NCT00439725PresentedatASH2009第四十二页，共九十一页，编辑于2023年，星期六EINSTEINExtension–主要终点

主要疗效终点*再发症状性VTE，由再发DVT、致死性或非致死性PE或不能排除PE的不明原因死亡所构成的复合终点主要安全性终点大出血事件，定义为与下列事件相关的显性出血：血红蛋白下降≥2g/dL，或输入≥2个单位的浓缩红细胞或全血，或重要脏器出血：颅内、脊柱内、眼内、心包、关节内、肌间隔综合征、腹膜后，或死亡*

由中央独立评判委员会评判第四十三页，共九十一页，编辑于2023年，星期六EINSTEINExtension–其他终点临床相关的非大出血事件定义为不符合大出血标准，但与下列事件相关的显性出血：

医学干预事先未与医生预约（拜访或电话联系）

暂时停止治疗

－身体不适如疼痛，或日常活动受限心血管事件总死亡率每月ALT和胆红素水平监测第四十四页，共九十一页，编辑于2023年，星期六EINSTEINExtension–患者特征Intention-to-treat(ITT)population;*indexeventnotconfirmedinallpatients安慰剂

(n=594)利伐沙班

(n=602)男性

(%)

5759年龄,均值(岁)

5858体重指数,均值(kg/m2)

2828肌酐清除率

(mL/min)

<5049(8%)37(6%)

50–<80121(20%)134(22%)≥80373(63%)371(62%)指标事件（indexevents)*

DVT350(59%)376(63%)

PE伴或不伴

DVT233(39%)213(35%)危险因素

患者伴有特发性DVT/PE358(60%)344(57%)

患者存在危险因素236(40%)258(43%)第四十五页，共九十一页，编辑于2023年，星期六主要疗效终点及单个因素

安慰剂

(n=594)

利伐沙班

(n=602)再发症状性VTE*427.1%81.3%复发DVT315.2%50.8%非致死性PE132.2%20.3%致死性PE10.2%0不明原因的死亡

(不能排除由PE导致)010.2%ITT人群;*一些患者经历了一次以上事件第四十六页，共九十一页，编辑于2023年，星期六

存在风险的患者数

利伐沙班6025905835735525034821711381321149281安慰剂5945825705545214674441641381331109385109876543210累积事件发生率

(%)0306090120150180210240270300330360事件发生时间

(天)利伐沙班

(n=602)安慰剂

(n=594)HR=0.184;p<0.0001

RRR=82%预防1例主要疗效终点事件所需治疗的例数（NNT）:15主要疗效终点分析（发生首次事件的时间）ITTpopulationPresentedatASH2009第四十七页，共九十一页，编辑于2023年，星期六主要疗效终点的亚组分析利伐沙班更好安慰剂更好风险比和95%CIs男性女性>90–110>70–90>50–70>7565–75<65≥80>30<80所有患者利伐沙班预治疗VKA预治疗肌酐清除率(ml/min)体重(kg)年龄(岁)性别0.0010.010.1110ITT人群第四十八页，共九十一页，编辑于2023年，星期六主要安全性终点:大出血发生1例不良事件所需治疗的例数（NNH）：约139例*p=0.11安全性分析人群安慰剂

(n=590)利伐沙班(n=598)大出血事件0

4(0.7%)*

出血导致死亡00

重要脏器出血00

血红蛋白下降2g/dL和/或输血

胃肠道出血03(0.5%)

月经过多01(0.2%)第四十九页，共九十一页，编辑于2023年，星期六安慰剂(n=590)利伐沙班(n=598)临床相关的非大出血事件7(1.2%)32(5.4%)*

泌尿生殖/子宫2(0.3%)12(2.0%)

鼻1(0.2%)8(1.3%)

直肠/肛门2(0.3%)6(1.0%)

皮肤2(0.3%)4(0.7%)

耳01(0.2%)

胃肠道01(0.2%)

手术部位01(0.2%)其他终点安全性人群;部分患者发生1次以上事件*p<0.01第五十页，共九十一页，编辑于2023年，星期六安慰剂(n=594)利伐沙班(n=602)心血管终点4(0.7%)4(0.7%)

STEMI（ST段抬高性心梗）01(0.2%)不稳定性心绞痛1(0.2%)3(0.5%)暂时性脑缺血发作1(0.2%)0缺血性脑卒中1(0.2%)0非中枢神经系统的全身性栓塞1(0.2%)0其他终点总死亡率2(0.3%)1(0.2%)

PE（肺栓塞）1(0.2%)癌症1(0.2%)不明原因死亡，包括不能除外PE所致的死亡01(0.2%)ITT人群；CNS,中枢神经系统；STEMI,ST段抬高心肌梗死第五十一页，共九十一页，编辑于2023年，星期六ALT>3xULN(测量1次)继续治疗改善n=1n=6ALT>3xULN(测量3次)继续治疗改善n=1

别嘌呤醇/他汀/

多种药物n=1

脂肪肝,8年ALT史ALT>3xULN(测量1次)中断治疗改善

n=1

不明原因n=31例肝血管瘤/脂肪肝2例不明原因ALT>8xULN(测量2次)中断治疗改善0n=1

酒精滥用/别嘌呤醇/甲型肝炎EINSTEINExtension-无症状性ALT升高、研究治疗、临床病史以及联合用药情况观察/次数治疗/结果安慰剂利伐沙班肝衰竭/死亡00ALT>3xULN+胆红素

>2xULN00安全性人群第五十二页，共九十一页，编辑于2023年，星期六EINSTEINExtension-结论对于已完成6或12个月抗凝治疗的患者，研究表明继续使用利伐沙班6或12个月，可使：复发性VTE相对危险度下降82%(HR=0.184;p<0.0001)绝对危险度下降5.8%，因此预防1例复发性VTE事件需要治疗15例患者大出血事件发生率低(0.7%;p=0.11;NNH大约是139)疗效和安全性结果不受患者体重及肌酐清除率影响临床相关的非大出血事件发生率有适度增加(5.4%vs1.2%;p<0.01)无肝脏毒性的表现口服利伐沙班，20mg一日一次，将为医生及患者长期抗凝治疗提供一种简单有效的选择第五十三页，共九十一页，编辑于2023年，星期六54延长治疗初始治疗2012?LMWH

口服凝血酶抑制剂口服Xa因子抑制剂

口服凝血酶抑制剂口服Xa因子抑制剂LMWH

延长治疗≥5天至少3个月VTE的治疗：向新型口服药物（如利伐沙班）的转换发生不良后果的高风险患者溶栓手术取栓发生不良后果的低风险患者第五十四页，共九十一页，编辑于2023年，星期六小结DVT是一个非常常见的医学问题，可以带来很严重的后果，应重视其防治抗凝治疗是DVT的一线治疗手段及时，足量和足程的抗凝治疗非常关键利伐沙班将为急性DVT的治疗和长期二级预防提供简便、有效、安全的单药治疗方案，从而改当前的治疗模式和现状－口服，起效迅速－不需要凝血功能监测－不需要根据性别、体重、年龄和肾功能状态调整剂量－单药治疗，无需用低分子肝素进行初始治疗－疗效和安全性与当前的标准治疗（依诺肝素/VKAs）相似－显著提高临床净获益，潜在提高治疗获益和风险比－长期应用安全性良好

第五十五页，共九十一页，编辑于2023年，星期六中国房颤卒中预防的现状第五十六页，共九十一页，编辑于2023年，星期六疾病风险率

(与无疾病个体相比)房颤4.8心衰4.3高血压3.4冠心病2.4Wolfetal.1991房颤是卒中强烈的独立危险因素第五十七页，共九十一页，编辑于2023年，星期六AF是一种高发疾病1–6抗凝剂与房颤风险因素(ATRIA)研究–

美国的患病率估计在1％左右1在美国，大约有230万房颤患者，在欧洲为450万1,7

在中国，AF患病率在男性中为1.4%，在女性中为0.7%8，总共约800万人1.Goetal.JAMA2001;2.Heeringaetal.EurHeartJ2006;3.Frostetal.IntJCardiol2005;

4.DeWildeetal.Heart2006;5.Miyasakaetal.Circulation2006;6.Zhou&Hou.JEpidemiol2008;

7.Fusteretal.Circulation2006,8:ChienetalIntJCardiol2008

AF的患病率第五十八页，共九十一页，编辑于2023年，星期六1.Goetal.JAMA2001;2.Heeringaetal.EurHeartJ2006患病率,%ATRIA研究1年龄(岁)患病率,%Rotterdam研究2年龄(岁)55–5965–6960–6470–7475–7980–8485<5555–5965–6960–6470–7475–7980–8485

男性及老年人患病率更高:

ATRIA及Rotterdam研究第五十九页，共九十一页，编辑于2023年，星期六年*假设年龄校正的AF发生率不再增加(带95%可信区间CI的橙色曲线)

根据1980–2000的实际发生率，继续增加(黄色曲线)024681012141618200020102020203020402050预计的AF患者数

(百万)根据预测的发生率推算根据当前的发生率推算Miyasakaetal.Circulation2006US预测*AF患者的数量预计还会增加第六十页，共九十一页，编辑于2023年，星期六Framingham心脏病研究(N=5,070)1.5%2.8%23.5%9.9%p<0.01Wolfetal.Stroke1991卒中事件病例数 92 213 192 75随年龄增长因AF而发生卒中的比例第六十一页，共九十一页，编辑于2023年，星期六AF所致卒中与非AF所致卒中比较:

小结~15%的卒中是由AF导致的

1–3AF如未经治疗，首次发生卒中的风险为5％/年其它复发风险高:既往有卒中病史者年复发率为12%4房颤导致卒中的残疾率大于非房颤导致的卒中5房颤所致卒中的死亡率,包括早期（30天）均高于非房颤所致脑卒中(OR=1.84)51.Goetal,

2001;2.Wolfetal,

1991;3.Singeretal,2008;4.Hartetal,

1998;5.Linetal,1996脑卒中事件后时间第六十二页，共九十一页，编辑于2023年，星期六AF患者的卒中风险分级C（充血性心力衰竭）+1H（高血压）

+1A年龄>75岁+1D糖尿病

+1S既往卒中或TIA+2

上述风险因素分别被赋值1分或2分脑卒中风险–低、中、高–由累积积分决定CHADS2

未考虑所有的风险因素:卒中风险可能被低估dGageetal,2001;2004;Fusteretal,2006;Singeretal,2008风险分类得分低0中1高≥2第六十三页，共九十一页，编辑于2023年，星期六

根据CHADS2

评分得出的AFib的卒中风险脑卒中发生率(%/年)n=120n=463n=523n=337n=220n=65n=5AHA/ACC/ESCGuidelinesEHJ,2006

用CHADS2来评估卒中

风险1.92.845.98.512.518.2051015200123456C–充血性心力衰竭 1H–高血压

1A-年龄>75 1D-糖尿病

1S2-TIA/脑卒中 2CHADS2得分第六十四页，共九十一页，编辑于2023年，星期六相对危险度下降[95%CI]AFASAKISPAFBAATAF*CAFASPINAFEAFTAlltrials[N=6]与安慰剂相比，华法林使卒中的相对危险下降62％100500–50–100华法林差于安慰剂华法林好于安慰剂1.Hartetal.AnnInternMed1999.*对照组的患者允许使用安慰剂62%(48–72%)第六十五页，共九十一页，编辑于2023年，星期六在房颤卒中预防方面，维生素K拮抗剂优于阿司匹林N=2,837205次卒中对所有卒中而言，危险下降:36%

(95%CI,14–52%)对缺血性卒中而言，危险下降

(95%CI,27–60%)100500–50–100华法林差于阿司匹林华法林好于阿司匹林AFASAKIAFASAKIIEAFTPATAFSPAFIIAlltrials[N=5]相对危险度下降[95%CI]1.Hartetal.AnnInternMed1999第六十六页，共九十一页，编辑于2023年，星期六AF患者脑卒中预防–荟萃分析:

VKAs与抗血小板治疗的比较100%50%0–50%–100%VKA更好抗血小板更好所有抗血小板试验(n=11)相对危险度下降(95%CI)研究名称,时间AFASAKI,1989;1990AFASAKII,1998ChineseATAFS,2006EAFT,1993PATAF,1999SPAFII,1994年龄

≤75岁年龄

>75岁乙酰水杨酸试验

(n=8)SIFA,1997ACTIVE-W,2006NASPEAF,2004Hartetal,2007第六十七页，共九十一页，编辑于2023年，星期六

ESC2010指南推荐重大危险因素:既往脑卒中,TIA或系统性栓塞史年龄≥75岁临床相关非重大危险因素:心衰或中重度LV收缩功能障碍(如LVEF<40%)高血压糖尿病男性年龄65–74岁患有血管疾病Cammetal,2010对至少有一项CHA2DS2-VASc危险因素的所有患者而言，口服抗凝药物是首选的治疗制剂危险分层CHA2DS2-VASc评分推荐的血栓预防措施一个重大危险因素或≥2个临床相关的非重大危险因素≥2（高危）口服抗凝药一个临床相关的非重大危险因素1（中危）口服抗凝药物或阿司匹林倾向于口服抗凝药无危险因素0（低危）阿司匹林或不使用血栓预防措施首选后者第六十八页，共九十一页，编辑于2023年，星期六CHA2DS2-VASc评分对应的卒中风险CHA2DS2-VASc评分扩大了需要使用口服抗凝药物的人群第六十九页，共九十一页，编辑于2023年，星期六HAS-BLED出血风险积分字母临床特点计分H高血压1A肝、肾功能异常（各1分）1或2S卒中史1B出血史1LINR值波动1E老年（如年龄＞65岁）1D药物或嗜酒（各1分）1或2最高值9分积分≥3分，提示出血高危！须警惕，并定期复查ESCguideline2010第七十页，共九十一页，编辑于2023年，星期六存在众多食物和药物之间的相互作用代谢的基因多态性治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄起效慢

华法林存在诸多临床使用局限性需要剂量调整和监测INR需要与注射用的抗凝药物重叠使用关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.0－3.0第七十一页，共九十一页，编辑于2023年，星期六华法林导致脑出血的种族差异Shenetal,JAmCollCardiol2007

华法林治疗时ICH的发生情况亚洲AF患者具有更大的华法林相关ICH发生风险第七十二页，共九十一页，编辑于2023年，星期六华法林的使用局限性导致治疗不足SamsaGP,etal.ArchInternMed2000;160:967.INR高于目标范围

6%低于目标INR

13%INR在目标范围内

15%未用华法林

65%初级医疗保健中，房颤患者抗凝治疗不足第七十三页，共九十一页，编辑于2023年，星期六

中国AF患者日常抗凝治疗情况

10090807060504030201053.5%9.8%37.0%43.7%8.9%47.3%不用抗栓药物华法林阿司匹林合格病人*(n=3944) 不合格病人(n=562)*根据2006ACC/AHA指南，至少拥有一项高-中度风险因素的患者为合格患者第七十四页，共九十一页，编辑于2023年，星期六2%60%38%

中国资料-

AF患者在现实生活中抗凝剂使用不足

1.HuD,etal.ChinJInternMed;43:491.2.HuD,etal.ChinJInternMed;42:157.3.ChinaQUESTInvestigators,Stroke2010;41:967-97451%5%44%普通人群1急性脑卒中患者390%住院患者210%华法林无抗凝剂阿司匹林第七十五页，共九十一页，编辑于2023年，星期六MartinvanEickelsMD拜耳医药保健公司全球医学事务部第七十六页，共九十一页，编辑于2023年，星期六主要疗效终点:脑卒中或非中枢神经性的全身栓塞主要安全性终点:大出血或临床相关非大出血事件房颤患者随机双盲

/双模拟(n~14,000)依据标准治疗指南，每月进行监测利伐沙班20mg一日一次肌酐清除率30-49ml/min者15mg华法林INR目标值

-2.5(2.0-3.0)ROCKETAF-研究设计*所入选病人中，只有2种风险因素而且既往无脑卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占总体10％

危险因素

CHF

高血压

年龄

75

糖尿病或

脑卒中,TIA或

系统性栓塞

至少需要

2或

3项*第七十七页，共九十一页，编辑于2023年，星期六入选病例

45个国家,1178家中心,14,264例患者加拿大:750美国:1,932墨西哥:168芬兰:16立陶宛:245丹麦:123匈牙利:237荷兰:161乌克兰:1,011保加利亚:678瑞典:28挪威:49罗马尼亚:783U.K.:159比利时:96瑞士:7法国:71西班牙:250德国:530奥地利:32意大利:139希腊:29土耳其:101以色列:189波兰:528捷克:598巴拿马:0智利:287秘鲁:84哥伦比亚:268巴西:483委内瑞拉:20阿根廷:569南非:247俄罗斯:1,292中国:496印度:269韩国:204台湾:159香港:73泰国:87菲律宾:368马来西亚:51新加坡:44A澳大利亚:242新西兰:116第七十八页，共九十一页，编辑于2023年，星期六预先设定的监测程序SAP治疗期间治疗期内及治疗期外

主要终点脑卒中及栓塞主要终点脑卒中及栓塞脑卒中,栓塞及

血管性死亡脑卒中,栓塞,MI,血管性死亡全因死亡全因死亡符合方案分析人群安全性分析人群ITT终点观察期人群注:治疗期是指首次服用双盲药物至末次使用双盲药物后2天内这段时间非劣效性优效性第七十九页，共九十一页，编辑于2023年，星期六研究情况利伐沙班组华法林组ITT,n失去随访,n提前中断,n(%)

撤回知情同意书,n平均(25th,75th)治疗时间(天)平均(25th,75th)随访时间(天)7131181693(23.9%)626589(396,805)706(522,884)7133181589(22.4%)620593(404,810)708(518,886)第八十页，共九十一页，编辑于2023年，星期六利伐沙班组(N=7081)华法林组(N=7090)年龄(岁）73(65,78)73(65,78)女性(%)4040种族(%)

白人黑人亚洲人8311383113地区(%)

北美拉丁美洲亚太地区中欧国家西欧国家19131538151913153815肌酐清除率(ml/分钟)(%)

30-<5050-≤80>80214732214831数值均为均数

(IQR)基于意向性治疗人群

人口统计学的基线特征第八十一页，共九十一页，编辑于2023年，星期六利伐沙班组(N=7081)华法林组(N=7090)CHADS2

评分(均值)2(%)3(%)4(%)5(%)6(%)3.481343291323.46134428122既往用过VKA(%)6263充血性心力衰竭(%)6362高血压(%)9091糖尿病(%)4039既往有脑卒中/TIA/栓塞史(%)5555既往心梗病史(%)1718基于意向性治疗人群ITT人口统计学基线特征第八十二页，共九十一页，编辑于2023年，星期六试验结果第八十三页，共九十一页，编辑于2023年，星期六

利伐沙班组华法林组

事件发生率事件发生率HR

(95%CI)P-值(a,b)非劣效性检验(符合方案分析人群,治疗期间)1.71(188/6958)2.16(241/7004)0.79(0.66,0.96)<0.001*优效性检验(安全性分析人群,治疗期间)1.70(189/7061)2.15(243/7082)0.79(0.65,0.95)0.015*主要疗效终点

脑卒中及非CNS栓塞注:事件发生率100患者每年:每100例患者每年随访时发生的事件数.注:治疗期是指首次服用双盲研究药物后，至末次服用双盲研究药物+2天的这段时间注:将治疗的

Cox比例风险回归模型得出的风险比(95%CI)及P值作为协变量.注:(a)利伐沙班对比华法林非劣效性检验的p-值(单侧)-非劣效性界限为风险比1.46

注:(b)利伐沙班对比华法林的p-值

(双侧)为风险比.注:*显著统计学差异.注:符合方案及ITT即为符合方案及ITT之定义，但不包括042012研究中心.第八十四页，共九十一页，编辑于2023年，星期六主要疗效终点

脑卒中及非CNS栓塞事件发生率为每100患者-年基于‘治疗人群中符合方案治疗的病例’存在风险的患者数:利伐沙班组

69586211578654684406340724721496634华法林组

70046327591155424461347825391538655华法林组HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P-值

非劣效性:<0.001随机分组后天数累积事件发生率

(%)利伐沙班组