基质金属蛋白酶

基质金属蛋白酶（MMP）的结构及功能1621010234范思思基质金属蛋白酶（MMP）基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMP)是自然界进化中高度保守的一类酶,广泛分布于植物、脊椎动物、无脊椎动物中,是细胞外基质降解过程中必不可少的酶,几乎能降解细胞外基质的所有成分。在正常稳定状态组织中MMP表达量极少,而在炎性细胞因子、激素、生长因子刺激下和细胞转化过程其表达量上升。MMP的结构信号肽与前肽区：人类MMP中除MMP14外均有一个信号肽序列,信号肽的作用是引导翻译后的产物至胞浆内质网。前肽区的裂解对于MMP的激活至关重要。催化区：催化区有两个Zn2+离子结合区和至少一个Ca2+离子结合区。两个Zn2+离子结合区中,一个为催化性Zn2+离子,位于活性中心内,涉及MMP的催化过程,另一个为结构性Zn2+离子。铰链区与类血红素结合蛋白区：（1）铰链区位于催化区与类血红素结合蛋白区之间,以一个二硫键与类血红素结合蛋白区末端氨基酸残基相连。（2）类血红素结合蛋白区中含4个重复序列,与血红素结合蛋白及玻璃粘连蛋白有较弱的同源性。基质降解素和巨噬细胞弹力蛋白酶结构上缺乏类血红素结合蛋白区。此区的作用认为与大多数MMP底物特异性有关,同时在MMP与组织金属蛋白酶抑制物(TIMP)结合中有重要作用。跨膜区：此区存在于MT-MMP中,有将MT-MMP固定于细胞膜上的作用。根据降解底物的不同，可分为三类：1、间质胶原酶类：包括间质胶原酶(MMP-1)、多形核胶原酶(MMP-8)、胶原酶3(MMP-13),其作用底物主要为间质胶原,即Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ型胶原,但不能降解明胶和Ⅳ型胶原。2、明胶酶：又称Ⅳ型胶原酶,包括明胶酶A(MMP-2)和明胶酶B(MMP-9)。其作用底物主要是Ⅳ型胶原和明胶。3、基质降解素：包括基质降解素-1（MMP-3）、基质降解素-2(MMP-10),其作用底物主要是基质中的蛋白多糖和糖蛋白。MMP的分类4、膜型金属蛋白酶（MT-MMP)：分别为4种跨膜蛋白---MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-24和2种带糖基化磷脂酞肌醉的蛋白酶（MMP-17、MMP-25）。MT-MMP定位在肿瘤细胞及其基质成纤维细胞的细胞膜上,是MMPs的受体,也是MMPs的激活剂,而且还可降解Ⅰ，Ⅱ，Ⅳ型胶原和FN。5、其他：如基质溶解因子(MMP-7)、金属弹力蛋白酶(MMP-12)、CA-MMP(MMP-23)、釉质溶解素(MMP-20)、RASI-1(MMP-19)。MMP的分类MMPs属于锌依赖性中性蛋白酶家族,最适pH值接近中性。它们的结构具有40%~50%的序列同源性,并且cDNA序列均显示与胶原酶的同源性。它们都以酶原的形式分泌到细胞外基质中,并可被蛋白酶或有机汞激活而发挥生理作用。激活过程伴随着约10000相对分子质量的丢失。催化机制都依赖于活性中心的锌离子存在,钙离子对其活性和稳定性也存在一定的作用。在体内存在着它们的天然激活剂和抑制剂(组织金属蛋白酶抑制剂TIMPs和血浆抑制α2巨球蛋白),同时MMPs之间也可互相激活。激活后的酶可水解一种或多种细胞外基质成分。MMP的特点降解细胞外基质：由结缔组织及肿瘤组织合成分泌的MMP是降解ECM最重要的一类蛋白水解酶。组织细胞首先与基底膜表面的受体如纤维连结蛋白(FN)和层粘蛋白(LN)结合,然后分泌MMPs等降解酶后诱导基质细胞分泌酶类、降解基底膜和基质。在新生血管形成中的作用：新生血管形成的过程包括毛细血管内皮层下基底膜降解、内皮细胞迁移和增殖、新生血管形成和新的基底膜形成的一系列过程。在血管形成与肿瘤转移的过程中,血管内皮细胞与肿瘤均能分泌蛋白水解酶降解ECM。MMPs提高促血管生成因子如VEGF、bFGF、TGF-β、TGF-α的作用。对细胞的生长调节：一些MMPs可调节细胞的生长。如MMP-11可能通过分解胰岛素样生长因子结合蛋白-1,释放胰岛素样生长因子-1(IGF-1)而抑制肿瘤细胞的凋亡。MMP-7能降解细胞膜上的Fas配体,抑制Fas介导的细胞调亡,促进肿瘤细胞的生长。MMP的功能调节细胞的粘附：肿瘤细胞之间及与宿主细胞之间的粘附在肿瘤侵袭与转移中起重要的作用。研究表明,整合素在细胞侵袭中有重要的作用,能直接调节细胞在ECM中的移行,同时也调节MMPs的表达。激活具有潜在活性的蛋白质：MMPs能激活两类具有潜在活性的蛋白质,即血浆纤维蛋白和层粘连蛋白-5。随后又发现,MMP-3、7、9、12都可使血浆纤维蛋白降解为血管抑制素的类似片断。进