药物化学人卫版

1第一章

绪论

IntroductionM

药物化学C

湖北中医药大学药物化学教研室第三章外周神经系统药物2第二章

外周神经系统药物3外周神经系统,也称周围神经系统，是神经系统的外周局部，它一端与中枢神经系统的脑或脊髓相连，另一端通过各种末梢装置与机体其他器官、系统相联系。目前临床上使用的外周神经系统药物大大局部作用于传出神经神经。按药物作用不同，将影响传出神经系统的药物分为：

影响胆碱能神经系统药物--------拟似或拮抗胆碱药物影响肾上腺素能神经系统药物---------拟似或拮抗肾上腺素药物4组胺：可参与体内多种复杂生理过程的一种自身活性物质。抗组胺药物：H1受体拮抗剂〔抗过敏药物〕H2受体拮抗剂〔抗胃溃疡药物，第五章讲授〕局部麻醉药：是一类能可逆地阻断神经冲动的产生和传导，在意识清醒的条件下使局部痛觉消失，以便进行外科手术的药物。5

一

概述二

胆碱受体冲动剂三乙酰胆碱酯酶抑制剂第一节拟胆碱药物

〔cholinergic〕6一、概述机体中的胆碱能神经兴奋时，其末梢释放神经递质乙酰胆碱，它与胆碱受体结合，是受体兴奋，产生一系列生理反响。

当神经冲动到达神经末梢〔胆碱能神经兴奋时〕，引起递质释放，即Ach从囊泡中释放出来。与突触前、后膜上的胆碱能受体结合，使之效应器产生生理效应，释放的Ach大局部被神经末梢重新摄取，另一小局部被突触上的乙酰胆碱酯酶水解而成胆碱和乙酸而失活。7按作用机制拟胆碱能药物分为

胆碱能受体冲动剂胆碱酯类胆碱受体冲动剂----------氯贝胆碱

生物碱类胆碱受体冲动剂----------毛果芸香碱

选择性作用于M受体亚型的冲动剂---西维美林

乙酰胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱溴新斯的明81、胆碱受体类型及功能。2、胆碱受体冲动剂

①.乙酰胆碱结构功能体内代谢②.胆碱酯类胆碱受体冲动剂③.生物碱类胆碱受体冲动剂④.选择性作用于M受体亚型的冲动剂⑤.乙酰胆碱酯酶抑制剂3、乙酰胆碱酯酶受体抑制剂

概念：乙酰胆碱酯酶抑制剂

9

一生物碱类M受体拮抗剂二

合成M受体拮抗剂三N受体拮抗剂第二节抗胆碱药物

〔anticholinergicdrug〕10抗胆碱药

能抑制乙酰胆碱的生物合成或释放，或与胆碱受体结合，阻止乙酰胆碱同受体的结合而产生抗胆碱作用的胆碱受体拮抗剂。抗胆碱药已在临床上广泛应用,例如，治疗消化道性溃疡、散瞳、降血压、缓解内脏绞痛等等。分类：

按作用部位和阻断受体的亚型选择性的不同分类：

M胆碱受体拮抗剂，eg，硫酸阿托品、溴丙胺太林

N胆碱受体拮抗剂，eg，右旋氯筒箭毒碱11M受体拮抗剂药理作用能可逆阻断M受体，具有松弛平滑肌，解除痉挛，抑制腺体分泌，扩大瞳孔，加快心率，等效应。临床应用主要用于治疗消化道溃疡，也可散瞳，及平滑肌痉挛导致的内脏绞痛。分类颠茄生物碱类M受体拮抗剂阿托品合成类M受体拮抗剂丙胺太林N受体拮抗剂按对受体亚型的选择性不同，可分为

N1受体拮抗剂〔神经节阻断剂〕：用于降压药〔因副作用较多，现已少用〕N2受体拮抗剂〔神经肌肉阻断剂〕：可是骨骼肌松弛，临床上用于肌松药，辅助麻醉。12一、生物碱类M受体拮抗剂常用的解痉药为从茄科类植物中别离到一类颠茄生物碱，这类生物碱是由莨菪醇与不同有机酸所有的酯。

主要有阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱和樟柳碱等。这类药物的化学结构中都具有莨菪烷骨架。莨菪酸〔托品酸〕=α–羟基苯乙酸天然的莨菪酸为S-构型[〔-〕-莨菪酸〕〔-〕莨菪酸+莨菪醇=〔-〕莨菪碱13阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱和樟柳碱亲脂性及中枢作用亲脂性及中枢作用：东莨菪碱＞阿托品＞樟柳碱＞山莨菪碱14典型药物：阿托品结构及结构特征、理化性质、药理作用及临床应用二、合成类M受体拮抗剂三、N受体拮抗剂

15

一

概述

二

拟肾上腺素药物三α2受体冲动剂四选择性β受体冲动剂第三节肾上腺素受体冲动剂

〔adrenergicreceptoragonists〕16一、概述交感神经节后神经元的神经递质为去甲肾上腺素。锥体外系的多巴胺和肾上腺素也属于肾上腺素神经递质。这些神经递质与其相应的受体结合，产生不同的生理效应。目前已发现的肾上腺素能神经受体有：

α受体：亚型α1、α2β受体：亚型β1、β2

、β317肾上素能受体类型及生理效应特点18二、拟肾上腺素药

肾上腺素类化合物是人体内生物合成和分泌的一类化学物质，具有儿茶酚胺〔CA〕结构，体内存在的儿茶酚胺有肾上腺素〔AE〕、去甲肾上腺素〔NE〕、多巴胺〔DA〕。儿茶酚：邻苯二酚〔邻羟基苯酚〕结构儿茶酚胺：儿茶酚上具有β-羟基乙胺侧链的化合物。19麻黄碱〔麻黄素〕结构及结构特点

分子中有两个手性碳，有4个光学异构体。其中仅有〔-〕〔1R,2S〕麻黄碱活性最强。

分子中含有具有α-氨基-β-羟基结构片段

〔+〕〔1S,2S〕伪麻黄碱作用比麻黄碱弱，有间接拟肾上腺素作用，中枢不良反响小，常用于复方感冒药中，用于减轻鼻黏膜充血。。20苯丙胺类化合物苯丙胺类兴奋剂均具有中枢神经系统兴奋作用，但不同药物的作用各有侧重。苯丙胺

〔安非他明，提神丸，大力丸〕

中枢神经兴奋，作用因静脉因静脉注射具有成瘾性，而被列为毒品冰毒〔去氧麻黄碱，甲基苯丙胺〕兴奋中枢神经，具有欣快、警觉及抑制食欲之作用，重复使用会成瘾；中毒病症包括多话、头痛、错乱、高烧、血压上升、盗汗、瞳孔放大、食欲丧失。大剂量使用引起精神错乱，思想障碍，类似妄想性精神分裂症，多疑、幻听、被害妄想等；长期使用导致器官性脑症候群。有高血压及脑中风之危险。21亚甲二氧基乙基苯丙胺〔二亚甲基双氧安非他明，MDEA,摇头丸、迷魂药〕

有强烈的兴奋和致幻作用，长期服用可造成行为失控、精神病和暴力倾向，过量服用那么可造成猝死。麻黄碱和伪麻黄碱是制备冰毒和摇头丸等许多毒品的合成中间体，麻黄碱类化合物及其单方制剂被列为国家第一类易制毒化学品。因此对麻黄碱等的生成、经营和使用必须胺?易制毒化学平管理条例?执行。同时麻黄碱也是体育运动中被禁用的兴奋剂。22α2-受体冲动剂〔自学〕选择性β-受体冲动剂〔自学〕克仑特罗〔氨哮素、克喘素〕强效的选择性β2-受体冲动剂，主要药理作用为松弛支气管平滑肌作用强而持久，但对心血管系统影响较少。临床上用于防治支气管哮喘以及哮喘型慢性支气管炎、肺气肿等呼吸系统疾病所致的支气管痉挛。

80年代有人在猪饲料中参加克仑特罗，其可增加蛋白质的合成作用，以提高猪瘦肉产出率，所以俗称“瘦肉精〞。也有运发动滥用克仑特罗来增加蛋白同化作用。但因为克伦特罗可在动物可食性组织中蓄积，从而使食用这些动物组织的人产生中毒反响，危害人的身体健康，我国已经禁止用克伦特罗做动物饲料添加剂。

克仑特罗的副作用主要有冲动心脏B1受体，特别是原有心律失常的病例更易发生心脏反响，可见心动过速、心室早搏、ST段压低与T波振幅下降等。23第四节组胺H1受体拮抗剂H1受体拮抗剂药理作用及临床应用阻断H1受体在体内作用，产生抗变态反响。临床上主要用于抗过敏，抗帕金森病，防治呕吐和眩晕、镇咳等。H1受体拮抗剂分类24经典H1受体拮抗剂的作用特点

一般是上世纪80年代上市的药物

。由于脂溶性高，易于通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制和镇静的副作用。另外，其作用选择性不够强，常不同程度地呈现出抗肾上腺素、抗5-羟基色胺、抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用。

改造的目的限制药物进入中枢和提高对H1受体的选择性非镇静性H1受体拮抗剂作用特点一般是上世纪81年后上市。通过对药物结构中引入亲水性基团是药物难以通过血脑屏障进入中枢。并提高对H1受体的选择性，减少副作用。

各类代表药物及作用特点

25

一

概述

二

三

酰胺类局麻药四其他类麻醉药第五节局部麻醉药〔Lacalanesthetics〕五

苯甲酸酯类局麻药局麻药的构效关系26一、概述麻醉药：是作用在一定部位，使痛觉消失到达适于进行外科手术的药，可分为全身性麻醉药和局部麻醉药。麻醉药的作用：某些神经〔包括中枢或外周〕的机能可暂时消失，以至意识、感觉、反射活动消失的药物。且一定可逆。麻醉药物作用即对神经系统具有选择性，能进行外科手术。所以，没有麻醉药，就没有现代外科手术。全麻药〔GeneralAnesthetics〕

对中枢神经系统有广泛的影响，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉和反射特别是痛觉逐渐消失的药物。局麻药〔LacalAnesthetics〕

在用药局部可逆性地阻断感觉神经冲动的发生和传导，在意识清醒的条件下引起感觉消失或麻醉的药物。27〔一〕、全身麻醉药

分为吸入性麻醉药和非吸入麻醉药〔根据用药途径〕。1、吸入麻醉药〔挥发性麻醉药〕

作用方式：因是一类挥发性物质，进行麻醉时与空气或氧气混合后，随呼吸进入肺部，借分子的弥散作用，通过血液再分布至神经组织中发挥麻醉作用。结构类型：脂肪烃，卤代烃衍生物，醚及氧化亚氮〔无机化合物〕

性质特征：为化学性质不活泼的气体。或易挥发的液体，即它们的化学结构尽管不同，但理化性质相似，eg，化学性质不活泼、容易挥发，脂溶性大，水溶性小，有较高的油/水分配系数和表现活性。28F3C-CHBrCl〔氟烷〕Cl2CHCF3OCH3〔甲氧氟烷〕CHF2OCF2CHFCl〔恩氟烷〕

F2CHOCHCl-CF3〔异氟烷〕CF3CH2OCH=CH2〔氟乙烯醚〕

氟环丙甲醚29氟烷：结构CF3-CHBrCl

理化性质：无色易流动的重质液体，微溶于水，不易燃。不易爆。遇光热和湿空气能缓慢分解，逐增加0.01%〔g/g〕，麝香草酚作稳定剂，应置冷暗处，密封保存。药理作用：全麻作用，强而迅速，用量少，无刺激作用，对呼吸道粘膜刺激小，可引起肝肾损害及心律失常，但可恢复，无持续性。麻醉作用强度比乙醚大，但平安性不如乙醚，本品可透过胎盘孕妇慎用。甲氧氟烷：结构：Cl2CH-CF2-OCH3理化性质：不易燃、不易爆

药理特点：全麻效能强，对呼吸道粘膜无刺激，在意识消失前，镇痛作用很明显。30非吸入性麻醉药〔静脉麻醉药〕作用方式：通常是静脉给散〔有时直肠给药〕优点：麻醉作用发生迅速〔注射后，意识很快消失〕，对呼吸道无刺激，不良反响少，目前临床上应用增多。缺点：平安范围小，麻醉深度不易控制。个体差异引起。麻醉深度较难掌握，要严格控制剂量，有时引起呼吸道抑制的危险，要抢救准。开展：最早应用的静脉麻醉药为超短时作用的巴比妥药物，eg，硫喷妥钠，乙烯巴比妥钠和丙烯快巴比妥钠，这类药物作用特点：由于有较高脂溶性，极易透过血脑屏障到达大脑，所以麻醉作用快，但也由于脂溶性强。可迅速由脑组织向其它组织分布，所以持续时间短，仅能持续几分钟。31非巴比妥静脉麻醉药不断进展，有多种类型供给临床。阿芬地尼，咪唑安定32构效关系全麻药在结构上属于结构非特异性药物，在研究烃类全麻药时，发现它们尽管化学结构各异，但理化性质相似：

脂溶性大，水溶性小，有较高的油/水分配系数和较高的外表活性

这些性质与其麻醉作用表现出一定的联系，特别是药物在组织中分布和作用与其油/水分配系数有密切关系。因为药物水溶性小，脂溶性大，在血液中易到达饱含，也越容易经血液到达类脂质丰富的神经组织中，其麻醉作用就越强，即其麻醉作用与它们的油/水分配系数成正比，〔一定范围内〕。当然，全麻药必须是亲脂性强的化合物，但亲脂性不易过大。33二、局部麻醉药的开展最早的局麻药是从美州的古柯树叶中提取出来的可卡因，亦称古柯碱。1532年人们就知道秘鲁通过咀嚼古柯叶来止痛。1860年从古柯树叶中提取出一种生物碱，命名为Cocaine。1884年作为局麻药应用临床。可卡因的缺点：虽然它渗透力强，

但是毒性大，有成瘾性的缺点，致变态反响，组织刺激性

水溶液中不稳定，消毒时易水解失效，价格高。34简化结构

1、保持可卡因的根本结构，改变其羧甲酯基，苯甲酰氧基，对古柯碱进行了全水解或局部水解。爱康宁，爱康宁甲酯均无麻醉作用说明甲氧羧基不是活性必须基团，而麻醉作用与苯甲酸酯有关从爪哇古柯树中别离的生物碱托哌可卡因有较强的局麻作用。说明苯甲酸酯在可卡因的局部麻醉作用中占有重要地位。352、氮甲基氮原子上的甲基去掉，对其麻醉作用无明显的影响3、托品环〔莨菪烷双环〕

可卡因分子中四氢吡咯和六氢吡啶骈合的双杂环〔托品环〕或爱康宁结构，不一定是麻醉作用的必要局部，eg，在此根底上进一步简化结构制备了哌啶醇苯甲酸酯，其中，α-优卡因和β-优卡因均有局麻作用。上述结构说明，可卡因结构中，羧甲酯基和N-甲基的去除，四氢吡咯环的切断，对局麻作用均无影响，而苯甲酸酯局部必须保存。36对苯甲酸酯类进行了研究。合成了对氨基苯甲酸烃酯的衍生物。

对-氨基苯甲酸烃酯类，具有局部麻醉作用。其中，1890年合成的对氨基苯甲酸乙酯仍用于临床称为苯佐卡因具有局麻作用。启示人们苯佐卡因和可卡因在结构上有某种联系.37药物结构简单，但水溶性小，不能用于注射为其缺点。

由此引导后来合成了许多对氨基苯甲酸酯类的局麻药，但这类化合物水溶解度小，不易注射用药。38

对侧链进行了改造，合成了大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯。考虑到可卡因分子中醇胺的存在，在1904年由此产生了一个优良的局麻药——普鲁卡因。

此类药物的成功认识到

氨代烷基侧链的重要性。可卡因分子中的爱康宁结构不过相当于氨代烷基侧链作用。氨基苯甲酸酯类具有较强的局麻作用39

由可卡因到普鲁卡因的开展过程，即由复杂发活性天然产物分子结构进行简化，作用优化，导致新药的制得，构成新药研究过程中的一种经验方法〔即单纯从化学结构来加以剖析和简化〕——剖析法。比较普鲁卡因与可卡因结构的相似局部

40

由于普鲁卡因结构中含有酯基和芳胺基，易水解和氧化。随后合成了许多普鲁卡因的类似物，进行类型衍化，其中一些确具有良好的局麻作用，就构成了一大类局麻药。

---苯环上取代基变化：空间障碍和电性效应的综合效应；

---酯基变化：改善对水解作用的稳定性；

---氨烷基测链变化：主要影响空间效应41局部麻醉药的分类

1、苯甲酸酯类普鲁卡因

2、酰胺类利多卡因

3、氨基酮类及其他达克罗宁42二、苯甲酸酯类局部麻醉药多是对氨基苯甲酸烃酯及烃氨基乙醇酯。普鲁卡因的局麻作用，毒性低；

但穿透力弱，不能做外表麻醉，为了使其作用力更强，克服其不稳定，易于水解失效的缺点，合成了其他芳酸酯。1、苯环上取代其他基团增加空间位阻而使酯基的水解受到影响，水解速度减慢，也可使麻醉作用增强。eg，氯普鲁卡因(Chloroprocaine)，羟普鲁卡因(Hydroxprocaine)

：432、苯环胺基上H被烷基所取代〔引入斥电子基〕

可增强局部麻醉作用，eg，丁卡因〔Tetracaine〕

麻醉作用较普鲁卡因强10倍，麻醉作用也延长。虽毒性大于普鲁卡因，但使用剂量比普鲁卡因小的多，故毒副作用实际上比普鲁卡因低。3、烷氧基取代替苯环上氨基作用与氨基化合物相似，eg，乙氧卡因〔Parethoxycaine〕444、侧链的碳链改变或侧链氨基上的取代基改变。对麻醉作用都产生影响，eg，徒托卡因〔Tutocaine〕，布他卡因〔Butacaine〕5、羧酸酯中的氧原子假设以其电子等排体-5置换，脂溶性增大，显效迅速。

eg，硫卡因〔Thiocaine〕

作用和毒性都强于普鲁卡因。45典型药物盐酸普鲁卡因结构：对氨基苯甲酸-2-二乙胺基乙酯盐酸盐理化性质：性状：色泽

〔1〕、复原性：在空气中稳定，对光线敏感，易避光保存。芳伯胺基易氧化变色。与亚硝酸钠和盐酸反响形成重氮盐，再与β-羟基萘酚偶合形成红色鉴别反响：芳伯胺的重氮化反响46〔2〕、水解性：在酸、碱、体内酯酶条件下均能水解失效。水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇而失效。〔3〕、沉淀反响分子结构含有叔胺基团，其水溶液能一些生物碱沉淀试剂反响，例如碘化铋钾、碘化汞钾及三硝基苯酚试液等。药理作用及临床应用至今仍为临床上广泛使用的局麻药，具有良好的局麻这样，常用局麻药，刺激性，毒性小，且无成瘾性。用于浸润麻醉、阻滞麻醉，腰麻、硬外膜麻醉和局部封闭疗法。47合成合成有多种方法，概括起来有两大类，即

β-二乙氨基乙醇可由环氧乙烷及二胺的醇溶液制备48

以对一硝基甲苯为原料，经重铬酸钠〔盐〕或空气氧化为对——硝基苯甲酸，再与β-二乙氨基乙醇酯化，用二甲苯共沸脱水制得对——硝基苯甲酸-2-二乙氨基乙基酯〔硝基卡因〕，以铁屑复原制得普鲁卡因，成盐后即得本品。492、酰胺类实际上有两种结构类型人们在对生物碱芦竹碱的化学结构改造研究时，合成了其异构体异芦竹碱及类似物时，发现了利多卡因。结构特点：这类药均可以认为酯基醚〔氧〕用电子等排体亚氨基〔-NH-〕

代替而得化合物，酰胺比酯难于水解，所以一般麻醉持续时间较长。50

最常见的是利多卡因，局麻作用较普鲁卡因强，维持时间也长，起效也快。对利多卡因结构的不断改造，得到了很多该类药物，构成了临床上一类非常重要的局部麻醉药。

此类药物临床上还有，丙胺卡因，三甲卡因，布比卡因。三甲卡因和布比卡因的作用和毒性比利多卡因强4倍。51

纯手性药物罗哌卡因和左布比卡因的上市，对悠久的局部麻醉药的开展起到了很大的推动作用，。布比卡因临床上用的是消旋体。其中枢神经系统和心脏毒性主要来源于右旋体。它的S异构体左布比卡因于2000年上市。其中枢神经系统和心脏毒性明显降低。52典型药物盐酸利多卡因结构：

利多卡因很稳定。

-----酰胺键较酯键稳定；

-----两个邻位甲基具有空间位阻理化性质：对酸对碱均为较稳定，不易水解，此化合物很稳定。

药理作用：迅速而持久，刺激性小。也具有抗心律失常作用。53稳定性空间效应：在酰胺基的邻位有两个甲基，增加了空间位阻，使水解时，OH-进攻羧基时受阻，难以水解，使得药物稳定，增加了酰胺抵卸水解能力。电性效应：诱导效应和共轭效应

〔1〕诱导效应：由于两个甲基是给电子基，通过诱导效应从芳香环的邻位供给电子，使-NH-上电子云密度增加，从而使羰基碳上的正电性降低，使酯胺键难以水解。

〔2〕共轭效应：甲基是一弱给电子基团，有σ=π超共轭效应，故使羰基上碳原子电子云密度略增大，水解速度下降。54邻位效应：由于邻位的两甲基的存在，将-NH-排斥在苯环的平面之外，使-NH-上的弧电子不能与苯环共平面，弧对电子的移动〔朝苯方向，因为苯吸电子〕受到限制，从而-NH-的电子密度增高，这样羰碳的正电性也因此降低——被弧对电子“中和〞了，不易水解。上述三个原因效应一致，即具有加和性，所以-CH3