医药行业新冠小分子治疗药物专题研究

医药行业新冠小分子治疗药物专题研究1新冠疫情数据变异株演变带来新增病例数的一次次高峰。自2020年初新冠疫情暴发以来，每日新增病例数经历了4次高峰。第一次高峰在2020年12月前后，本次高峰可能是由于新冠在全球的大范围传播带来的新增病例数持续上升。在2021年初，全球疫情一度缓解，但是随着Alpha变异株逐渐流行并成为主导变异株，全球新增病例数在2021年4月左右达到第二个高峰。第三次高峰时间在2021年8月，与Delta变异株的流行时间一致。2021年12月至2022年1月，随着OmicronBA.1变异株的流行，全球新增病例达到了第四次高峰，并在2021年3月随着OmicronBA.2的流行出现了第四次高峰的次高峰。新增病例数的高峰进一步带来住院患者和死亡患者的高峰。从美国CDC公布的新冠疫情数据来看，新增确诊病例与新增住院、新增死亡病例的趋势也是高度一致的。根据几波高峰的时间，我们分别统计了2020年8月至2021年6月（原始株和Alpha）、2021年7月至2021年11月（Delta）、2021年12月至2022年5月初（Omicron）这三个时间段，美国的累计确诊病例、累计住院病例、累计死亡病例数，初步计算显示，三个时间段美国的确诊患者住院率分别为8.2%、7.6%、3.9%；确诊患者死亡率分别为1.54%、1.19%、0.64%。Omicron变异株主导期间，住院率和死亡率有所下降，但由于确诊人数的大幅上升，住院人数和死亡人数的绝对值仍然达到127.4万盒21.2万，超过了Delta时期的住院人数和死亡人数。国内疫情防控政策严格，本土新增病例从今年3月起经历了一轮Omicorn变异株带来的高峰，比国外的高峰时间晚3个月左右。国内坚持“动态清零”政策，4月中旬上海疫情得到有效控制，全国和上海的新增病例数快速下降。截至2022年5月5日，上海本轮疫情累计确诊人数为55131人，累计无症状人数为562270人，累计重症人数为526人，累计危重人数为95人，累计死亡人数为515例。初步计算，上海本轮疫情的确诊患者中重症率为0.95%，大幅低于美国的住院率，确诊患者的死亡率为0.93%，与美国死亡率相当。香港本轮疫情确诊患者死亡率达到0.70%。根据国务院联防联控机制新闻发布会，截止2022年4月5日，香港第五波疫情累计超116万人感染，累计8136名死亡病例，病死率为0.70%，与美国0.64%的死亡率相当。综合以上来看，我们认为：（1）新冠疫情的高峰与变异株密切相关；（2）Omicron变异株流行时期，美国住院率和死亡率有所下降，但由于感染人数的大幅上升，住院人数和死亡人数仍然超过了Delta时期。（3）国内坚持“动态清零”，整体感染人数和重症率大大低于海外，死亡率与海外相当。2小分子药物在新冠治疗中具有重要作用我们认为新冠治疗可以分为两个主要层次：（1）首先是针对已经确诊感染的、不需要住院治疗的轻中症患者，要进行有效的药物治疗，目标是减少重症患者，即降低住院率，以减少新冠作为大型流行病对医疗资源造成的负担；（2）其次是针对确诊的重症住院患者进行治疗，一方面进行抗病毒治疗，降低患者体内的病毒载量，另一方面也进行免疫类药物的治疗，减少患者体内的炎症反应、细胞因子风暴等免疫反应，最终达到降低死亡率的目标。无论是针对轻中症非住院患者，还是针对重症住院患者，小分子药物都有重要作用。小分子药物具有对变异株普遍有效的潜力。新冠病毒不断发生变异的过程中，表面结构蛋白很容易发生结构的改变，但是胞内过程相对保守，不易发生突变，因此作用于胞内过程的小分子药物具有对变异株普遍有效的潜力。相比之下，新冠疫苗和新冠中和抗体大多作用于新冠病毒表面结构蛋白，效果容易受到病毒变异的影响。曾经在美国获得紧急使用授权

（EmergencyUseAuthority,EUA）的多个中和抗体均因为对变异株无效，目前在美国已经暂停使用。小分子药物还具有便利性优势、价格优势、产能优势。（1）便利性优势：

大部分小分子药物可以做成口服剂型，相对于需要静脉输液的中和抗体，具有便利性优势，尤其是无需住院的轻中症患者，可以在确诊后自己口服药物，不会对医疗资源（如医院床位资源、医护人员资源等）造成额外负担。价格优势：目前在美国，中和抗体类治疗药物的价格约为2000美元/疗程，而默沙东小分子口服药物Molnupiravir与美国政府的订单价格约为700美元/疗程，辉瑞小分子口服药Paxlovid与美国政府订单价格约为529美元/疗程；（3）产能优势，小分子口服药物的生产与大分子生物药相比相对简单，生产线和产能提升相对容易，能满足更多患者的需求。因此，我们更看好小分子药物在新冠治疗中的应用前景。基于以上优势，尽管小分子药物获批时间晚于中和抗体，但是目前在美国的新冠药物分发中，已经占据了主要份额。3轻中症治疗小分子药物更新国产药物布局丰富，数据读出在即针对新冠轻中症非住院患者，目前已有3款小分子药物获批上市，分别是

辉瑞的口服药Paxlovid，默沙东的口服药Mulnupiraivr，和吉利德的瑞德西韦注射液。目前在研药物中，进展较快的包括开拓药业的口服药普克鲁胺，真实生物的口服药阿兹夫定，君实生物的口服药VV116，以及日本盐野义的口服药S-217622。国内进入临床阶段的还有先声药业的口服药SIM0417，更多小分子口服药处于临床前阶段。整体来看，针对新冠轻中症，国内的小分子药物研发布局丰富，研发进度较为领先的普克鲁胺、阿兹夫定、VV116预计即将有更多注册临床数据读出，研发早期的药物数量丰富，预计今明两年，国内将迎来多个国产小分子药物的上市。重点药物详情梳理1.

辉瑞：Paxlovid（奈玛特韦+利托那韦）Paxlovid是辉瑞研发的针对3CL靶点的新冠口服药奈玛特韦与药代动力学增强剂利托那韦的联合包装。针对Paxlovid，辉瑞开展了多项关键临床试验，探索针对各类新冠患者人群的疗效。其中，针对轻中症高风险患者的EPIC-HR试验已经完成，针对轻中症一般风险的EPIC-SR试验、针对暴露后预防的EPIC-PEP试验已有初步数据读出，针对儿童患者的EPICPeds正在进行中，未来还计划启动针对免疫低下患者的EPIC-IC试验。EPIC-HR：辉瑞于2021年7月启动了针对新冠非住院、高风险患者的全球多中心2/3期临床试验EPIC-HR。2021年11月，EPIC-HR中期数据显示，PAXLOVID降低了85%-89%的住院/死亡率。EPIC-HR试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的2/3期临床研究，计划纳入3000名5天内确诊的并且至少有一项高危风险的轻中度新冠患者，患者将接受每天两次PAXLOVID或安慰剂，持续五天。在此次中期分析中，共纳入了1219例患者数据：（1）在出现症状3天内治疗的人群中：治疗组的住院/死亡率为0.8%

（

3/389

），没有患者死亡（

0/389）；

对照组的住院率为7.0%

（27/385），其中7例患者死亡，死亡率1.8%（7/385）。（2）在出现症状5天内治疗的人群（整体人群）中：治疗组的住院/死亡率为1.0%（6/607），没有患者死亡（0/607）；对照组的住院率为6.7%（41/612），其中10例患者死亡，死亡率为1.6%（10/612）。（3）安全性方面，评估了1881名患者的安全性数据，治疗组与对照组的TEAE相当（19%vs21%)，治疗组严重TEAE发生率较低（1.7%vs6.6%），治疗组由于不良反应停药的比例较低（2.1%vs4.2%）。2021年12月，EPIC-HR最终数据显示，Paxlovid降低了88-89%住院/死亡率。在这项针对非住院高风险患者的EPIC-HR研究中，所有2246名入组患者数据显示，Paxlovid与安慰剂相比将住院/死亡风险降低了89%

（0.7%