2022神经内分泌肿瘤重要研究成果解读(全文)

2022神经内分泌肿瘤重要研究成果解读(全文)STEM研究是全球首个在胰腺和非胰腺神经内分泌肿瘤(NETs)患者中，开展前瞻性替莫唑胺(TMZ)联合替吉奥(S-1)为基础化疗方案的有效性和安全性研究，且首次前瞻性证实MGMT表达可作为替莫唑胺为基础药物治疗的潜在生物标志物，填补了G3患者人群和非胰腺神经内分泌肿瘤研究数据空白。STEM研究是由医生发起、全国8家医院参与的一项开放标签、多中心、II期随机对照临床试验，研究持续三年多，结果于2022年9月26日在柳叶刀子刊eClinicalMedicine(IF：17.033)发表。STEM研究旨在对比替吉奥+替莫唑胺，与替吉奥+替莫唑胺+沙利度胺治疗进展期或晚期胰腺、或非胰腺神经内分泌肿瘤的效果。一、研究背景2010年的神经内分泌肿瘤病理学分级为：神经内分泌瘤NETG1，NETG2，NECG3。2017年，WHO在2010年的分级基础上，对胰腺神经内分泌肿瘤NECG3细分出NETG3亚型，对胃肠神经内分泌肿瘤的亚型细分尚未有定论。到2019年，胃肠神经内分泌肿瘤也补充了NETG3病理分级。 (一)生长抑素类似物(SSA)治疗SSA治疗神经内分泌肿瘤的随机对照研究以药物对比安慰剂为主，研究进展缓慢。PROMID研究是第一项神经内分泌肿瘤的随机对照研究，纳入85例患者，使用长效奥曲肽对比安慰剂，结果显示长效奥曲肽组的疾病进展时间(TTP)显著延长(14.3个月vs.6个月)。另一项关于SSA的是CLARINET研究，使用兰瑞肽对比安慰剂治疗神经内分泌肿瘤，结果显示兰瑞肽组的24个月PFS率有显著提高(65%vs.33%)。PROMID研究是以组织胚胎学进行的分级，CLARINET研究是在胃肠胰腺做了更详细的分析，两项研究纳入的Ki-67指数都相对较低 (＜2%vs.＜10%)，纳入患者的肝转移瘤负荷相对较低。总的来说，SSA类药物的有效性不超过5%，缩瘤率相对较低，主要是控制肿瘤的发展速度。 (二)靶向治疗靶向治疗胰腺神经内分泌肿瘤的研究有Radiant-3和SU1111。这两项研究是纳入过去12个月内进展的胰腺神经内分泌肿瘤患者，分别使用依维莫司对比安慰剂、舒尼替尼对比安慰剂，两项研究都达到主要研究终点。两项研究结果显示，治疗组都比安慰组的PFS有显著延长，但肿瘤的缩瘤率相对较低(约5%~10%)。Radiant-4研究是首个靶向治疗非胰腺神经内分泌肿瘤的随机对照研究，研究终点是PFS。结果显示，治疗组的PFS较安慰剂组有显著延长，但缩瘤率只有约2%，相对较低。 (三)化学治疗链脲霉素国外开展了一些链脲霉素联合氟尿嘧啶或蒽环类药物的小样本研究，结果显示有效率为30%左右。但是，国外关于链脲霉素的研究还停留在20世纪90年代，采用的评价方法为WHO疗效评估方法，而不是RECIST疗效评价方法，研究也都是单臂研究，没有随机对照。国外上市了链脲霉素用于神经内分泌肿瘤治疗，但该药物没有在中国上市，国内没有相关研究。替莫唑胺以替莫唑胺为基础的前瞻性、回顾性的小样本研究显示，在胰腺神经内分泌肿瘤中的有效率最高。这些研究的样本数在11-30例，有效率约33%-70%，使用替莫唑胺联合贝伐珠单抗、沙利度胺、或卡培他滨等药物。基于以上研究结果，迟教授团队结合中国患者肿瘤负荷较大、进展速度较快的特点，开展了替吉奥联合替莫唑胺的回顾性研究，纳入10例胰腺、10例非胰腺的神经内分泌肿瘤患者，根据WHO2017年分级标准，进行NETG1、G2、G3的筛选。论文于2018年发表，结果显示，胰腺、非胰腺组的ORR都达到40%。在得到较好的结果后，为进一步探索替莫唑胺能否联合抗血管生成等药物提高效果，于是设计开展了II期的STEM研究。、STEM研究在开展II期的STEM研究前，尚有很多待解决的临床和基础研究问题，包括： (一)STEM研究设计1、以替莫唑胺为基础的方案，在中国的神经内分泌肿瘤患者中前瞻性疗效如何？2、替莫唑胺联合卡培他滨在胰腺神经内分泌肿瘤的疗效是否可以在非胰腺(胃肠、肺胸腺)神经内分泌肿瘤中同样实现？3、替莫唑胺、卡培他滨联合抗血管生成药物是否疗效更好？4、替吉奥更适合亚洲人群，心脏毒性和手足反应小于卡培他滨，替吉奥替代卡培他滨联合卡培他滨是否可行？5、在不同级别或不同Ki-67指数的神经内分泌肿瘤对化疗的反应率是否存在差异？6、脑胶质瘤MGMT表达是替莫唑胺药物疗效的预测指标，神经内分泌肿瘤是否也可将MGMT表达作为疗效预测指标？ctDNA疗效预测价值，由于很多神经内分泌肿瘤患者初诊时难以确定原发灶，因此探索不同部位的基因组学特征，以便帮助确定原发STEM研究是替吉奥+替莫唑胺对比替吉奥+替莫唑胺+沙利度胺治疗晚期胰腺、非胰腺神经内分泌瘤患者的随机、对照、开放、多中心的II期临床研究，全国8家医院参与。研究的目标人群按原发灶是胰腺、非胰腺进行分层，胰腺神经内分泌肿瘤入组患者60例，非胰腺神经内分泌肿瘤入组患者80例。胰腺、非胰腺组病理学分级是按2017年WHO病理分级(G1G2G3)，1:1随机分组使用替吉奥(根据体表面积，40-60mg，每天两次口服，第1-14天)+替莫唑胺(根据体表面积，200-300mg，每天一次口服，第10-14天)，或替吉奥+替莫唑胺+沙利度胺(第1-7天为100mg，第8-14天为200mg，第15天以后为300mg，每晚一次口服)。主要研究终点是ORR，次要研究终点是DCR、PFD、OS，以及MGMT与疗效的关系。 (二)研究入组STEM研究的PI单位是中国医学科学肿瘤医院(赵宏、依荷芭丽·迟)，分中心有郑州大学第一附属医院肿瘤科(宋丽杰)、复旦大学附属中山医院(周宇红)、浙江大学医学院附属第一医院(方维佳)、中国人民解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部肿瘤内科(徐建明)、中日友好医院中西医结合肿瘤内科(谭煌英)、青海大学附属医院(赵久达)、辽宁省肿瘤医院(张睿)。STEM研究筛选了187例患者，140例随机入组，47排除。140例入入组患者中，69例接受三药联合治疗，71例接受两药联合治疗。基基线特征研究对病理分级(研究对病理分级(G1，G2，G3，AC，TC，未知)、Ki-67指数(＜5%，5-10%，＞10%)和MGMT表达(0或1+，2+或3+)，以及原发灶部位、远处转移、既往治疗等特征都进行了更细的分层，两组患者基线特征基本维持平衡(下图)。 (三)研究结果主要研究终点ORR在ITT人群中(n=140)，总的ORR为25.7%，DCR为79.3%。其中三药联合组ORR为26.1%，两药联合组ORR为25.4%，两组之间无显著差异。在非胰腺神经内分泌肿瘤组中(n=80)，三药联合组、两药联合组的ORR分别为23.1%、17.1%，两组之间无显著差异。在胰腺神经内分泌肿瘤组中(n=60)，三药联合组、两药联合组的ORR分别为30.0%、36.7%，两组之间无显著差异。可以看出，三药、两药联合治疗胰腺神经内分泌肿瘤的效果高于治疗非胰腺神经内分泌肿瘤，这与以往的小样本研究结果一致。在ITT人群中，三药联合组、两药联合组的中位有效时间(IQR)分别为2.9个月、4.6个月。神经内分泌肿瘤发展慢，缩瘤也相对较慢，很多患者通常需要4-5周期治疗后，才会达到PR。在ITT人群中，三药联合组、两药联合组的中位有效持续时间分别为12.7个月、未达到(NC)。在非胰腺神经内分泌肿瘤组中，三药联合组、两药联合组的中位有效持续时间分别为5.5个月、9.9个月。在胰腺神经内分泌肿瘤组中，三药联合组、两药联合组的中位有效持续时间都未达到。主要研究终点主要研究终点ORR亚组分析研究对年龄、性别、研究对年龄、性别、ECOG评分、病理分级、原发部位、确诊时间、KiKi-67指数和MGMT表达等都进行了ORR亚组分析，发现三药联合合组、两药联合组之间都没有统计学差异。次次要研究终点PFS在在ITT人群中，三药联合组、两药联合组的PFS分别为12.9、11.5个月，两组之间无显著差异。研究同样对个月，两组之间无显著差异。研究同样对PFS进行了多因素的亚组分析，结果也都没有统计学差异分析，结果也都没有统计学差异。次次要研究终点OS在在ITT人群中，三药联合组、两药联合组的OS无显著差异。符符合方案人群(PP)亚组分析PPPP亚组分析显示，G分级与STEM疗效无相关性。G1患者4例 (30.8%)达到PR；G2患者1例(1.2%)达到CR、21例(25.3%)达到达到PR；G3患者6例(26.1%)达到PR，AC患者3例(17.6%)达达到PR。亚亚组分析还显示，不同Ki-67指数ORR无显著差异；胰腺神经内分分泌肿瘤对STEM的有效性优于非胰腺神经内分泌肿瘤。结结果显示，G分级与PFS、OS呈负相关趋势；Ki-67指数与PFS、OSOS呈负相关趋势；胰腺神经内分泌肿瘤的PFS、OS优于非胰腺神经内分泌肿瘤。经内分泌肿瘤。MGMTMGMT表达与疗效(ORR)显著相关性研研究在证实STEM是治疗中国神经内分泌肿瘤患者的要有效方案后，进一步探索可以有效性预测的标志物。在脑胶质瘤中，MGMT表达是替莫唑胺药物疗效的预测指标。STEM研究显示，MGMT(0/1+)低表达患者的ORR达到36%，显著优于MGMT(2/3+)高表达患者的8%；于MGMT(2/3+)高表达患者的的PFS达到19.1个月，显著优于MGMT(2/3+)高表达患者的5.4个月；MGMT(0/1+)低表达患者的OS未达到，MGMT(2/3+)高表达患者OS为25.6个月。STME研究首次证明了MGMT在神经内分泌肿瘤中是替莫唑胺治疗有效性预测的敏感性标志物。STEMSTEM不良反应患患者总体对STEM治疗感受良好。在三药联合组中，最常见的不良反应有22例(32%)患者出现恶心(1-2级)，12例(18%)白细胞减少等；两药联合组，最常见的是不良反应有25例(35%)患者出现恶心(1-2级)，11例(16%)白细胞减少等。有研究称长期使用替莫唑胺可能导致白血病，但STEM研究的140例患者均未有白血病发生，其中使用替莫唑胺最长的超过4年。迟教授表示，关于替莫唑胺可能导致白血病的研究多为脑胶质瘤，治疗中在使用替莫唑胺的基础上，还会结合全脑放疗，可能会导致了白血病发生率提高，而单独使用替莫唑胺不会提高。 (四)研究结论STEMSTEM研究首次前瞻性证明了替吉奥+替莫唑胺联合治疗在神经内分泌肿瘤全人群的治疗效果泌肿瘤全人群的治疗效果。研究证实，替吉奥+替莫唑胺+沙利度胺、替吉奥+替莫唑胺治疗神经内分泌肿瘤的ORR分别为26.1%和25.4%，两组间无显著差异；替吉奥+替莫唑胺+沙利度胺、替吉奥+替莫唑胺的PFS分别为12.9个月、11.9个月，OS未达到，且两组间都无显著差异。三药联合治疗神经内分泌肿瘤的效果未优于两药联合，未来还是以两药联合治疗为主。在符合方案人群(PP)亚组分析显示，STEM方案在不同G分级患者的疗效无显著差异；不同Ki-67指数的ORR无显著差异；胰腺神经内分泌肿瘤对STEM的有效性优于非胰腺神经内分泌肿瘤。STEM研究首次前瞻性验证在神经内分泌肿瘤全人群中，MGMT状态是替莫唑胺治疗有效性的疗效预测的敏感性标志物。MGMT(0/1+)低表达患者的疗效显著优于MGMT(2/3+)高表达患者。 (五)研究意义STEM研究首次前瞻性验证替莫唑胺、替吉奥治疗在中国人群的疗效首次前瞻性验证两药联合基础上联合血管靶向治疗沙利度胺并不增首次前瞻性验证在胰腺、非胰腺神经内分泌肿瘤中替莫唑胺、替吉奥治疗疗效治疗疗效。首次前瞻性验证在不同G分级神经内分泌肿瘤中替莫唑胺、替吉奥方案疗效。首次前瞻性验证MGMT状态对替莫唑胺、替吉奥方案的疗效预测价 (六)其他同类研究：E2211研究2022年ASCO会议上报告了一项前瞻性的II期E2211研究，比较替莫唑胺与替莫唑胺+卡培他滨治疗胰腺神经内分泌肿瘤的疗效。研究纳入144例患者，随机接受替莫唑胺单药治疗，或替莫唑胺+卡培他滨治疗。主要研究终点为PFS。E2211研究结果显示，联合组ORR为40%，单药组为34%；研究达到主要研究终点，联合组PFS为22.7个月，显著优于单药组的14.4个月；两组的OS无显著差异。E2211研究也探讨了MGMT状态与疗效的关系。结果显示，MGMT (1/2+)低表达组中，单药、双药组的ORR分别为48%、57%；MGMT(3+)高表达组中，单药、双药组的ORR分别为19%、8%。进一步基因检测显示，MGMT阴性患者中，单药、双药组的ORR分别为80%、100%；，MGMT阳性患者中，单药、双药组的ORR分别为27%、46%。研究也验证了MGMT状态对替莫唑胺的疗效存在相关性，MGMT低表达患者的PFS优于高表达患者。STEM研究与E2211研究都是II期随机对照研究，研究结果得到了互相验证。在研究设计方面，STEM研究纳入胰腺、非胰腺神经内分泌肿瘤患者，而E2211研究只纳入胰腺神经内分泌肿瘤患者；STEM研究对比两药与三药，E2211研究对比单药与两药等；此外两项研究在G分级、重要研究终点、人群特点等方面都有一定差异。STEM研究之后，教授进行了新的思考。STEM研究显示MGMT(2/3+)STEM研究之后，教授进行了新的思考。STEM研究显示MGMT(2/3+)患者的治疗效果有限，他们的最佳治疗选择应该是什么，应选择非替莫唑胺的化疗、靶向治疗或是SSA？对于肿瘤负荷大、G分级较高、肿瘤进展较快的这些患者，他们的最佳化疗方案是什么？这些有待于进一步研究。目前一些研究显示，胃肠胰神经内分泌肿瘤G3分级的化学治疗的ORR为22.5%-56.4%，PFS为6.8-28个月，OS为19.2-41个三、STEM研究后的思考：MGMT(2/3+)患者的最佳治疗选择？总结神经内分泌肿瘤是一类异质性肿瘤，发病部位、G分级与预后相关。对于神经内分泌肿瘤，SSA类药物治疗、靶向药物治疗和替莫唑胺为基础化疗的疗效肯定，疗效异质性还需进一步探索。STEM方案首次前瞻性验证了在神经内分泌肿瘤全人群疗效，前瞻性验证了不同部位神经内分泌肿瘤存在异质性。胰腺较非胰腺神经内分泌肿瘤对STEM的有效性更高。STEM研究显示，MGMT免疫组化低表达为替莫唑胺方案有效的疗效预测指标。未来还应继续探索MGMT高表达患者人群的治疗方一、替莫唑胺引起的恶心、呕吐等不良反应率如何？STEM研究中，患者第1-14天，每天两次口服替吉奥，此阶段患者非必须使用止吐药物；第10-14天加用替莫唑胺，患者在加用替莫唑胺前30-60分钟，要口服昂丹司琼4-8mg。患者基本可以耐受，出现恶心、呕吐的相对较少。STME研究中，三药联合组22例(32%)患者出现恶心(1-2级)，两药联合组25例(35%)出现恶心(1-2级)。▪二、与其他同类药相比，替莫唑胺有什么优势？国内外的研究都确认替莫唑胺治疗神经内分泌肿瘤有效。国内治疗神经内分泌肿瘤没有其他的药物。国外的回顾性研究使用奥沙利铂联合▪▪氟尿嘧啶，对胰腺神经内分泌肿瘤中的有效率约30%，对非胰腺神经内分泌肿瘤中的有效率约12-18%，但是缺乏前瞻性研究。替莫唑胺的是口服药物，相比静脉化疗，患者接受度更好，不良反应率也不高。在如今疫情时期，替莫唑胺的疗效已经得到确认，三、选择替吉奥的原因？国外基础研究、临床研究都证实，替吉奥可减少氟尿嘧啶的心脏毒性非活性代谢产物，因此替吉奥的心脏毒性极低。STEM研究纳入的患者多数高龄，通常合并有高血压、糖尿病等疾病，相比于卡培他滨，替吉奥的耐受性更好，且不良反应更少。替吉奥的不良反应主要为血液学毒性，相对易于处理。在STEM研究中有极少数患者因为替吉奥的皮肤毒性，出现了皮疹，改用卡培他滨。四、免疫治疗、放疗、化疗、靶向治疗在神经内分泌肿瘤治疗中的优缺点都有哪些，以及临床上应如何选择？免疫治疗免疫治疗对于神经内分泌肿瘤目前没有循证医学证据。既往的一些研究显示免疫治疗对神经内分泌肿瘤的有效性很低。迟教授表示，未来需要探索免疫治疗在神经内分泌肿瘤的效果，尤其是NETG3。因为相比NETG1G2，NETG3在分子病理学方面存在一定差异，但是否对免疫治疗有敏感性，仍需进一步研究。放疗放疗在神经内分泌肿瘤方面也没有循证医学证据。现实存在一些患者，例如位于胰腺、直肠的神经内分泌肿瘤，因手术困难，在放疗后取得一定效果，但这些患者较少，未形成系统的临床研究数据。化疗与靶向治疗化疗方案例如STEM(替吉奥/替莫唑胺)、CAPTAM(卡培他滨/替莫唑胺)，在胰腺、非胰腺神经内分泌肿瘤的疗效优于靶向治疗，尤其是缩瘤率高于靶向治疗。对于胰腺神经内分泌肿瘤，中国的靶向药物索凡替尼的PR为20%，但STEM研究中的PR达到30%、37%，如果进一步筛选MGMT低表达的患者，STEM方案的有效性会更高。对于非胰腺神经内分泌肿瘤，目前疗效最好的靶向药物是索凡替尼，有效率约10%。而STEM方案的有效率20%左右，效果优于靶向治疗。对于肿瘤负荷较大，进展较快，需要尽快缩瘤，功能性症状需要尽快改善的患者，化疗的地位还是不可忽视。但是，任何治疗都不能长期使用，患者会有耐药和进展