生物化学第六节 组学在医学上的应用

第六节组学在医学上的应用HGP组学等更是吸引着众多的医学家和药物学家从分子水平突破对疾病的传统认识，从而彻底改变和革新现有的治疗模式。一、疾病基因组学阐明疾病发病机制疾病基因或疾病相关基因以及疾病易感性的遗传学基础是疾病基因组学研究的两大任务。HGPRNA、蛋白质，以及细胞功能或表型的综合分析，将会对疾病发病机制产生新的认识。基因组学与医学相结合极大地推动分子医学(molecularmedicine)展。（一）定位克隆技术是发现和鉴定疾病基因的重要手段HGP病相关基因的结构基础。定位克隆技术的发展极大地推动了疾病基因的发现和鉴定。HGP(positionalcandidatecloning)，是将疾病相关位点定位于某一染色体区域后，根据该区域的基因、EST（二）SNPs是疾病易感性的重要遗传学基础DNA90%SNPsSNPs易感性密切相关，例如，APOE基因单个碱基变异与阿尔茨海默病的发生相CCR5HIV物酶(MPO)基因启动子(-463G→A)SNPSNPsSNPsSNPs，从而彻底阐明各种疾病易感人群的遗传学背景，为疾病的诊断和治疗提供新的理论基础。的影响药物基因组学(pharmacogenomics)是功能基因组学与分子药理学的有机结究高效／特效药物的重要途径，通过它可为患者或者特定人群寻找合适的药物。药物基因组学使药物治疗模式由诊断定向治疗转为基因定向治疗。（一）药物基因组学预测药物反应性并指导个体化用药药物基因组学是研究遗传变异对药物效能和毒性的影响，即研究患者的遗基因组学以提高药物的疗效和安全性为目标，阐明影响药物吸收、转运、代有效性、安全性和经济性。（二）基因多态性是药物基因组学的基础和重要研究内容药物基因组学研究影响药物吸收，转运、代谢和清除整个过程的个体差异的基因特性。因此，基因多态性所致个体对药物不同反应性的遗传基础是其重要的研究内容。药物基因组学研究基因多态性主要包括药物代谢酶、药物转运蛋白、药物作用靶点等基因多态性。药物代谢酶多态性由同一基因位点上具有多个等位基因引起，其多态性决定表型多态性和药物代谢酶的活性，并呈显著的基因剂量一效应关系，从而造成不同个体间药物代谢反应的差异，是产生药物毒副反应、降低或丧失药效的主要原因。转运蛋白在药物的吸收、排泄、分布、转运等方面起重要作用，其变异对药物吸收和清除具有重要意义。大多数药物与其特异性靶蛋白相互作用产生效应，药物作用靶点的基因多态性使靶蛋白对特定药物产生不同的亲和力，导致药物疗效的不同。（三）鉴定基因序列的变异是药物基因组学的主要研究策略药物基因组学研究的主要策略包括选择药物起效、活化、排泄等相关过程子生物学水平进行研究，估测它们在药物作用中的意义（SNP），可以在人群中进行研究，用统计学原理分析基因突变与药效的关系。药物基因组学将广泛应用遗传学、基因组学、蛋白质组学和代谢组学信息来预测患病人群对药物的反应，从而指导临床试验和药物开发过程，还将被应用于临床患者的选择和排除，并且提供区别的标准。新的基因组学技术，如基因变异检测技术、DNASNP示技术、生物分析统计技术、基因分型研究技术及蛋白质组学技术等，为药物基因组学的进一步发展提供了技术支撑。三、蛋白质组学发现和鉴别药物新靶点药物作用靶点的发现与验证是新药发现阶段的重点和难点，成为制约新药（一）疾病相关蛋白质组学的研究是发现和验证药物新靶点的有效途径白质可作为药物候选靶点。疾病相关蛋白质组学还可对疾病发生的不同阶段进行蛋白质变化分析，发现一些疾病不同时期的蛋白质标志物，不仅对药物发现具有指导意义，还可形成未来诊断学、治疗学的理论基础。以恶性肿瘤的药物治疗为例，目前临床上大多数抗肿瘤药物都伴有严重的毒性作用，另外，长期化疗后，经常伴随肿瘤细胞的耐药，如多重抗药性(MDR)的产生。如果能发现与细胞毒性密切相关的蛋白质或者耐药细胞中特异表达或表达异常的蛋白质，就可以此类蛋白质为靶点设计新的治疗药物或新的治疗方法，亦可以此信息为参考设计避免产生耐药性或毒性作用的药物。恶性肿瘤的另外一个特点就是快速转移，目前国内外一些实验室已开始利用比较蛋白质组学技术，通过对高、低转移肿瘤细胞株蛋白质组的比较研究，来寻找与肿瘤转移相关的蛋白质。同样也可以高转移株中特异表达的蛋白质为靶点，开发抑制肿瘤转移的新药。（二）耐药病原体的蛋白质组学研究将为新一代抗生素的发现提供新的契机由于感染性疾病仍是当今世界人类死亡的主要原因，因而抗感染药物一直是各国新药研究开发的热点之一。但随着抗生素耐药株的大量出现，亟待研究和开发新的有效的抗生素。蛋白质组学技术可以让人们清楚地认识病原体内哪些蛋白质在抗生素的作用下发生改变，以及发生何种变化。根据这些变化，并以耐药相关蛋白质作为新药设计的靶点，可筛选出新一代有效的抗生素。（三）信号转导分子和途径是药物设计的合理靶点靶向信号转导的治疗概念是近几年来提出的。由于许多疾病与信号转导途径异常有关，因而信号分子和途径可以作为治疗药物设计的靶点。在信号传递过程中涉及数十或数百个蛋白质分子，蛋白质一蛋白质相互作用发生在细胞内信号传递的所有阶段。而且，这种复杂的蛋白质作用的串联效应可以完全不受基因调节而自发地产生。通过与正常细胞作比较，掌握与疾病细胞中某个信号途径活性增加或丧失有关的蛋白质分子的变化，将为药物设计提供更为合理的靶点。手段代谢组学经过十余年的发展，方法正日趋成熟，其应用已逐步渗透到生命科学研究领域的多个方面，在医学科学中亦日益彰显出其强有力的潜能。（一）代谢组学丰富了预测医学的内涵与基因组学和蛋白质组学相比，代谢组学研究侧重于代谢物的组成、特性与变化规律，与生理学的联系更加紧密。疾病导致机体病理生理过程变化，最终引起代谢产物发生相应的改变。通过对某些代谢产物进行分析，并与正常人的代谢产物比较，可发现和筛选出疾病新的生物标志物，对相关疾病作出早期预警，并发展新的有效的疾病诊断方法。VLDL、LDL、HDL值可以判断心脏病的严重程度；血清中脂蛋白颗粒的组成，如脂肪酸侧链的不饱和度、脂蛋白分子之间相互作用的强度（而不是脂类的绝对含量）是影响高血压病人收缩压的主要因素；通过比较病人与正常人尿样中嘌呤和嘧啶化合物图谱，能够实现绝大多数核苷酸相关代谢遗传疾病的诊断。（二）代谢组学促进了个体化医学的发展个体对药物具有不同的反应性，尽管这是由个体基因型的差异造成的，但其根本原因还是在代谢层面上。开展药物代谢组学的研究，可阐明药物在不同个体体内的代谢途径及其规律，将为合理用药和个体化医疗提供重要依据。在药物毒性代谢组学的研究领域，最为瞩目的工作是由英国帝国理工学院6(consortiumformetabonomictoxicology，COMET)。该计划的主要目标是：①对实验对象（物的尿液、血清和组织）NMR147NMR321生物学研究累积巨量数据的基础上，借助数学、计算机科学和生物信息学等工具，从整体的、合成的角度检视生物学，完成由生命密码到生命过程的诠释和生命的仿真与模拟，从而建立起全新的生物学理论架构。小 结生物的遗传信息传递具有方向性和整体性的特点。“组学”从组群或集合的角度检视遗传信息传递链中各类分子（DNA、RNA、蛋白质、代谢物等）的结构与功能以及它们之间的联系。按照生物遗传信息流方向，可将组学分为基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等层次。基因组学是阐明整个基因组结构、结构与功能关系以及基因之间相互作用的科学；转录组学“全景式”地研究细胞编码基因转录情况及转录调控规律，研究对象覆盖细胞所能转录出来的可作为蛋白质合成模板的mRNA总和。蛋白质组学以细胞、组织或机体在特定时间和空间上表达的所有蛋白质为研究对象，分析细胞内动态变化的蛋白质组成、表达水平与修饰状态，揭示蛋白质之间的相互作用及其调控规律。代谢组学就是测定一个生物／细胞中所有的小分子代谢产物组成和丰度，描绘其动态变化规律，建立系统代谢图谱，并确定这些变化与生物学过程的有机联系。人类基因组计划的实施极大地促进了医学科学的发展。疾病基因或疾病相关基因以及疾病易感性的遗传学基础是疾病基因组学研究的两大任务，疾病基因组学研究促进了“分子医学”的发展。药物基因组学以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性的关系，药物基因组使药物治疗模式由诊断定向治疗转为基因定向治疗。蛋白质组学既为重大疾病发生发展机制的阐明和新生物标志物的发现