分子营养学甲基化与癌症

分子营养学甲基化与癌症第一页，共二十五页，编辑于2023年，星期五

DNA甲基化——基本概念DNA甲基化是指生物体在DNA甲基转移酶(DNMT)的催化下，以S-腺苷甲硫氨酸(SAM)为甲基供体,将甲基转移到特定的碱基上的过程。可以发生在腺嘌呤的N-6位、胞嘧啶的N-4位、鸟嘌呤的N-7位或胞嘧啶的C-5位等。第二页，共二十五页，编辑于2023年，星期五DNA甲基化——基本概念在哺乳动物,DNA甲基化主要发生在5’-CpG-3’的C上.生成5-甲基胞嘧啶(5mC)第三页，共二十五页，编辑于2023年，星期五CpG岛什么是CpG？在基因组的一些特定区域，含有大量相联的胞嘧啶、鸟嘌呤，以及使两者相连的磷酸酯键。生物学上称这个区域为CpG岛（CpGisland）。在整个基因组中，CpG岛通常位于基因的启动子区域(promoterregion)，在正常情况下，CpG岛是以非甲基化形式存在于基因的启动子内。第四页，共二十五页，编辑于2023年，星期五表观修饰

DNA甲基化是一种表观（epigenetic）修饰即，在不改变DNA序列的情况下，对个体的生长、发育、基因表达模式以及基因组的稳定性起到重要的调控作用。这个现象被认为是肿瘤发生过程中最为重要的表观遗传学改变第五页，共二十五页，编辑于2023年，星期五第六页，共二十五页，编辑于2023年，星期五DNA的高甲基化与低甲基化与正常细胞基因组相比肿瘤细胞基因组呈现出整体甲基化水平降低和特定位点基因启动子的甲基化水平升高的趋势。高甲基化：基因的沉默低甲基化：基因的激活第七页，共二十五页，编辑于2023年，星期五DNA的高甲基化与低甲基化第八页，共二十五页，编辑于2023年，星期五DNA的高甲基化与低甲基化肿瘤DNA甲基化的变化表现在基因组总体甲基化水平的降低和某一些基因启动子区域CpG岛甲基化水平的升高：基因组总体甲基化水平的降低→原癌基因和反转录转座子活化→染色体稳定性下降抑癌基因和DNA修复基因的甲基化→抑癌基因沉默和修复基因失活→对于肿瘤的抑制作用丧失，基因损伤增加第九页，共二十五页，编辑于2023年，星期五DNA的高甲基化的抑制机理第十页，共二十五页，编辑于2023年，星期五抑癌基因的高甲基化图2抑癌基因启动子超甲基化关闭基因表达的机制第十一页，共二十五页，编辑于2023年，星期五DNA的高甲基化启动子CpG岛甲基化抑制基因的转录通过以下途径：1)DNA甲基化阻止转录因子与其识别位点的结合；2)DNA甲基化使其更易与转录抑制蛋白结合，使该基因转录失活；3)甲基化的CpG岛使其招募组蛋白脱乙酰酶(HDAC)家族成员而改变染色体状态，从而影响基因转录。第十二页，共二十五页，编辑于2023年，星期五逃避细胞死亡BNIP3，是一个凋亡相关因子，它定位于线粒体，可以诱导细胞在缺氧情况下发生凋亡:BNIP3启动子区高甲基化引起BNIP3表达沉默导致细胞逃避缺氧时的凋亡第十三页，共二十五页，编辑于2023年，星期五对生长抑制信号不敏感:p16基因：直接参与细胞周期的调控，负调节细胞增殖及分裂p16基因的启动子区域甲基化p16蛋白表达受到抑制生长抑制信号通路失去作用肿瘤细胞异常生长第十四页，共二十五页，编辑于2023年，星期五抑癌基因的高甲基化表1常见的被甲基化抑癌基因与修复基因及其部分相关肿瘤第十五页，共二十五页，编辑于2023年，星期五DNA低甲基化与癌症第十六页，共二十五页，编辑于2023年，星期五DNA低甲基化增加染色体的不稳定性导致转座子的异常表达导致原癌基因激活第十七页，共二十五页，编辑于2023年，星期五增加染色体的不稳定性广泛的低甲基化染色质结构的改变，染色质凝聚程度降低染色体重组杂合性丢失癌症第十八页，共二十五页，编辑于2023年，星期五转座子的异常表达转座子（transposon，Tn）是存在于染色体DNA上可自主复制和移位的一段序列。第十九页，共二十五页，编辑于2023年，星期五LINE-1是人类基因组中最活跃、最丰富的可移动DNA或转座子序列。低甲基化可以引起癌基因转录激活且发生于许多肿瘤中。LINE-1的突变性插入破坏了大肠癌和乳腺癌中抑癌基因APC和C-MYC的表达，导致肿瘤的发生。第二十页，共二十五页，编辑于2023年，星期五原癌基因激活正常细胞中，由于甲基化作用原癌基因多处于沉默状态，但在多种肿瘤细胞中，均发现原癌基因处于低甲基化状态，并且低甲基化状态与其蛋白表达升高密切相关，表明低甲基化状态可使原癌基因激活。

第二十一页，共二十五页，编辑于2023年，星期五DNA甲基化与癌症的诊断治疗第二十二页，共二十五页，编辑于2023年，星期五DNA甲基化与癌症的诊断表观遗传学的改变是细胞癌变的重要特征之一，因此，细胞DNA甲基化的变化可以作为癌症早期诊断的重要依据。DNA甲基化检测稳定性好，有组织特异性，易于检测且其异常程度常与癌症的进展相关。甲基化特异性的PCR技术亚硫酸氢盐处理测序第二十三页，共二十五页，编辑于2023年，星期五第二十四页，共二十五页，编辑于2023年，星期五DNA甲基化与癌症治疗利用药物来改变细胞的表观遗传学状态可能是治疗癌症的一条新途径。目前的甲基化酶抑制剂主要有zebularine

和5-aza-2-deoxycytidine(5-ADC)：

5-