药品生产管理

药品生产管理第一页，共136页。主要内容药品生产、药品生产企业药品生产企业的自身管理药品生产监督管理质量、质量管理、ISO9000药品生产质量管理规范（GMP）药品生产企业GMP认证新版GMP主要内容介绍第二页，共136页。基本要求了解：ISO9000质量和质量管理的术语质量管理的发展历程熟悉：药品生产、药品生产企业的概念药品生产企业管理药品生产许可证管理、委托生产管理GMP与ISO9000的比较掌握：药品生产企业的开办条件、申请与审批程序GMP概述和特点中国GMP主要内容GMP认证管理第三页，共136页。一、药品生产（一）药品生产的概念和分类概念：将原料按照一定工艺加工或制备成符合国家标准的供医疗用的药品的过程。包括原料药的生产制剂的生产化学药品

生物制品中药、天然药物片剂、胶囊、注射剂、口服液、气雾剂、贴剂等无菌和非无菌药品最终灭菌和非最终灭菌第四页，共136页。药品生产（二）药品生产特点产品标准化、管理规范化品种规格多、更新换代快药品生产的复杂性和综合性原辅料投入多，三废产出多机械化、自动化程度要求高，仪器设备材质、精度要求高环境卫生、工艺卫生、人员卫生要求严格按照阶段性生产方式组织生产第五页，共136页。药品生产企业概念：生产药品的专营企业或者兼营企业。一般称“药厂”、“制药公司”。第六页，共136页。药品生产企业的分类工业企业、技术密集型企业、法人企业国有、集体、私营、股份制、合资、外商独资；特大、大、中、小；单厂、多厂、联合化学药品、中药饮片、中药制剂、生化制药、生物制品、医用卫生材料处方药、非处方药仿制药、专利药第七页，共136页。药品生产企业的特征知识密集型资本密集型流程型制造行业企业兼并重组趋势明显社会和经济效益协调性机会与风险并存质量管理与环保相结合多品种分批生产订单生产和以销定产管理13.1生产37.7研究15.4营业34.5日本制药工业从业人员第八页，共136页。二、药品生产企业的自身管理行业准入管理：《药品生产许可证》《营业执照》产品注册管理：批准文号行业认证管理：GMP认证证书物料使用管理：符合药用要求生产行为管理：按批准工艺生产药品包装管理：包装盒、说明书、标签药品检验管理：批出厂检验药品销售管理：《药品流通监督管理办法》药品广告管理：《药品广告审查办法》药品召回管理：《药品召回管理办法》第九页，共136页。三、药品生产监督管理相关的法律、法规和药品标准法律：《药品管理法》《价格法》《广告法》《专利法》。。。药事管理行政法规：

《药品管理法实施条例》《麻醉药品和精神药品管理条例》、《医疗用毒性药品管理办法》《放射性药品管理办法》《中药品种保护条例》药事管理部门规章：GLP、GCP、《药品注册管理办法》《药品特别审批程序》《药品生产监督管理办法》GMP、GAP、《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》《药品说明书和标签管理规定》《药用辅料生产质量管理规范》《药品流通监督管理办法》GSP《药品广告审查办法》《互联网药品信息服务管理办法》《处方管理办法》《药品不良反应报告和监测管理办法》《药品召回管理办法》《中华人民共和国药典》、局（部）颁标准、注册标准第十页，共136页。药品生产企业开办条件符合国家制定的药品行业发展规划和产业政策，防止重复建设，防治环境污染具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人，企业法定代表人或者企业负责人、质量负责人无《药品管理法》第76条规定的情形具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备具有保证药品质量的规章制度第十一页，共136页。药品生产企业开办程序申办人提出筹建申请所在地省级药监部门按规定审查（30日）1.填写《申请表》；2.提交相关资料。省级药监部门按规定组织验收（30日）发《药品生产许可证》工商部门登记注册筹建药品生产企业申办人提出验收申请抄报CFDA（30日）第十二页，共136页。药品生产企业合法资质“一证一照”第十三页，共136页。《药品生产许可证》管理基本作用载明内容变更与换发第十四页，共136页。（1）《药品生产许可证》基本作用《药品生产许可证》是获得药品生产资格的法定凭证，是向工商行政管理部门登记注册《营业执照》的法定凭证，无《药品生产许可证》不得生产药品。《药品生产许可证》分正本和副本，正本、副本具有同等法律效力第十五页，共136页。（2）《药品生产许可证》载明内容编号、企业名称、法定代表人、企业负责人、企业类型、注册地址、生产地址、生产范围、发证机关、发证日期、有效期限等项目，其中许可事项：企业负责人、生产范围、生产地址登记事项：企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型等项目，应当与《营业执照》中载明的相关内容一致生产地址按照药品实际生产地址填写许可证编号和生产范围按照CFDA规定的方法和类别填写第十六页，共136页。《药品生产许可证》编号方法省汉字简称+大写字母+小写字母+年号+4位数字顺序号大写字母为生产企业类别代码，按H、Z、S、T、Y、Q、F、J、C、X顺序填写；小写字母为原料药、制剂代码，按a、b顺序填写。对每个生产企业，填写一个类别代码及相应原料药或制剂代码后，再填写另一个类别代码及相应原料药或制剂代码。第十七页，共136页。《药品生产许可证》编码代码释义大写字母代码H：化学药、Z：中成药、S：生物制品、T:体外诊断试剂、Y：中药饮片、Q：医用氧等、F:药用辅料、J:空心胶囊、C:特殊药品、X:其他（如中药提取物，中药配方颗粒等小写字母代码a:原料药、b：制剂举例：辽HabZab20050001第十八页，共136页。《药品生产许可证》生产范围按《中国药典》制剂通则及国家药品标准填写大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂（蜜丸、水蜜丸、水丸、浓缩丸、微丸、糊丸、蜡丸）、滴丸剂、干混悬剂、混悬剂、合剂、口服液、口服溶液剂、乳剂、糖浆剂、酒剂、酊剂、茶剂、露剂、搽剂、洗剂、栓剂、涂剂、软膏剂、乳膏剂、眼膏剂、凝胶剂、透皮贴剂、巴布膏剂、橡胶膏剂、膏药、锭剂、流浸膏剂、浸膏剂、煎膏剂（膏滋）、胶剂、膜剂、滴眼剂、滴耳剂、滴鼻剂、气雾剂、喷雾剂、鼻喷剂、甘油剂、海绵剂、进口药品分包装（注明剂型）第十九页，共136页。（3）变更与换发省局负责，国家局备案变更分为许可事项变更和登记事项变更许可事项变更是指企业负责人、生产范围、生产地址的变更；应当在原许可事项发生变更30日前，向原发证机关提出变更申请。未经批准，不得擅自变更许可事项。登记事项变更是指企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型等；应在工商行政管理部门核准变更后再申请许可证变更。有效期为5年。有效期届满，需要继续生产药品的，持证企业应当在许可证有效期届满前６个月，按照规定申请换发《药品生产许可证》。第二十页，共136页。药品生产许可相关法律责任未取得《药品生产许可证》而生产药品的伪造、变造、买卖、出租、出借《药品生产许可证》提供虚假的证明、文件资料样品或者采取其他欺骗手段取得《药品生产许可证》变更药品生产许可事项，应当办理变更登记手续而未办理的第二十一页，共136页。（1）未取得生产许可证而生产药品的第七十三条未取得《药品生产许可证》、《药品经营许可证》或者《医疗机构制剂许可证》生产药品、经营药品的，依法予以取缔，没收违法生产、销售的药品和违法所得，并处违法生产、销售的药品（包括已售出的和未售出的药品）货值金额二倍以上五倍以下的罚款；构成犯罪的，依法追究刑事责任。第二十二页，共136页。（2）伪造、变造、买卖、出租、出借《药品生产许可证》第八十二条伪造、变造、买卖、出租、出借许可证或者药品批准证明文件的，没收违法所得，并处违法所得一倍以上三倍以下的罚款；没有违法所得的，处二万元以上十万元以下的罚款；情节严重的，并吊销卖方、出租方、出借方的《药品生产许可证》、《药品经营许可证》、《医疗机构制剂许可证》或者撤销药品批准证明文件；构成犯罪的，依法追究刑事责任。第二十三页，共136页。（3）提供虚假的证明、文件资料样品或者采取其他欺骗手段取得《药品生产许可证》第八十三条违反本法规定，提供虚假的证明、文件资料样品或者采取其他欺骗手段取得《药品生产许可证》、《药品经营许可证》、《医疗机构制剂许可证》或者药品批准证明文件的，吊销《药品生产许可证》、《药品经营许可证》、《医疗机构制剂许可证》或者撤销药品批准证明文件，五年内不受理其申请，并处一万元以上三万元以下的罚款。第二十四页，共136页。（4）变更药品生产许可事项，应当办理变更登记手续而未办理的《实施条例》第七十四条药品生产企业、药品经营企业和医疗机构变更药品生产经营许可事项，应当办理变更登记手续而未办理的，由原发证部门给予警告，责令限期补办变更登记手续；逾期不补办的，宣布其《药品生产许可证》、《药品经营许可证》和《医疗机构制剂许可证》无效；仍从事药品生产经营活动的，依照《药品管理法》第七十三条的规定给予处罚。第二十五页，共136页。委托生产有批准文号的企业委托其他药品生产企业生产该药品品种的行为。血液制品、疫苗制品等不得委托生产。委托方应当是取得该药品批准文号的药品生产企业受托方应当是持有与生产该药品的生产条件相适应的《药品生产质量管理规范》认证证书的药品生产企业批准文号不变，质量和销售由委托方负责。第二十六页，共136页。委托生产监管审批（一）审批部门国家局或省局受理审批注射剂、生物制品（不含疫苗、血液制品）和跨省委托生产由国家局受理审批其他报双方省局审批，国家局备案（二）委托生产的申请和审批颁发《药品委托生产批件》，有效期2年，且不超过注册批件规定的有效期限；有效期满前30日办理延期手续；终止委托方应办理注销手续；接受跨国委托生产的应在签署合同后30日内报省局备案，所加工药品不得在境内销售使用，省局报国家局备案。第二十七页，共136页。药品生产企业的监督检查机构国家局、省局、市局、县局监管档案：药品生产许可、生产监督检查、产品质量监督抽查、不良行为记录、投诉举报个人和组织举报第二十八页，共136页。监督检查内容企业执行法律、法规情况；药品生产许可证换发的现场检查GMP跟踪检查日常监督检查第二十九页，共136页。四、质量、质量管理和ISO9000质量的定义：ISO9000：2000中

定义：一组固有特性满足要求的程度。ISO8402中定义：反映实体满足明确或隐含需要能力的特性总和。产品、过程或服务满足规定要求（或需要）的特性和特性总和。需要：包括适用性、安全性、可用性、可靠性和经济性等方面。产品质量、工作（服务）质量、工序质量质量管理（qualitymanagement）：是指确定质量方针、目标和职责，并通过质量体系中的质量策划、质量控制、质量保证和质量改进来使其实现的所有管理职能的全部活动第三十页，共136页。质量策划：致力于制定质量目标，并规定必要的运行过程和相关资源以实现质量目标，包括产品策划、质量管理体系策划、质量改进策划等。质量保证（QA）：为确保产品、过程或服务的质量所必须的全部有计划、有组织的活动。也可以说是为了提供信任表明实体能够满足质量要求，而在质量体系中实施并根据需要进行证实的全部有计划和有系统的活动。质量保证是质量管理体系的一部分，包含GMP以及GMP之外的其他因素。质量控制（QC）：为达到质量要求所采取的作业技术和活动称为质量控制。是GMP的一部分，包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。质量管理相关术语31第三十一页，共136页。质量改进：质量管理的一部分，致力于增加满足质量要求的能力。质量要求可以是多方面的，如有效性、效率、可追溯性。包括了对产品本身质量的改进和对质量管理体系及各项质量活动的改进。质量管理体系（QMS）：ISO9001:2005标准定义为“在质量方面指挥和控制组织的管理体系”，通常包括制定质量方针、目标以及质量策划、质量控制、质量保证和质量改进等活动。实现质量管理的方针目标，有效地开展各项质量管理活动，必须建立相应的管理体系，这个体系就叫质量管理体系。质量管理相关术语32第三十二页，共136页。质量检验时代20世纪初~20世纪40年代100%非破坏性检验弱点：事后检验无法起到事先预防的作用；对于破坏性试验或大批量生产是不可能的。统计质量控制（SQC）阶段20世纪40~60年代运用数理统计方法进行质量控制，包括频率分布的应用、主要趋势和离散的度量、控制图、回归分析、显著性检验等。缺点：过分强调统计方法，忽视组织管理，主要依靠专家和技术人员，难以调动全员参与质量管理的积极性。质量管理发展历程33第三十三页，共136页。全面质量管理（TQM）阶段20世纪60年代至今“系统工程”，全员、全公司、全过程的管理其内涵是以质量为中心，以全员参与为基础，目的在于通过让顾客满意和本组织所有者、员工、供方、合作伙伴和社会等相关方受益而使组织达到长期成功的一种管理途径。ISO9000、6σ、美国波多里奇奖、欧洲质量奖特点：为用户服务全面管理以预防为主用数据说话缺点：宣传、培训、管理成本较高。质量管理发展历程34第三十四页，共136页。ISO9001：2008《质量管理体系要求》中提到的八项原则：（1）以顾客为关注焦点；（2）领导作用；（3）全员参与；（4）过程方法；（5）管理的系统方法；（6）持续改进；（7）基于事实的决策方法；（8）与供方互利的关系。质量管理体系的基础35第三十五页，共136页。制药企业的质量管理体系核心是实施GMP不同的国家和地区实施不同的GMP，制药企业的QMS必须持续地满足不断变化的法规环境和业务环境、顾客对质量的期望和要求的变化、技术和标准的发展，包括GMP本身的发展。构建制药企业QMS时应考虑以下原则：综合考虑和整合世界主要国家和地区的GMP最新要求和发展趋势；覆盖各个相关部门，实现对药品生产全过程的控制；建立书面文件以规范药品生产全过程的活动；有适当的培训和记录，确保员工理解所从事岗位的要求；应包含对QMS的定期审核制度，以实现持续改进；建立纠偏和预防措施（CAPA）36第三十六页，共136页。制药企业质量体系的组成37第三十七页，共136页。制药企业质量管理体系要素年度产品质量回顾审计/自检批号控制和批生产记录校验维护变更控制不良反应和投诉物料管理外包服务厂房、设施和设备管理偏差调查和处理实验室管理生产及包装操作包材管理质量管理政策和流程缺陷产品的处理产品放行产品召回返工流程退货处理稳定性考察技术转移人员及培训验证仓储及运输污染控制38第三十八页，共136页。五、药品生产质量管理规范（GMP）GoodManufacturingPractice，GMPGMP是在药品生产全过程实施质量管理，保证生产出优质药品的一整套系统、科学的管理规范，是药品生产和质量管理的基本准则。GMP是国际贸易药品质量签证体制（CertificationSchemeintheQualityofPharmaceuticalMovinginInternationalCommerce）不可分割的一部分，是世界药品市场的准入证第三十九页，共136页。GMP的产生与发展1962年之前，样品检验结果是判定药品质量的唯一法定依据，按要求检验合格即判合格，反之则判为不合格。但美国FDA发现，被抽检样品的结果不能真实的反映药品实际质量状况，不合格的药品可能通过检验出厂，危机患者的健康而不受制裁。FDA官员发现，药品质量保证的立足点不在检验上，而是在药品生产的全过程。1962年由FDA制定并由美国国会1963年发布世界第一部GMP第四十页，共136页。GMP的产生与发展美国1963年美国FDA制定GMP1964年开始实施1972年美国规定，凡是向美国输出药品的制药企业以及在美国境内生产药品的外商都要向美国FDA登记、批准，要求制药企业符合美国GMP1979年颁布修正，1987年又颁布了第三版1991年发布原料药GMP1996年修订2008年修订第四十一页，共136页。GMP的产生与发展世界卫生组织（WHO）1969年，WHO在第22届世界卫生大会上通过“关于药品生产质量管理规范”条文,并建议会员国采用1975年11月，正式颁布GMP1977年，将GMP确定为WHO法规现行WH0的GMP为1992年修订版。新版增加不少内容,它不仅适用于制药厂,也适用于医院制剂室。第四十二页，共136页。GMP的产生与发展欧洲共同体（EEC）1970年，为了解决欧洲自由贸易联盟国家之间药品贸易中的非关税壁垒,促进会员国之间的药品贸易,于1970年签定了“互相承认质量检查的协定”，成立了药品检查协定组织(简称PIC)。通过相互培训药品质量监督员,相互检查制药厂,导致相互信任,从而消除壁垒,促进贸易。1992年，公布了欧共体新版GMP（EU-GMP）1995年，成立了药品检查合作计划（PIC/S）组织2003年10月，欧盟委员会颁布了欧盟GMP及19个附件，均强制执行；2008年2月，颁布修订稿，增加质量风险管理要求第四十三页，共136页。GMP的产生与发展英国的GMP:因书面为橙色,逐渐被称为《橙色指南》1971年发行第一版,1977年发行第二版,1983年发行第三版1992年欧共体GMP取代了英国的GMP英国GMP具有以下特点:①影响面大;②为GMP书写提供了新模式;③内容全面。东南亚国家联盟（ASEAN）

1989年ASEAN出版GMP指南第四十四页，共136页。GMP的产生与发展日本1973年日本制药工业协会提出行业GMP1974年9月厚生省颁布了GMP，进行指导推行1979年药事法修订后，GMP已作为一个法规执行1980年开始实施1988年制定了原料药GMP，1990年正式实施GMP内容包括硬件和软件2部分：《关于药厂建筑物及设施条例》、《关于药品生产及质量管理条例》厚生省药务局每年都出版GMP解说,进行具体指导由生产许可认证体制改为上市批准体制第四十五页，共136页。中国GMP发展19981992198819841982中国医药工业公司制定了我国第一部行业性GMP国家医药管理局制定了我国第一部由政府部门颁布的GMP卫生部颁布了我国第一部法定的GMP卫生部修订了GMP国家药品监督管理局再次修订了GMP2010年修订版，2011年3月开始实施第四十六页，共136页。GMP分类及特点（一）从适用范围角度分类GMP分类国际性质的《GMP》国家权力机构颁布的《GMP》工业组织制定的《GMP》第四十七页，共136页。GMP分类与特点（二）按性质分类GMP分类具有法律效应不具有法律效应美国、日本、中国、欧盟WHO、制药工业

第四十八页，共136页。GMP分类与特点（三）GMP的特点

1.仅指明了要求的目标，而没有列出如何达到这些目标的解决办法

2.有时效性的,需定期或不定期修订，新版GMP颁发后，前版GMP即废止

3.药品生产和质量管理的法律责任

4.生产过程的全面质量管理5.生产药品符合法定标准，保证药品质量均一

6.防止药品生产中的混淆、差错和交叉污染第四十九页，共136页。GMP与ISO9000的比较1、GMP与ISO9000的相同点

GMP与ISO9000的目的都是保证产品质量，确保产品质量达到一定要求；①通过对产品质量因素实施控制来达到确保产品质量的目的；②强调从事后把关变为预防为主，实施工序控制，变管结果为管因素；③对生产的质量管理的基本要求，而且标准是随着科学技术的生产的发展而不断发展和完善的。第五十页，共136页。GMP与ISO9000的比较2、GMP与ISO9000的不同点

（1）性质不同：绝大多数国家或地区的GMP具有法律效力，而ISO9000则是推荐性的技术标准。（2）适用范围不同：ISO9000标准适用于各行各业，而GMP只适用于药品生产企业。第五十一页，共136页。六、药品生产企业GMP认证

质量认证是对产品质量、企业质量保证能力实施第三方评价的一种活动，可分为产品质量认证和质量体系认证两类；GMP认证是国家依法监督检查的一种制度，是国际贸易药品质量认证体制的重要内容，是确保药品安全、有效、质量均一的管理手段第五十二页，共136页。GMP认证管理的主要内容

1．认证的种类和标准认证对象是药品生产企业（车间）、药品。认证标准的依据是GMP、中国药典和局颁药品标准。第五十三页，共136页。GMP认证管理的主要内容2.认证机构CFDA负责全国药品GMP认证工作；负责对药品GMP检查员的培训、考核和聘任；负责国际药品贸易中药品GMP认证工作。CFDA审核查验中心：承办药品GMP认证的具体工作。省、自治区、直辖市药品监督管理部门：负责本辖区（注、放、生）药品生产企业《GMP》认证的资料初审，其他制剂药品GMP认证及日常监督管理、跟踪检查工作。第五十四页，共136页。1、申请认证申请认证企业向所在地省级药品监督管理部门提出认证申请，填写《药品GMP认证申请书》，并按规定项目提交资料。2、资料审查

初审、形式审查和技术审查GMP认证的申请与审查第五十五页，共136页。GMP认证的申请与审查3、现场检查CFDA审核查验中心（注、放、生）和省级药品监督管理部门按药品GMP认证权限范围，分别制定现场检查方案，随机选派药品GMP认证检查员，组织实施现场检查。现场检查实行组长负责制，一般3-5天第五十六页，共136页。4、审批发证

检查组将现场检查报告、不合格项目、检查员记录、有异议问题的意见及相关证据材料报药监局审批，对认证合格的企业,颁发《药品GMP证书》，并予公告。

对不符合标准的,责令企业限期改正。限期改正时限为6个月。GMP认证的申请与审查第五十七页，共136页。

5、证书《药品GMP证书》有效期5年，期满前6个月，按规定重新申请药品GMP认证。新开办企业（车间）的证书有效期为1年，期满复查合格后发有效期5年的证书。GMP认证的申请与审查第五十八页，共136页。第五十九页，共136页。GMP认证后的跟踪检查飞行检查有因检查随机检查第六十页，共136页。七、2011版GMP主要内容介绍第六十一页，共136页。2010版GMP修订的目的：98版GMP自1999年颁布实施已经整整12年。发展至今逐渐暴露出一些不足，如：强调药企的硬件建设，对软件管理特别是人员的要求涉及很少；处罚力度较轻，难以起到真正的规范制约作用等；此外，缺乏完整的质量管理体系要求，对质量风险管理、变更控制、偏差处理、纠正和预防措施、超标结果调查都缺乏明确的要求。

修订的指导原则是：满足监管的现实需要，提升药品生产企业的国际竞争力，与WHO等国际药品生产质量管理规范接轨，以推动我国药品今后走向国际市场。

修订的重点在于：细化软件要求，使我国的GMP更为系统、科学和全面，并对98版GMP中的一些原则性要求予以细化，使其更具有可操作性，并尽可能避免歧义。

第六十二页，共136页。98版GMP框架GMP通则GMP通则附录总则附录总则非无菌药品非无菌药品无菌药品无菌药品原料药原料药生物制品生物制品中药制剂中药制剂中药饮片中药饮片放射性药品放射性药品医用气体医用气体63第六十三页，共136页。98版GMP与国外GMP的差距中外GMP篇幅比较通则中文字数无菌药品小计WHOGMP2.6万

1.3万3.9万EUGMP1.77万

1.3万~3.1万FDACGMP1.99万

7万~9万中国GMP0.74万

0.15万~1万上述表中数据足以说明，我国GMP在管理各个方面的要求阐述不够详细，软件不足，显而易见64第六十四页，共136页。98版GMP与国外GMP的差距与药品注册和上市后监管联系不紧密过于原则缺乏系统性要求对于如何确保药品生产持续稳定考虑不足对于国际GMP的理解不够无菌药品生产厂房的洁净度要求偏低98版GMP不足之处65第六十五页，共136页。98版GMP与国外GMP的差距无菌药品生产厂房的洁净度要求偏低我国与WHO或欧美存在级别上的差异国际上要求动态标准，而我国实施静态标准欧美新标准要求对层流操作台的微粒进行连续监控；灌装间采用全层流或隔离操作箱我国用B级作为单向流/层流的标准98GMP还不如WHO92标准66第六十六页，共136页。新版GMP的框架GMP基本要求无菌药品生物制品血液制品原料药中药制剂中药饮片放射性药品医用气体计算机系统原辅料和包装材料的取样确认与验证参数放行药用辅料67第六十七页，共136页。2010版GMP修订的主要内容GMP基本要求五个附录无菌药品 生物制品 中药制剂原料药 血液制品（新增）修订重点GMP基本要求、无菌药品附录三个附录不修订中药饮片放射性药品医用气体68第六十八页，共136页。2010版GMP修订的主要内容与98版GMP相比，2010版GMP要求企业建立全面的质量保证系统和质量风险管理体系；对委托生产和委托检验也提出了明确要求；新增加了质量授权人、质量风险管理、产品质量回顾分析、持续稳定性考察计划、供应商的审计和批准等内容，要求每一个企业都有一个质量授权人，对企业最终产品放行负责。另外还增加了变更控制、偏差处理、超标调查、纠正和预防措施等内容。新版本在技术要求水准上基本相当于WH0和欧盟GMP标准，但在具体条款上也结合我国国情作了相应的调整。GMP基本要求、无菌药品附录是新版GMP的重中之重，血液制品附录是新版GMP新增加的附录。

第六十九页，共136页。2010版GMP的实施自2011年3月1日起，凡新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间均应符合2010年版GMP的要求。现有药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前达到2010年版GMP的要求。其他类别药品的生产均应在2015年12月31日前达到2010年版GMP的要求。未达到《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求的企业（车间），在上述规定期限后不得继续生产药品。第七十页，共136页。中华人民共和国卫生部令第79号

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》已于2010年10月19日经卫生部部务会议审议通过，现予以发布，自2011年3月1日起施行。

部长陈竺第七十一页，共136页。概况共十四章，三百一十三条第1章总则第2章质量管理第3章机构与人员第4章厂房与设施第5章设备第6章物料与产品第7章确认与验证第8章文件管理第9章生产管理第10章质量控制与质量保证第11章委托生产与委托检验第12章产品发运与召回第13章自检第14章附则第七十二页，共136页。总则第一条为规范药品生产质量管理，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》，制定本规范。第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。第四条企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。第七十三页，共136页。实施GMP的目的保证药品质量防止生产中的污染、混淆、交叉污染和人为差错的产生。污染、混淆和人为差错74第七十四页，共136页。哪些方面的因素能够造成污染和差错？第七十五页，共136页。1、人员GMP在第2章的标准要求：第二十九条所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。第三十条人员卫生操作规程应当包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产区和质量控制区的人员应当正确理解相关的人员卫生操作规程。企业应当采取措施确保人员卫生操作规程的执行。第三十一条企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查。第三十二条企业应当采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。第七十六页，共136页。第三十三条参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的，应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。第三十四条任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。第三十五条进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。第三十六条生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。第三十七条操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。

第七十七页，共136页。防止人员对药品生产造成污染的GMP基本要求归纳为：接受培训建立卫生管理制度每年进行健康检查、建立健康档案规范员工在生产区的行为要求等第七十八页，共136页。2、机器GMP在第5章的标准要求：原则第七十一条设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。第七十二条应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。第七十三条应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。第七十九页，共136页。对设备卫生要求：第七十四条生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。第七十六条应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。第七十七条设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑。第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。

生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。第八十页，共136页。防止机器对药品生产造成污染的GMP基本要求归纳为：设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合要求符合要求的清洗、清洁设备符合要求的润滑剂、冷却剂等规范设备的清洁消毒方法第八十一页，共136页。3、料分类：药品生产的原料辅料包装材料介质（如水、空气）第八十二页，共136页。防止物料对药品生产造成污染的GMP基本要求归纳为：设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合要求符合要求的清洗、清洁设备符合要求的润滑剂、冷却剂等规范设备的清洁消毒方法第八十三页，共136页。4、法（文件体系）GMP概念中的文件是指一切涉及生产质量管理全过程使用的书面标准、程序和实施过程中产生的结果的记录；文件是一个产品每天的一部分“Ifnotdocument,itcouldnotbedone!”

“Ifitisnotdocumented,itisnotdone!!”是质量保证体系必不可少的基本部分是GMP的要求，是安全措施文件是……第八十四页，共136页。为管理和操作提供详细指导，明确管理职责和工作职责；保证活动的全过程按照书面规定进行；减少因口头交流而产生差错的风险；真实反映执行情况，为监督检查管理提供依据；接受现场检查和审计的必要支持；对员工进行培训的教材；便于追踪调查；质量改进的原始依据。GMP文件的意义有章可循照章办事有案可查利于追踪85第八十五页，共136页。GMP文件体系架构86第八十六页，共136页。文件系统分类1、质量手册：是对质量体系作概括表述、阐述及指导质量体系实践的主要文件，是企业质量管理和质量保证活动应长期遵循的纲领性文件。2、技术性文件：工艺规程、质量标准、检验方法、验证方案、中控标准、标准操作规程等。

3、管理性文件：质量管理、生产管理、工程设备管理、物料管理、卫生管理、验证管理、人员管理、销售管理等。

4、记录性文件：各种帐、表、卡、单、证、牌和批生产记录、批检验记录等第八十七页，共136页。制定严格的文件管理体系，规范药品生产所有活动的行为准则，保证药品生产所有活动不对药品生产造成污染和差错。

其中卫生管理文件是防止污染的核心部分卫生管理文件包括：

人员、设备设施、环境等卫生管理制度

设备设施清洁消毒标准操作规程(SOP)

生产场地清洁消毒SOP

生产用空气及公用介质清洁消毒SOP

以及所有清洁卫生活动相关记录措施等等。第八十八页，共136页。5、环（环境）GMP在第4章中防止污染和差错的原则要求：厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。第八十九页，共136页。厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。第九十页，共136页。生产区：为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用。分为：第九十一页，共136页。一般生产区洁净生产区：内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。仓储区：应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。质量控制区：质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。辅助区：辅助区（休息间、卫生间、维修间等）设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。第九十二页，共136页。药品生产过程控制管理要点1、尽量将药品在能防止污染和差错的密闭系统中进行。避免在露出环境中进行。（采取封闭管路、净化生产区等）2、尽量把生产环境的卫生情况控制能最大限度地能保证卫生要求（使用净化设施）3、尽量能把药品生产的关键工艺点严格控制。4、尽量使用能控制质量的生产介质（如水、纯化水、压缩空气等）第九十三页，共136页。6、新版GMP新理念介绍实施GMP的目的质量管理体系质量风险管理持续稳定持续改进与无菌药品相关的新要求实施GMP应基于科学和风险94第九十四页，共136页。6、新版GMP新理念介绍实施GMP的目的确保持续稳定地生产出合格的药品适用于预定用途符合注册批准要求和质量标准最大限度减少药品生产过程中的风险污染交叉污染混淆和差错95第九十五页，共136页。6、新版GMP新理念介绍质量管理体系质量责任明确具体企业负责人生产管理负责人质量管理负责人质量受权人质量管理的要求全面细与注册要求、药典、上市后监管要求的联系紧密将安全性、有效性和质量可控的监管要求贯彻始终96第九十六页，共136页。6、新版GMP新理念介绍质量风险管理定义在整个产品生命周期内，对药品质量风险评估、控制、沟通和审核的系统过程质量风险管理的原则应根据科学知识对质量风险进行评估，评估应与最终保护患者的目标相关联质量风险管理过程的深入程度、形式和文件，应与风险的级别相适应97第九十七页，共136页。质量风险管理质量风险管理适用的范围可应用于药品质量的不同领域原料药制剂生物制品生物技术产品涉及整个生命周期研发生产销售现场检查和资料提交/审核过程（包括药品、生物制品和生物技术产品的原料、溶剂、辅料、包装和标签的使用）6、新版GMP新理念介绍98第九十八页，共136页。可能性高中低风险严重性风险=可能性x

严重性风险要素6、新版GMP新理念介绍99第九十九页，共136页。风险及可检测性的相关性风险=可能性

X严重性R=PXS低可检测性高风险高可检测性低风险6、新版GMP新理念介绍100第一百页，共136页。启动质量风险管理程序风险识别风险分析风险评估风险减小风险接受质量风险过程结果/输出审核事件风险沟通风险管理工具

风险评估

风险控制

风险审核不可接受典型质量风险管理程序图6、新版GMP新理念介绍101第一百零一页，共136页。

开发生产发运患者好的风险管理能确保产品的高质量识别并控制潜在的质量问题风险评估风险控制通过:质量风险管理6、新版GMP新理念介绍102第一百零二页，共136页。质量风险管理风险管理的方法基本风险管理简易办法（流程图，检查表等）失败模式和影响分析（FMEA：FailureModeEffectsAnalysis）失败模式、影响及危害性分析（FMECA：FailureMode,EffectsandCriticalityAnalysis）故障树形图分析（FTA：FaultTreeAnalysis）危害分析和关键控制点（HACCP：HazardAnalysisandCriticalControlPoints）危害的可操作性分析（HAZOP：HazardOperabilityAnalysis）基础危害分析（PHA：PreliminaryHazardAnalysis）风险排序和过滤辅助统计工具6、新版GMP新理念介绍103第一百零三页，共136页。质量风险管理风险管理的方法基本的简化风险管理法流程图核查表绘制工艺图因果分析图（又称鱼骨图）6、新版GMP新理念介绍104第一百零四页，共136页。质量风险管理风险管理的方法失败模式和影响分析评估工艺可能的失败模式及其对结果和/或产品性能可能的影响总结主要的失败模式导致这类失效的因素失败可能的影响一旦确定了失败的模式，就可以用降低风险来消除、降低或控制潜在的失败FMEA模式依赖于对产品和工艺的理解6、新版GMP新理念介绍105第一百零五页，共136页。质量风险管理风险管理的方法失败模式和影响分析可能的应用领域可以用FMEA将风险按优先次序进行排序，并用它监督风险控制活动的有效性FMEA可用于设备和设施，也可用于分析生产操作及其对产品和工艺的影响

-能识别系统中的薄弱环节/操作 -FMEA的输出/结果可作一个基础，指导设计、进一步分析或资源的调配6、新版GMP新理念介绍106第一百零六页，共136页。持续稳定目的是确保产品质量持续稳定涉及的方面物料及其及生产商产品处方和工艺生产设备操作规程检验方法确定是否持续稳定的手段持续保持验证状态持续稳定性考察产品质量回顾分析趋势分析对变更、偏差、超标结果的处理6、新版GMP新理念介绍107第一百零七页，共136页。6、新版GMP新理念介绍确保产品质量与一致性的控制总策略产品质量与一致性质量标准研发过程中确定产品完整特性实施GMP（适合的厂房、经验证的生产工艺和检验方法、原料检验、中控检测、稳定性考察等）参考ICHQ6A108第一百零八页，共136页。偏差处理偏差的定义不符合指定的要求指定的要求包括标准操作规程工艺规程检验操作规程确认和验证方案稳定性考察计划等6、新版GMP新理念介绍109第一百零九页，共136页。偏差处理常见方法根据质量风险分类管理轻微偏差重大偏差进行必要的调查找到根本原因采取整改措施采取预防措施6、新版GMP新理念介绍110第一百一十页，共136页。偏差处理偏差处理的流程6、新版GMP新理念介绍111第一百一十一页，共136页。超标结果处理调查仪器试液、对照品和标准品检验方法操作环境人员的操作取样6、新版GMP新理念介绍112第一百一十二页，共136页。6、新版GMP新理念介绍持续改进自检产品质量回顾分析纠正措施和预防措施企业应建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施调查的深度和形式应与风险的级别相适应纠正措施和预防措施系统应能增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺113第一百一十三页，共136页。与无菌药品相关的新要求无菌药品GMP管理的基本原则洁净度级别的标准无菌药品的厂房、设备设计环境监测无菌操作更衣无菌生产操作培养基模拟灌装灭菌方法6、新版GMP新理念介绍114第一百一十四页，共136页。6、新版GMP新理念介绍与无菌药品相关的新要求无菌药品GMP管理的基本原则为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验115第一百一十五页，共136页。WHOGMP美国209E美国习惯分类ISO/TC（209）EECGMP中国新版GMPAM3.5100ISO5AABM3.5100ISO5BBCM4.510000ISO7CCDM6.5100000ISO8DD洁净度级别的标准6、新版GMP新理念介绍116第一百一十六页，共136页。洁净度级别的标准（新版GMP）A级区

高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射剂瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作台（罩）来维护该区的环境状态。单向流系统在其工作区必须均匀送风，风速为（指导值）。应有数据证明单向流的状态必须验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。B级区

指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。C、D级区

指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。6、新版GMP新理念介绍117第一百一十七页，共136页。级别静态动态空气尘粒最大允许数/立方米≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA级352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定洁净度级别的标准（新版GMP）各级别空气悬浮粒子的标准6、新版GMP新理念介绍118第一百一十八页，共136页。洁净度级别的标准（新版GMP）级别浮游菌cfu/m3沉降碟(90mm)cfu/4小时接触碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A级1111B级10555C级1005025－D级20010050－洁净区微生物监测的动态标准6、新版GMP新理念介绍119第一百一十九页，共136页。6、新版GMP新理念介绍MERCKMAS-100M