交感神经系统与B受体阻断剂李新立

交感神经系统与B受体阻断剂李新立第一页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五

交感神经系统与-受体阻滞剂

第二页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五第三页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五概要交感神经系统作用机制、受体和药理特点流行病学证据-受体阻滞剂在高血压治疗循证医学证据-受体阻滞剂在冠心病和慢性心衰循证医学证据2005ESC和AHA/ACC慢性心衰指南2006中国专家共识倍他乐克缓释片中国研究结果和病例介绍第四页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五肥胖高胰岛素血症↑

交感张力结构性肥厚应激

↑收缩力↑心输出量=高血压自动调节↑外周阻力内皮衍化因子早期原发性高血压的致病因素↑肾素↑血管紧张素-II第五页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五第六页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五肾上腺髓质-----肾上腺素交感神经末梢-----去甲肾上腺素aa1a2bb1b3b2儿茶酚胺：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺交感神经介质及相应受体第七页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五肾上腺素能受体亚型的分布与效应

（CruickshankJM.EurHeartJ2000,21(5):354-64,2004,25(15)1342-1357）器官主要受体生理学效应心肌1>2刺激收缩，加快心率支气管平滑肌2支气管扩张血管平滑肌1血管收缩2血管收缩2血管扩张1血管扩张（冠状动脉）甲状腺2T4—T3转化胰腺（

-细胞）2胰岛素和糖元分泌血小板2聚集脂肪组织2抑制脂肪分解2>1刺激脂肪分解

第八页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五阻滞剂的药理分类英文药名中文药名亲脂程度作用受体IV平均口服剂量非选择性Propranolol普萘洛尔high1,2+40-180mg,bidTimolol噻吗洛尔high1,250-40mg,bidSotalol索他洛尔low1,2+β1选择性Atenolol阿替洛尔low1+25-100mg,qdBisoprolol比索洛尔moderate12.5-10mg,qdMetoprolol美托洛尔high1+50-100mg,qd-bidEsmolol艾司洛尔low1+α1β选择性Carvedilol卡维地洛moderateα1

123.125-50mg,bidLabetalol柳胺苄心啶lowα1

12200-800mg,bidESCExpertconsensusdocument.EurHeartJ2004,25(15):1342-1362

第九页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五-受体阻滞剂的药理学差异

三种主要差异

-心脏选择性（1）

-脂溶性

-内在拟交感活性（ISA）

这些差异可表达为死亡率的高低

-亲脂性/心脏选择性/无ISA

第十页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护

（一级预防试验）试验名称药物亲脂性心脏保护Coope&Warrender阿替洛尔低无HAPPHY阿替洛尔低无IPPPSH氧烯洛尔中不肯定MRC普萘洛尔高有MRC-Elderly阿替洛尔低无MAPHY美托洛尔中有KendallMJ.AmJCardiol1997,80(9B):15J-19J第十一页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护

（二级预防试验）试验名称药物亲脂性心脏保护BHAT普萘洛尔高有Hjalmarsonetal美托洛尔中有Julianetal索他洛尔低无NorwegianStudyGroup噻吗洛尔中有Olssonetal(五项试验汇总)美托洛尔中有KendallMJ.AmJCardiol1997,80(9B):15J-19J第十二页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五为什么要用-受体阻滞剂治疗高血压

?交感神经张力增强强大的临床试验证据大多数病人耐受良好第十三页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五肾脏疾病糖尿病原发性高血压证据表明如下高血压病人交感活性增强:HeadGEHypertension2004;43:636JolesJAHypertension2004;43:1SealsDRDiabetes2004;53:276SchlaichMPHypertension2004;43:169第十四页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五应激事件–防御反应1.导致迷走抑制(中枢神经系统)2.增加交感张力(心脏)b1b1

和增加心室功能衰竭和猝死发生的危险性

降低心脏电稳定性

心率­

收缩力­

收缩压­

缺血发生Wikstrand&Kendall.EurHeartJ1992;13SupplD:111-120.Åbladetal.JACC1991;17:165A第十五页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五心理社会应激交感神经激活心理社会应激血压心率血流改变

内皮细胞损伤血小板活化，生长因子释放血管壁通透性增加胆固醇积聚增加内皮细胞损伤血小板活化(PDGF)脂质运输平滑肌细胞和纤维组织增生胆固醇堆积泡沫细胞形成动脉粥样斑块发展加快动脉粥样硬化发展第十六页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五00.51斑块面积mm2社会关系稳定下属支配者心理社会应激和β

受体阻滞剂对冠脉粥样硬化的影响-

CynemolgusMonkeysKaplanetal.Circulation1987;76:1364-1372.Kaplan&Manuck.AnnNYAcadSci1999;896:145-161.p<0.05心理社会应激社会关系稳定心理社会应激00.51心理社会应激β受体阻滞剂普萘洛尔p<0.05心理社会应激第十七页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五SchlaishMPHypertension2004;43:169去甲肾上腺素释放增加肌肉交感兴奋高血压时交感活性增加BP107/58BP148/102ECGMSNABP(mmHg)BA48y.o.femaleBP:107/58mmHgMSNA:32burstspermin45burstsper100hb49y.o.femaleBP:148/102mmHgMSNA:42burstspermin77burstsper100hb15010050p<0.01MSNA(bursts/100heartbeats)100806040200NTEHA8006004002000TotalbodyNEspillover(ng/min)CardiacNEspillover(ng/min)RonalNEspillover(ng/min)B8060C40200250200150100500NTEHNTEHNTEH第十八页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五

心率增快是心血管病危险性的标志

大量证据表明:心率过快是交感神经系统活性过高有意义的指标，也是心血管疾病发生、发展和死亡强有力的预测因素；尤其在男性中，是动脉粥样硬化和心血管事件的危险因素，而且也可起到预警作用。心率过快可引起：胰岛素抵抗左心室肥厚室性心律失常的阈值易出现冠脉栓塞第十九页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五MedalieJH,etal.JChronicDis1973;26:329-349以色列公务员研究：心率与心肌梗死危险10000名以色列男子随访五年第二十页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五Framingham：心率与死亡率GillmanMW,etal.AmHeartJ1993;125:1148-1154第二十一页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五高血压一级预防第二十二页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五倍他乐克降压的一级预防试验（MAPHY）

多中心随机、开放、对照、平行组研究

11国66家医院参加（1975年设计，1987年终止）

3234例40~64岁男性门诊高血压患者美托洛尔组（平均174mg/d）利尿剂组（氢氯噻嗪46mg/dor

苄氟噻嗪4.4mg/d）治疗目标：DBP<95mmHg（可加其他降压药）随访平均4.16年（至少842天或随访至死亡）第二十三页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五一级预防-MAPHY利尿剂美托洛尔p=0.028随访时间，年5100累计死亡数90500累计死亡数504002070302010总死亡率心血管猝死利尿剂美托洛尔p=0.017随访时间，年5100OlssonGetalAmJHypertens1991WikstrandJetalJAMA1988危险性降低22%危险性降低30%第二十四页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五一级预防–

MAPHY

致死性＋非致死性事件(至首次事件发生时间)冠脉事件累计事件数1604002060100801201405100卒中事件危险性降低24%利尿剂美托洛尔p=0.0010利尿剂美托洛尔随访时间，年Wikstrandetal,Hypertension1991;17;579-88

第二十五页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五高血压二级预防第二十六页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五哪些高血压患者需要特别考虑

β受体阻滞剂

心梗后患者糖尿病患者左心室肥厚患者左心室功能不全患者心衰患者室上性和室性心律失常第二十七页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五动脉粥样硬化并发症–

斯德哥尔摩高血压人群心梗后研究

124060%安慰剂(+利尿剂)p<0.01美托洛尔

CR/XL2436月份20累计发生率主要并发症

再梗死

卒中

冠脉旁路

截肢

死亡Olssonetal,ActaMedScand1986;220:33-38第二十八页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五β-保护伴高血压的2型糖尿病患者β受体阻滞剂/非糖尿病β受体阻滞剂/糖尿病无β受体阻滞剂/非糖尿病无β受体阻滞剂/糖尿病生存者(10%)时间（天数）10090800060120180240300360第二十九页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五SawickiPTJIntMed2001;250:11β受体阻滞剂治疗缺血性心脏病的合并糖尿病患者非常有效研究非糖尿病患者糖尿病患者急性心肌梗死使用β受体阻滞剂降低早期死亡率（相对危险性降低，%）哥德堡美托洛尔试验 36

58MIAMI研究 12

50ISIS研究 15

22Malmbergetal.

29

69急性心肌梗死使用β受体阻滞剂降低长期死亡率（相对危险性降低，%）Gundersen

etal.

34

63Kjekshus

etal.

49

56BHAT研究 25

35第三十页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五TheMERIT-HFStudyGroup对心衰合并高血压患者事后亚群分析MERIT-HF研究n=1747占所有随机分组病人44%第三十一页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五总死亡率随访月份百分比036912151820151050安慰剂美托洛尔

CR/XLp=0.0022(调整后)危险性降低

=39%TheMERIT-HFStudyGroup,Lancet1999;353:2001-07对高血压患者事后亚群分析03186159第三十二页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五高血压一级预防利尿剂美托洛尔随访年数510(p=0.017,n=3234)MAPHY研究危险性降低30%累计数量.美托洛尔组猝死危险性降低急性心肌梗死后二级预防安慰剂美托洛尔(p=0.002,n=5474)随访年数123Follow-upMonths5个研究荟萃分析危险性降低42%心力衰竭安慰剂美托洛尔CR/XL61218(p=0.0002,n=3991)MERIT-HF研究危险性降低41%12累计数量.120OlssonGetalAmJHypertens1991OlssonGetalEurHeartJ1992MERIT-HFStudyGroup,Lancet1999累计百分比50第三十三页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五EuropeanHeartJournal,June2006,Vol27,1341-1381快速缓解症状舌下含化或口含速效硝酸酯类阿司匹林70-150mg,qd禁忌,如阿司匹林过敏他汀,调整剂量至靶目标血脂水平欧洲心脏病协会稳定型心绞痛治疗指南ACEI改善预后的治疗氯吡格雷,75mg,qd换用其它他汀,或依折麦布联合小剂量他汀,或其他的调脂药物治疗禁忌,或不能耐受β-受体阻滞剂,心梗后证据等级预后症状

-BAB

AB/CA/BAA第三十四页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五缓解症状的治疗β-受体阻滞剂,未发生心梗最大剂量治疗后症状无改善钙离子拮抗剂或长效硝酸酯药物考虑进行血运重建不能耐受(乏力等),或存有禁忌症钙离子拮抗剂,或长效硝酸酯药物,或K通道开放剂或If通道阻滞剂不能耐受联合CCB、硝酸酯药物，或K通道开放剂两药联合仍不能改善症状证据等级预后症状BA-A/B-B/C

最大剂量治疗后症状无改善最大剂量治疗后症状无改善EuropeanHeartJournal,June2006,Vol27,1341-1381第三十五页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五EffectonBeta-blockerCalciumantagonistOralnitrateHeartrate↓↑↓↑Diastolicfillingofcoronaryarteries↑——Bloodpressure↓↓↓↓—Ratepressureproduct↓—*—ReliefofanginayesyesvariableBloodflow(subendocardialischemicarea)↑↓variableFirst-linetreatmentforanginapectorisyesnonoPreventionofrecurrentventricularfibrillationprovennonoPreventionofcardiacdeathprovennonoPreventionofpainduetoCASnoyesvariablePreventionofdeathinpatientwithCASnononoBeta-blockers:First-lineOralDrugTreatmentinAngina

CardiacDrugTherapy,M.GabrielKhan2003第三十六页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五

STEMI-阻滞剂治疗（ACC/AHAGuidelines2004）♦无禁忌证的患者应立即给予-阻滞剂口服治疗不论是否同时接受溶栓治疗或直接PCI治疗（I类推荐、A级证据）♦除非有禁忌证或低危（心室功能正常或接近正常、再灌注成功、没有明显室性心律失常），所有

STEMI后的患者都应该接受-阻滞剂治疗。

这种治疗是无限期的。（I类推荐、

A级证据）第三十七页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五STEMI：-阻滞剂的相对禁忌证（ACC/AHAGuidelines2004）现有证据提示：-阻滞剂降低再梗死和死亡率的效益实际上超过其危险，包括非活动期轻度哮喘、胰岛素依赖糖尿病、COPD、严重外周血管疾病、PR>0.24s、中度心力衰竭的患者。上述患者使用-阻滞剂时需加强监测，避免发生不良反应。大多数哮喘患者能够耐受心脏选择性的1-阻滞剂。第三十八页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五二级预防：-阻滞剂的受益人群（ACC/AHA2004STEMIGuidelines

）接受或未接受再灌注治疗的患者病程早期或较迟开始接受-阻滞剂治疗的患者所有各种年龄组的患者高危患者得益最大（死亡率降低）：左室功能异常、室性心律失常、未接受再灌注治疗的患者已经接受冠状动脉重建治疗（介入或搭桥手术）的患者，仍然需要长期-阻滞剂治疗；因为-阻滞剂能够进一步降低死亡率。第三十九页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五心肌梗死后的二级预防：-阻滞剂治疗（ESC2004

-阻滞剂专家共识）适应证推荐级别证据水平所有无禁忌证患者，无限期使用IA

提高生存率IA

预防再次心肌梗死IA

预防心脏猝死IA

预防和治疗室性心律失常IIaB第四十页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五-受体阻滞剂在冠心病中的应用

从治疗指南到临床实践

(全部I类推荐)稳定性心绞痛患者必须使用的保护心脏药物不稳定性心绞痛患者必须使用的保护心脏药物急性心肌梗死患者必须使用的保护心脏药物心肌梗死后患者必须长期使用的保护心脏药物相对禁忌证患者也应积极考虑使用，因为得益超过危险第四十一页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五哥德堡美托洛尔研究(GoteborgMetoprololStudy)中美托洛尔减少了急性心梗和心梗后患者的死亡率前3个月治疗期间累积死亡率HerlitzJ,etal.AmJCardiol1984;53:9D-14D累积死亡数美托洛尔(n=698)安慰剂(n=697)时间(天)P<0.024降低危险率36％7060504030201000 10 20 30 40 50 60 70 80 90第四十二页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五斯德哥尔摩美托洛尔试验(StockholmMetoprololStudy)中美托洛尔减少了心肌梗死存活者中心脏性猝死的累积发生率OlssonG,etal.AmJCardiol1985;5:1428-1437141210864204 8 12 16 20 24 28 32 36累积死亡率(%)美托洛尔(9/154)安慰剂(21/147)时间(月)P<0.05降低危险率57％第四十三页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五急性心梗冠脉血运重建术前应用-阻滞剂

PAMI,PAMI-2andstentPAMI研究荟萃分析00,511,522,533,54使用β受体阻滞剂n=1132未使用β受体阻滞剂n=1405住院期间死亡率%P=0.0035HarjaiKJetalAmJCardiol2003;91:655第四十四页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五0123456789主要心血管事件%P=0.027HarjaiKJetalAmJCardiol2003;91:655急性心梗冠脉血运重建术前应用-阻滞剂

PAMI,PAMI-2andstentPAMI研究荟萃分析使用β受体阻滞剂n=1132未使用β受体阻滞剂n=1405第四十五页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五0510152025303540使用β受体阻滞剂未使用β受体阻滞剂P<0.0001HarjaiKJetalAmJCardiol2003;91:655并发症发生率%

急性心梗冠脉血运重建术前应用-阻滞剂

PAMI,PAMI-2andstentPAMI研究荟萃分析第四十六页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五00,511,522,5SharmaSKetalCirculation2000;102:147P=0.04%15月随访时死亡率冠脉介入前应用-阻滞剂

具有心脏保护作用术前使用β受体阻滞剂术前未使用β受体阻滞剂第四十七页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五降低死亡率的新策略：MERIT-HFMERIT-HF慢性心力衰竭患者美托洛尔控释剂的随机干预临床试验1第四十八页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五DataunblindedbyISaC

TheMERIT-HFStudyGroup,ACC,March1999随访月百分率(%)安慰剂组p=0.0062(校正后)p=0.00009(原始数据)美托洛尔组危险性降低=34%MERIT-HF试验结果：总死亡率0369121518212015105049第四十九页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五最大规模的-阻滞剂治疗心力衰竭临床试验疗效显著而提前终止试验（平均随访1年）美托洛尔组总死亡率降低34%（p=0.00009）美托洛尔组心血管病死亡率降低38%（p=0.00003）美托洛尔组猝死率降低41%（p=0.0002）美托洛尔组心衰恶化致死率降低49%（p=0.0023）美托洛尔耐受性良好，停药率与安慰剂相似MERIT-HF试验结果：结论MERIT-HFStudyGroup.Lancet1999,353(9169):2001-750第五十页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五

β受体阻滞剂应用时的监测低血压：特别是有阻滞作用的制剂易于发生，一般在首剂或加量的24~48小时内发生。可将ACE抑制剂或扩血管剂减量或与b阻滞剂在每日不同时间应用。一般不将利尿剂减量。液体潴留和心衰恶化：常在起始治疗3~5天体重增加，如不处理，1~2周后常致心衰恶化。应告知病人每日秤体重，如有增加，立即加大利尿剂用量。心动过缓和房室阻滞：和β阻滞剂剂量大小成正比。如：心率<55次/分，或出现II、III度房室阻滞，应将β阻滞剂减量第五十一页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五β受体阻滞剂应用时的监测应避免突然撤药，因可引起病情显著恶化如在β受体阻滞剂用药期间，心衰有轻或中度加重:首先应调整利尿剂和ACE抑制剂用量，以达到临床稳定如病情恶化需静脉用药时:可将β受体阻滞剂暂时减量或停用但应尽量避免停用，以免产生反跳减量过程也应缓慢，每2-4天减一次量，2周内减完病情稳定后再加量或继续应用如需静脉应用正性肌力药时:磷酸二酯酶抑制剂较β受体激动剂为合适因后者的作用可被β受体阻滞剂所拮抗。第五十二页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五心衰病人-受体阻滞剂实际应用指南(1)谁用？何时用?适应证:PotentiallyallpatientswithstablemildandmoderateHF;patientswithsevereHFshouldbereferredforspecialistadvice1stlinetreatment(alongwithACEinhibitors)inpatientswithstableNYHAClassII–IIIHF;startasearlyaspossibleincourseofdisease禁忌证:AsthmaCautions/seekspecialistadvice:Severe(NYHAClassIV)HFCurrentorrecent(<4weeks)exacerbationofHFe.g.,hospitaladmissionwithworseningHFHeartblockorheartrate<60/minPersistingsignsofcongestion,hypotension/lowbloodpressure(systolic<90mmHg),raisedjugularvenouspressure,ascites,markedperipheraloedemaDruginteractionstolookoutfor:Verapamil/diltiazem(shouldbediscontinued)**Digoxin,amiodarone

McMurrayetalEJHF2005，7：710-721第五十三页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五心衰病人-受体阻滞剂实际应用指南(2)那儿?Inthecommunityinstablepatients(NYHAClassIV/severeHFpatientsshouldbereferredforspecialistadvice)NotinunstablepatientshospitalisedwithworseningHFOtherexceptions–seeCautions/seekspecialistadvice何种-受体阻滞及剂量?Startingdose(mg)Targetdose(mg)比索洛尔1.25oncedaily10oncedaily卡维地洛3.125twicedaily25–50twicedaily美托洛尔CR/XL12.5–25oncedaily200oncedaily*奈必洛尔1.25oncedaily10mgoncedaily

McMurrayetalEJHF2005，7：710-721第五十四页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五心衰病人-受体阻滞剂实际应用指南(3)如何使用?Startwithalowdose(seeabove)Doubledoseatnotlessthan2weeklyintervalsAimfortargetdose(seeabove)or,failingthat,thehighesttolerateddoseRemembersomebeta-blockerisbetterthannobeta-blockerMonitorHR,BP,clinicalstatus(symptoms,signs—especiallysignsofcongestion,bodyweight)Checkbloodchemistry1–2weeksafterinitiationand1–2weeksafterfinaldosetitrationWhentostopup-titration/reducedose/stoptreatment—seeProblemsolvingAspecialistHFnursemayassistwithpatienteducation,follow-up(inperson/bytelephone),biochemicalmonitoringanddoseup-titration

McMurrayetalEJHF2005，7：710-721第五十五页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五心衰病人-受体阻滞剂实际应用指南(4)对病人的建议?Explainexpectedbenefits(seeWhy?)Treatmentisgiventoimprovesymptoms,preventworseningofHFleadingtohospitaladmissionandtoincreasesurvivalSymptomaticimprovementmaydevelopslowlyafterstartingtreatment,taking3–6monthsorlongerTemporarysymptomaticdeteriorationmayoccurduringinitiation/up-titrationphase;inlong-termbetablockersimprovewell-beingAdvisepatienttoreportdeterioration(seeProblemsolving)andthatdeterioration(tiredness,fatigue,breathlessness)canusuallybeeasilymanagedbyadjustmentofothermedication;patientsshouldbeadvisednottostopbeta-blockertherapywithoutconsultingtheirphysicianTodetectandtreatdeteriorationearly,patientsshouldbeencouragedtoweighthemselvesdaily(afterwaking,beforedressing,aftervoiding,beforeeating)andtoincreasetheirdiureticdoseshouldtheirweightincrease,persistently(>2days),by>1.5–2.0kg.***

McMurrayetalEJHF2005，7：710-721第五十六页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五心衰病人-受体阻滞剂实际应用指南(5)解决问题

Worseningsymptoms/signs(e.g.,increasingdyspnoea,fatigue,oedema,weightgain):Ifincreasingcongestionincreasedoseofdiureticand/orhalvedoseofbeta-blocker(ifincreasingdiureticdoesn’twork)Ifmarkedfatigue(and/orbradycardia—seebelow)halvedoseofbeta-blocker(rarelynecessary)Reviewpatientin1–2weeks;ifnotimprovedseekspecialistadviceIfseriousdeteriorationhalvedoseofbeta-blockerorstopthistreatment(rarelynecessary);seekspecialistadviceLowheartrate:If<50beats/minandworseningsymptoms—halvedosebeta-blockeror,ifseveredeterioration,stopbeta-blocker(rarelynecessary)Reviewneedforotherheartrateslowingdrugse.g.,digoxin,amiodarone,diltiazem/verapamil**

McMurrayetalEJHF2005，7：710-721第五十七页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五解决问题(continued)Lowheartrate(continued):ArrangeECGtoexcludeheartblockSeekspecialistadviceAsymptomaticlowbloodpressure:DoesnotusuallyrequireanychangeintherapySymptomatichypotension:Ifdizziness,light-headednessand/orconfusionandalowbloodpressurereconsiderneedfornitrates,calciumchannelblockers**andothervasodilatorsIfnosigns/symptomsofcongestionconsiderreducingdiureticdoseorACEinhibitorIfthesemeasuresdonotsolveproblemseekspecialistadvice

McMurrayetalEJHF2005，7：710-721心衰病人-受体阻滞剂实际应用指南(6)第五十八页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五卡维地洛n=696安慰剂n=398存活天050100150200250300350400危险度下降=65%p<0.001Packeretal(1996)CIBIS-IIInvestigators(1999)比索洛尔安慰剂接收后的时间(天)p<0.0001存活危险度下降=34%TheMERIT-HFStudyGroup(1999)美国卡维地洛计划CIBIS-II研究0.81.00.60随访月03691215182120151050安慰剂美托洛尔

CRp=0.0062危险度下降=34%MERIT-HF研究月003691215182110090806070卡维地洛安慰剂危险度下降=35%存活Packeretal(2001)哥白尼（COPERNICUS）研究p=0.000130.50.60.70.80.91.00200400600800死亡率(%)第五十九页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五SENIORS研究

全因死亡率或因CV入院

2,128名年龄>70岁且因CHF或LVEF<35%而入院的患者HR0.86(0.74-0.99)Flatheretal,EHJ200501020304050发生一次事件的比例%0612182430研究的时间(月)奈必洛尔

安慰剂p=0.039第六十页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五心衰中受体阻断的

重新评估2005ESCGuidelinesonthediagnosisandtreatmentofCHF,EHJ2005建议使用-受体阻滞剂治疗所有由缺血和非缺血原因所导致的稳定型轻度、中度和重度的心力衰竭患者….在包括ACE抑制剂和利尿剂的标准治疗基础上证据水平A，I级仅建议使用比索洛尔、卡维地洛、美托洛尔CR和奈必洛尔不建议使用酒石酸美托洛尔治疗第六十一页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五常用ß受体阻滞剂治疗冠心病的剂量药物剂量比索洛尔10mg每日1次卡维地洛12.5~25mg每日2次美托洛尔50-100mg每日2次—ß受体阻滞剂在心血管疾病临床应用的中国专家共识，2006年11月第六十二页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五ß受体阻滞剂治疗心力衰竭的常用剂量药物初始剂量（每日）目标剂量（每日）比索洛尔1.25mg,qd10mg,qd卡维地洛3.125mg,bid体重≦80kg，25mg,bid体重>80kg,50mg,bid缓释琥珀酸美托洛尔12.5-25mg,qd200mg,qd酒石酸美托洛尔6.25mg,bid-tid50mg,bid-tid—ß受体阻滞剂在心血管疾病临床应用的中国专家共识，2006年11月第六十三页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五ß受体阻滞剂在高血压治疗中的强适应征为高血压合并心绞痛、心肌梗死后、冠脉高危险患者、心力衰竭、伴有窦性心动过速或心房颤动等快速室上性心律失常，也适用于交感神经兴奋性高的年轻患者。虽然，有一系列临床研究对比了ß受体阻滞剂与其它新型的降压药物，且多数研究结果提示新型降压药物可能优于传统ß受体阻滞剂，但是需要注意的是这些研究中比较的是水溶性的ß受体阻滞剂阿替洛尔与新型降压药物，而且在死亡率终点没有达到统计学差异。ß受体阻滞剂治疗高血压—ß受体阻滞剂在心血管疾病临床应用的中国专家共识，2006年11月第六十四页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五缓释倍他乐克的药物释放特点

ZOK

=ZeroOrderKinetics

零级动力学第六十五页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五美托洛尔普通/缓释/控释制剂

剂型美托洛尔盐释药持续时间普通片酒石酸盐15min

缓释片酒石酸盐(Durules®)9hr控释片琥珀酸盐

(ZOK®

)20hr第六十六页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五普通、缓释与控释剂型的药-时曲线

血药浓度零级控释制剂缓释制剂常规制剂第六十七页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五

靶目标剂量和最大耐受量判定指标：心率：静息心率50-60次/分或中等运动量如爬一层楼梯后心率增加不超过20次/分

-受体阻断效应的绝对性药物剂量的相对性长期用药后的撤药方法（特别是CHD者）剂量每周减半一次，降至25mgbid或最小量，至少维持10天后停药-受体阻断效应与剂量第六十八页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五常见-阻滞剂的临床剂量

药物名称常用剂量血浆半衰期用药次数范围(mg/d)（hr）(次/天)氨酰心安50-1006-91美托洛尔平片50-3003-42美托洛尔缓释片50-3003-41比索洛尔5.0-1010-111卡潍地洛12.5-507-102索他洛尔160–3207-181-2心得安80–3203-61-2第六十九页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五

1-阻滞效应的选择性与药物剂量和剂型

-避免1过度阻滞

-维持1阻滞选择性

-对血糖的影响（2）

-对气道阻力的影响（2）

-对外周血管阻力的影响（2）

第七十页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五

1-阻滞的选择性、药物剂量与给药方法

通过把单次剂量降至50mg并将日给药次数增至3-4次，维护美托洛尔平片理想的选择性

1-阻滞效应并确保作用覆盖整个24小时给药次数增加导致依从性下降，病人须配合控释片一天一片即可达到上述状态第七十一页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五

平片与缓释片之间的剂量转换

第七十二页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五

按日总剂量相同原则进行转换

普通倍他乐克:缓释倍他乐克1:1

第七十三页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五琥珀酸美托洛尔与酒石酸美托洛尔剂量换算酒石酸美托洛尔:分子量684.822个氧原子:216=32，占原子量32/684.825%琥珀酸美托洛尔等摩尔剂量

=0.95酒石酸美托洛尔剂量酒石酸美托洛尔琥珀酸美托洛尔

50mg47.5mg100mg95mg第七十四页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五BetalocZOK®

四期

临床研究总结第七十五页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五研究目的进一步验证琥珀酸美托洛尔缓释片在中国轻、中度高血压患者的疗效和安全性，进行本四期临床研究。第七十六页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五研究人员

研究单位主要研究者北京高血压联盟研究所（组长单位）刘力生北京大学人民医院孙宁玲北京安贞医院周玉杰北京301医院李小鹰北京协和医院朱文玲上海市第一人民医院戴秋艳上海第六人民医院魏盟南京军区总医院江时森南京鼓楼医院徐标浙江大学一附院陈君柱浙江大学二附院徐耕中山大学第一医院董吁钢广州市第一人民医院李广镰哈尔滨医科大学一附院李为民沈阳军区总医院韩雅玲

第七十七页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五研究时间开始时间：2005年10月17日（第一例受试者入选日期）结束时间：2006年4月7日（最后一例受试者结束日期）计划入选300例，实际入选310例第七十八页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五研究设计多中心、开放、单组的临床研究入组标准1.签署书面知情同意书。2.18-70岁的男性或女性病人。3.新近诊断且尚未用药的或2周内未曾使用降压药物的轻、中度的原发性高血压患者，平均90mmHgSiDBP<110mmHg，且平均SiSBP<180mmHg（坐位血压指患者下次服药前安静休息5分钟后于坐位所测的血压）。第七十九页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五研究设计排除标准符合以下任何一条者，必须排除出本研究：1．已知或怀疑继发性高血压。2．静息心率低于55次/分。3．病态窦房结综合症。4．P-R间期超过0.24秒的I度房室传导阻滞，II、

III度房室传导阻滞。5．非稳定、失代偿的心力衰竭。第八十页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五研究设计排除标准6.不稳定性心绞痛，3个月内有急性心肌梗死或行经皮冠脉腔内成形术或心脏外科手术。7.有临床意义的瓣膜病。8.哮喘或重度慢性阻塞性肺部疾病（FEV1/FVC<70%,FEV1<30%预计值，或FEV1<50%预计值伴呼吸衰竭或右心衰的临床表现）。9.1型糖尿病。第八十一页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五研究设计排除标准10.FPG>180mg/dl(9.99mmol/L)或HbA1c>9%或已知过去5年内曾有糖尿病酮症酸中毒的2型糖尿病。11.未经控制的重度高血压患者，即在任何时间出现静息坐位舒张压≥110mmHg或收缩压≥180mmHg。12.ALT、AST或TBIL>3倍正常上限。13.Cr>2.5mg/dl。14.妊娠、哺乳期妇女。第八十二页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五研究设计排除标准15.已知药物或酒精依赖。16.试验期间需服用除研究药物以外的影响血压的药物。

17.已知或怀疑对研究药物的活性或非活性成分过敏，对其他ß-受体阻滞剂过敏，或存在其他研究药物使用禁忌症。18.研究者认为不适合入选的其他情况。第八十三页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五研究药物

琥珀酸美托洛尔缓释片47.5mg，每日口服一次，每次一片。琥珀酸美托洛尔缓释片95mg，每日口服一次，每次一片。非洛地平缓释片（波依定）5mg，每日口服一次，每次一片。第八十四页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五用法用量

在完成4周琥珀酸美托洛尔缓释片47.5mg治疗期（随访3时），若受试者血压仍未达标（控制在140/90mmHg以下），则琥珀酸美托洛尔缓释片剂量上调至95mg每日一次，每次一片。如8周末血压未达标（随访4时），则合用非洛地平缓释片5mg，每日口服一次，每次一片。第八十五页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五流程图第八十六页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五疗效指标

主要疗效指标：琥珀酸美托洛尔缓释片治疗8周后血压达标的受试者的百分比率和达标受试者收缩压和舒张压较基线的下降值。血压达标是指血压140/90mmHg以内（不包括140/90mmHg）。

第八十七页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五疗效指标

次要疗效指标，包括：1)治疗4周后血压达标的受试者的百分比率，所有受试者和达标受试者两个人群的收缩压和舒张压较基线的下降值；2)治疗8周后所有受试者的收缩压和舒张压较基线的下降;3)治疗12周后血压达标的受试者的百分比率，所有受试者和达标受试者两个人群的收缩压和舒张压较基线的下降值。第八十八页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五安全性指标

1)不良事件2)实验室检查，主要包括：尿常规血生化：空腹血糖（FPG），肝功能（ALT,AST,TBIL），血脂（TC,LDL-C,TG,HDL-C），肾功能（Cr,BUN），糖基化血红蛋白（HbA1c）

（

HbA1c仅在已确诊的糖尿病患者,或在本次研究中首次发现空腹血糖增高者>126mg/dl中进行）第八十九页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五安全性指标

3)其他安全性检查，主要包括：体格检查静息心率12导联心电图第九十页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五

研究结果第九十一页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五人口统计学结果(1)

本次试验共有321例患者进入筛选期，最终来自14个中心的310例符合入选/排除标准。入选但未给予研究用药的受试者2例，给予研究用药的受试者308例，完成研究的受试者281例，提前终止研究的受试者27例。第九十二页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五人口统计学结果(2)

所有病例中女性占45.1%，男性占54.9%。入选患者平均年龄51.1岁，>65岁的占11.1%，≤65岁的占88.9%。分析受试者的既往病史，其中具有一般病史的受试者例数为77例，占25.9%，常见合并疾病有糖尿病、高脂血症、冠心病等。第九十三页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五受试者分配情况

进入筛选期321筛选失败-11

进入治疗期310未服试验用药-2服用试验用药308安全集（100%）无基线或基线后疗效评估数据-11疗效评价

297ITT集（96.4%）因偏离方案导致剔除-37疗效评价260PP集(84.4%)

第九十四页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五疗效评价结果（1）本研究入选患者的基线平均坐位收缩压

148.6mmHg，平均坐位舒张压96.3mmHg。本研究的主要疗效指标，即琥珀酸美托洛尔缓释片

47.5mg和95mg治疗8周后血压达标的受试者的百分比率，ITT分析显示为69.0%，95%可信区间

(63.6%-74.3%)；PP分析显示为70.4%，95%

可信区间(64.8%-75.9%)。达标受试者收缩压和舒张压较基线的下降值，ITT分析显示为17.5/13.8mmHg(P<0.001)，PP分析集结果与此相符合

(P<0.001)。第九十五页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五疗效评价结果（2）本研究的次要疗效指标中，琥珀酸美托洛尔缓释片47.5mg治疗4周后血压达标的受试者的百分比率为50.8%，95%可信区间(45.2%-56.5%)。所有受试者收缩压和舒张压较基线的下降值为10.2/8.1mmHg(P<0.001)，达标受试者收缩压和舒张压较基线的下降值为15.5/12.9mmHg(P<0.001)。基于PP集受试者的进一步分析结果支持此ITT分析结果。第九十六页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五疗效评价结果（3）本研究的次要疗效指标中,琥珀酸美托洛尔缓释片47.5mg和95mg治疗8周后所有受试者的收缩压和舒张压较基线的下降值为14.2/10.9mmHg(P<0.001)。基于PP集受试者的进一步分析结果支持此ITT分析结果。第九十七页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五疗效评价结果（4）本研究的次要疗效指标中，琥珀酸美托洛尔缓释片95mg与非洛地平缓释片5mg联合治疗12周后血压达标的受试者的百分比率为77.3%，95%可信区间(72.4%-82.1%)。所有受试者的收缩压和舒张压较基线的下降值为17.5/12.6mmHg(P<0.001)，达标受试者的收缩压和舒张压较基线的下降值为19.9/14.7mmHg(P<0.001)

基于PP集受试者的进一步分析结果支持ITT分析结果。第九十八页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五安全性评价结果（1）

共308例受试者进入药物治疗期并服用研究药物，全体安全集受试者暴露于试验药物的平均时间为81.6天（11.7周）。

第九十九页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五安全性评价结果（2）报告的受试者不良事件发生率为22.1%(68/308)。报告的不良事件总数为91例，大部分是轻度的(85.7%)，中度不良事件12例(13.2%)，重度不良事件1例(1.1%)。共计13例试验受试者因不良事件退出试验。第一百页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五安全性评价结果（3）报告较多的不良事件包括上呼吸道感染(1.0%)、不适(1.0%)、疲劳(1.0%)、无力(1.9%)、高血糖(1.3%)、高胆固醇血症(1.0%)、高甘油三酯血症(1.6%)、失眠(1.0%)、腹泻(1.0%)、嗜睡(1.6%)、头晕(2.6%)、头痛(3.6%)。研究者认为2例严重不良事件的发生与试验药物都没有关系。本次研究中无死亡受试者的报告。第一百零一页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五安全性评价结果（4）其他安全性指标包括尿常规、血生化、体格检查、12导联心电图的结果显示，治疗前后的变化水平无临床显著性差异。静息坐位心率全体安全集受试者基线期平均心率75.4次/分

4周治疗期后平均心率下降4.5次/分；

8周治疗期后平均心率下降6.2次/分；

12周治疗期后平均心率下降6.9次/分。第一百零二页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五研究结论

综上所述，本试验证实琥珀酸美托洛尔缓释片治疗可有效降低原发性轻、中度高血压患者的收缩压和舒张压，治疗8周后69.0%的受试者血压达标，并能安全耐受。第一百零三页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五第一百零四页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五倍他乐克ZOK的应用实践第一百零五页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五BetalocZOK的应用病例一内部交流资料第一百零六页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五病例一病史介绍患者男，50岁，工人，住院号0503560反复胸、气喘六年，加重一周2006.09.09入院近两年反复四次住院第一百零七页，共一百三十二页，编辑于2023年，星期五病例一体格检查