糖尿病药物治疗及进展

关于糖尿病药物治疗及进展第1页，课件共85页，创作于2023年2月惊人的数字！目前在上海、北京、广州等大城市糖尿病患病率已达8%左右,亦即每12个成人中就有一人患糖尿病按IDF的估算,我国每年将有新发糖尿病患者101万,亦即每天有新发糖尿病患者2767人,或每小时有新发糖尿病患者115人第2页，课件共85页，创作于2023年2月糖尿病治疗五驾马车糖尿病教育贯穿治疗的始终，减少无知所付出的代价！第3页，课件共85页，创作于2023年2月糖尿病的药物治疗口服降糖药胰岛素第4页，课件共85页，创作于2023年2月正常的食物代谢过程胰岛素帮助葡萄糖在组织细胞中的转运和利用`糖原分解胃肠道吸收葡萄糖胰腺分泌胰岛素第5页，课件共85页，创作于2023年2月口服降糖药的分类促胰岛素分泌剂

1）磺脲类

2）苯甲酸类增加胰岛素的敏感性

1）双胍类

2）胰岛素增敏剂葡萄糖苷酶抑制剂第6页，课件共85页，创作于2023年2月各类口服抗糖药的作用部位

胰腺胰岛素分泌受损肠道肌肉脂肪肝脏高血糖↓a糖苷酶抑制剂↑二甲双胍↑噻唑烷二酮类↓二甲双胍±噻唑烷二酮类↑格列奈类↑磺脲类第7页，课件共85页，创作于2023年2月磺脲类药物的分类第一代：D860；氯磺丙脲第二代：格列苯脲；格列吡嗪；格列齐特；格列喹酮第三代：格列美脲第8页，课件共85页，创作于2023年2月磺脲类药物的作用机理刺激胰岛B细胞分泌胰岛素可与B细胞膜上的SU受体特异性的结合，关闭K+通道，使膜电位改变，开启Ca++通道，细胞内Ca++升高，促使胰岛素分泌。外周作用：减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗第9页，课件共85页，创作于2023年2月不同亚型KATP通道的分布及特性SUR1/Kir6.2:主要分布于胰腺B细胞SUR2A/Kir6.2:存在于心脏组织SUR2B/Kir6.X:SUR2B和Kir6.1或Kir6.2共同表达形成的通道，与血管平滑肌细胞上通道具有相同的钾通道调节因子。*SU类药物选择作用越高，心血管付作用越小。第10页，课件共85页，创作于2023年2月第三代磺脲类药物

格列美脲所结合的SU受体部位于65KD亚单位（不是140KD亚单位）结合快，解离快。降糖作用显著，有效药物浓度低。刺激胰岛素分沁作用轻，可延缓B细胞功能衰竭。低血糖事件发生率低。对钾通道选择性好。增加体重不明显。胰外降糖作用明显。每曰服一次，依从性好。第11页，课件共85页，创作于2023年2月磺脲类药物的付作用主要付作用为低血糖---低血糖的发生不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，可导致永久性神经损害。可能的不良心血管反应。过敏、消化道反应等。第12页，课件共85页，创作于2023年2月苯甲酸类瑞格列奈；那格列奈与SU类结合位点不同。同为胰岛素促泌剂。能恢复早时相的胰岛素分泌。起效快、消失快，1h内达到最大血药浓度。92%原型从粪胆排出，可在肾功能不全的2型糖尿病患者中安全使用。低血糖发生率低。第13页，课件共85页，创作于2023年2月双胍类药物作用机制减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994第14页，课件共85页，创作于2023年2月双胍类药物种类：苯乙双胍；二甲双胍作用机理未明：可能为：*减少肝脏葡萄糖的输出*促进外周组织葡萄糖的利用*减少小肠葡萄糖的吸收。为2型糖尿病肥胖患者的首选药物从肾脏中清除第15页，课件共85页，创作于2023年2月二甲双胍的优点降糖作用显著，存在剂量效应关系。最小0.5g，最佳2.0g，最大2.5g在治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸酸中毒使用范围广，肥胖、胰岛素增高者首选不增高胰岛素水平，不增加体重，可保护B细胞。具有调脂、抗凝作用单独用不发生低血糖第16页，课件共85页，创作于2023年2月双胍类药物的付作用常见有消化道反应恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸酸中毒多发于老年人、肾功能不全的患者、其他可能伴有酸中毒的疾病服用苯乙双胍的患者相对较多发第17页，课件共85页，创作于2023年2月胰岛素增敏剂

噻唑烷二酮类高选择性激活PPARr，增加胰岛素的敏感性。促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖撮取。曲格列酮主要从肝脏排泄，罗格列酮主要经肾排泄第18页，课件共85页，创作于2023年2月噻唑烷二酮类药物的付作用头痛、乏力、腹泻与SU类或胰岛素类合用，可发生低血糖部分患者体重增加。可加重水肿可引起贫血和红细胞减少第19页，课件共85页，创作于2023年2月葡萄糖苷酶抑制剂作用机理：第20页，课件共85页，创作于2023年2月葡萄糖苷酶的付作用主要为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻第21页，课件共85页，创作于2023年2月22目前2型糖尿病治疗面临的问题Isthereasolution?随着2型糖尿病的进展:HbA1c,PPG及FPG控制愈加困难体重增加治疗增加了低血糖风险，影响达标β细胞功能逐渐减退第22页，课件共85页，创作于2023年2月什么是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）?包含31个氨基酸的多肽在胃肠道L细胞（及后脑/下丘脑神经元）中，由胰高血糖素原剪切而来由摄取的食物刺激分泌Incretin家族成员Incretins是一组天然的糖调节多肽GIP(葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽）是另一个成员第23页，课件共85页，创作于2023年2月GLP-1对各靶组织的作用DruckerDJ.CellMetab.2006,3:153-65第24页，课件共85页，创作于2023年2月血糖逐渐恶化体重增加增加低血糖风险β细胞功能逐渐减退问题GLP-1有效降低血糖

增加胰岛素分泌及生物合成，降低胰高血糖素分泌延缓胃排空速度增加β细胞量（动物模型）延缓疾病进展

增强β细胞葡萄糖敏感性增加β细胞量（动物模型）体重减轻

延缓胃排空速度增强饱腹感减少食物摄入不增加低血糖风险

血糖依赖性增加胰岛素分泌第25页，课件共85页，创作于2023年2月7379LysDPP-IVHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgAdaptedfromVilsbølletal.JClinEndocrinolMetab2003;88:220–224.2型糖尿病患者(n=6)健康个体(n=6)i.v.bolusGLP-1(15nmol/l)IntactGLP-1(pmol/l)Time(min)–551535450500100025t½=1.5–2.1minutes

(i.v.bolus2.5–25.0nmol/l)

酶切高清除速率

(4–9l/min)内源性GLP-1由于半衰期极短，

临床应用受到限制第26页，课件共85页，创作于2023年2月如何使GLP-1的治疗成为现实？抵抗DPP-IV降解的GLP-1类似物（GLP-1受体激动剂，Incretin拟似物）如

Liraglutide，Exenatide

目的：提高血浆浓度，延长作用时间达到治疗要求抑制DPP-IV活性（DPP-IV抑制剂，Incretin增强剂）如Vildagliptin，sitagliptin

目的：防止内源性GLP1降解，提高血浆浓度第27页，课件共85页，创作于2023年2月口服降糖药物的联合应用第28页，课件共85页，创作于2023年2月糖尿病胰岛素治疗第29页，课件共85页，创作于2023年2月1921,CanadaBanting&Best1921TedRyder

--首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76岁第30页，课件共85页，创作于2023年2月胰岛素分泌和代谢基础状态:血糖70--110mg/dl,分泌1u/1h高血糖时:分泌5u/1h低血糖时(＜30mg/dl):停止分泌肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2门脉血胰岛素是外周动脉的2--3倍,静脉的3--4倍;半衰期:内源胰岛素5min,

静脉注射外源胰岛素20minC-P:5%在肝脏代谢;C-P半衰期:11.1min;C-P外周血浓度是胰岛素的5倍第31页，课件共85页，创作于2023年2月胰岛素的结构SSA链B链GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS第32页，课件共85页，创作于2023年2月胰岛素分泌与血糖的关系3020100789101112123456789a.m.p.m.7550250基础胰岛素基础血糖胰岛素(µU/mL)血糖(mg/dL)时间第33页，课件共85页，创作于2023年2月正常人静脉注射葡萄糖后

胰岛素的分泌

第一时相：快速分泌相

细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱.反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌第二时相：延迟分泌相

快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌3002001000020406080时间(分钟)血浆胰岛素第一时相第二时相葡萄糖=7.9mmol第34页，课件共85页，创作于2023年2月餐后高血糖加速细胞功能衰竭UKPDS细胞功能(%)诊断后年数AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258第35页，课件共85页，创作于2023年2月胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病重要的发病机制胰岛素分泌缺陷随病程的延长而加剧大部分糖尿病病人最终需要胰岛素来控制血糖第36页，课件共85页，创作于2023年2月胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：

2型糖尿病发病机理

胰岛素敏感性

胰岛素分泌大血管病变30%50%50%50%70%-100%

40%70%150%10%100%100%2型糖尿病糖耐量低减

出现胰岛素抵抗

正常糖代谢

LeslieRDG等，《糖尿病发病的分子机制》第22章，131~156页，1997）第37页，课件共85页，创作于2023年2月2型糖尿病的病理生理:

餐时胰岛素分泌缺陷FPG<8mmol/lFPG<12mmol/lFPG>18mmol/l正常人0.401.000.800.60平均胰岛素(nmol/l)0.200–3003060901201501802102402型糖尿病患者第38页，课件共85页，创作于2023年2月2型糖尿病合理治疗方法病人教育饮食控制锻炼二甲双胍噻唑烷二酮磺脲类胰岛素80120160200空腹血糖(mg/dl)100806040200OGTT时平均胰岛素水平(mU/l)MatthaeiS,etal.EndocrRev21:585,2000第39页，课件共85页，创作于2023年2月纠正胰岛B细胞功能障碍

2型糖尿病治疗的重要组成部分口服降糖药物需要内源性胰岛素的存在B细胞功能障碍是口服降糖药原发和继发失效的主要原因补充外源性胰岛素是糖尿病治疗的重要手段第40页，课件共85页，创作于2023年2月第41页，课件共85页，创作于2023年2月胰岛素的历史1889年胰腺与糖尿病的关系

--德国两医生发现切除狗的胰腺能引起糖尿病1921年制备出胰岛素

--Banting和Best1926年重结晶胰岛素

--重结晶胰岛素于40年代开始广泛应用1936年PZI--与鱼精蛋白、重金属锌结合,延长胰岛素作用时间1946年NPH--N,中性;P,鱼精蛋白;H,Hagedorn-发明者第42页，课件共85页，创作于2023年2月胰岛素的历史1961年中性胰岛素1970年单峰胰岛素

--胰岛素原被发现,引发胰岛素提纯技术的发展(层析技术)1973年单组份胰岛素

--离子交换技术、分子筛技术1980年半生物合成人胰岛素

--化学修饰，酶切割技术1981年生物合成人胰岛素

--基因重组(rDNA)1992年胰岛素类似物

--短效类似物：赖脯胰岛素、门冬胰岛素(诺和锐TM)--长效类似物：Detemir、Glargin第43页，课件共85页，创作于2023年2月药用胰岛素种类

动物胰岛素 猪胰岛素 牛胰岛素

人胰岛素 半生物合成人胰岛素

基因重组人胰岛素

预混人胰岛素胰岛素类似物速效胰岛素类似物预混胰岛素类似物长效胰岛素类似物第44页，课件共85页，创作于2023年2月胰岛素的来源和纯化

动物胰岛素：猪、牛人胰岛素：人工合成两种合成方式： 大肠杆菌 酵母菌（yeast)人和动物的差别： 结构 纯度 亲水性第45页，课件共85页，创作于2023年2月

不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别

B30A8A10人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSSSS第46页，课件共85页，创作于2023年2月基因重组人胰岛素具有最低的免疫原性抗体浓度（>0.1u/L）为阳性使用单组份猪胰岛素治疗（n=48）使用单组份人胰岛素治疗（n=15）IgG－胰岛素抗体（u/L）IgG－胰岛素抗体（u/L）0.10.30.90.70.50.30.10.90.70.5PeacockI.etal。TheLancet,January1983:149-152第47页，课件共85页，创作于2023年2月动物胰岛素的副作用免疫反应胰岛素耐药高血糖、低血糖反复发生注射部位脂肪萎缩水肿（水钠潴留）第48页，课件共85页，创作于2023年2月胰岛素按作用时间分类

超短效速效胰岛素类似物：Aspart,Lispro短效胰岛素可溶性胰岛素:普通胰岛素，人短效胰岛素中效胰岛素锌或鱼精蛋白悬浊液：NPH,预混人胰岛素长效胰岛素锌悬浊液:PZI长效胰岛素类似物:Detemir，Glargine第49页，课件共85页，创作于2023年2月速效胰岛素类似物－在单体相互作用区引入突变氨基酸 B28B29 T50%

人胰岛素 Pro Lys 2hour诺和锐 AspLys 1hour优泌乐LysPro1hour1202828201第50页，课件共85页，创作于2023年2月Long-actingOrintermediatinsulins胰岛素在皮下组织的吸收Short-acting(soluble)insulinTissue-boundinsulinInsulincrystalorparticleHexamerDimerMonomerDissolutionDissociationDiffusionCapillaryMonomer第51页，课件共85页，创作于2023年2月Aspart(诺和锐)与Lispro的区别GlyThrGluPheTyrProLysThrGlyThrGluPheTyrAspLysThr2324252627282930InsulinAspartGlyThrGluPheTyrLysProThrLispro2324252627282930第52页，课件共85页，创作于2023年2月常规人胰岛素迅速解离胰岛素类似物

Aspart，Lispro峰值时间=80–120分峰值时间=40–50分毛细血管壁皮下组织第53页，课件共85页，创作于2023年2月双相胰岛素的概念---人胰岛素30R生理胰岛素曲线可溶人胰岛素人胰岛素30R生理性胰岛素分泌曲线:基础胰岛素分泌餐时相关的峰值可溶性人胰岛素缺乏正常胰岛素的峰值人胰岛素30R不能满足正常胰岛素的需要中效胰岛素可以提供基础的胰岛素NPH双相胰岛素的概念---人胰岛素30R第54页，课件共85页，创作于2023年2月

门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖精蛋白结合的结晶门冬胰岛素提供基础胰岛素水平

诺和锐®30--更好的模拟生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式门冬胰岛素精蛋白结合的结晶门冬胰岛素诺和锐®30第55页，课件共85页，创作于2023年2月长效胰岛素类似物诺和平（Detemir）甘精胰岛素（Glargine）第56页，课件共85页，创作于2023年2月诺和平（Detemir）LysB29（N-tetradecanoyl十四烷酸des（B30）humaninsulin第57页，课件共85页，创作于2023年2月诺和平的生理特点特异的与白蛋白结合白蛋白结合延长了：从皮下注射点的吸收循环中诺和平的吸收白蛋白缓冲了诺和平胰岛素活性的变异无安全顾虑第58页，课件共85页，创作于2023年2月诺和平长效的机理在皮下注射点六聚体的稳定性白蛋白结合六聚体间相互作用在循环中白蛋白结合在组织间液白蛋白结合第59页，课件共85页，创作于2023年2月长效胰岛素类似物glargineNH2端增加了2个精氨酸，致等电点由5.3提高到6.7在A链A21位置电荷中性的甘氨酸取代天门冬氨酸，致六聚体更加稳定少量锌30mg/L加入配方，导致皮下形成结晶，延缓吸收在微酸性环境（ph4.0)可溶，但在电中性的皮下组织内沉淀，从而延缓吸收第60页，课件共85页，创作于2023年2月2型糖尿病胰岛素生理性

治疗方案

恢复胰岛素早期分泌模拟正常人生理性胰岛素分泌模式第61页，课件共85页，创作于2023年2月胰岛素使用适应证（1）

1型糖尿病2型糖尿病 口服药无效者急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)严重疾病(如结核病)肝肾功能衰竭妊娠糖尿病各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等第62页，课件共85页，创作于2023年2月胰岛素治疗的适应证（2）对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者口服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗对难以分型的消瘦患者（BMI<18.5kg/m2)，考虑使用胰岛素治疗初发2型糖尿病空腹血糖较高的，可短期用胰岛素治疗第63页，课件共85页，创作于2023年2月胰岛素治疗方法补充治疗替代治疗第64页，课件共85页，创作于2023年2月2型糖尿病的胰岛素补充治疗在2型糖尿病病程的晚期：大多数的2型糖尿病患者需要补充胰岛素来使血糖得到良好的控制。在口服降糖药逐渐失去控制血糖能力的时候，可采用口服降糖药和中效或预混胰岛素的联合治疗。当联合治疗效果仍差时，可完全停用口服药，而采用每日多次胰岛素注射治疗或连续皮下胰岛素输注治疗（胰岛素泵治疗）。此时胰岛素的治疗方案同1型糖尿病第65页，课件共85页，创作于2023年2月在2型糖尿病治疗中使用

睡前中效胰岛素的理论依据能减少夜间肝糖异生,降低空腹血糖中效胰岛素的最大活性是在睡前（10pm）用药后的8小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象）最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7am），易于自我监测血糖，避免出现低血糖依从性好，操作简单、快捷第66页，课件共85页，创作于2023年2月胰岛素补充治疗的建议

继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0.2IU/kg

监测血糖根据空腹血糖3日后调整剂量，每次调整量在2-4IU

空腹血糖控制在4-6mmol/L(个体化)第67页，课件共85页，创作于2023年2月睡前注射中效胰岛素治疗2型糖尿病

住院期间24小时血糖情况血糖(mg/dl)胰岛素治疗前睡前胰岛素治疗时间CusiK,CunninghamG,ComstockJ,D.Care18,843,1995400

300

200

100

08am10121416182022242468pm第68页，课件共85页，创作于2023年2月胰岛素补充治疗转换至替代治疗外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗INS替代后，日剂量需求大（IR状态）再联合口服药治疗：如增敏剂，a—糖苷酶抑制剂，二甲双胍第69页，课件共85页，创作于2023年2月替代治疗方案（1）两次注射/日两次预混胰岛素或自己混合短效＋中长效胰岛素优点：简单注意点：1）早餐后2h血糖满意时－11Am左右可能发生低血糖2）午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药，如a—糖苷酶抑制剂或二甲双胍3）晚餐前NPH用量过大，可能导致前半夜低血糖4）晚餐前NPH用量不足，可导致FPG控制不满意第70页，课件共85页，创作于2023年2月替代治疗方案（2）三次注射早餐前午餐前晚餐前

RRR+NPH接近生理状态注意点：量大时12Am-3Am低血糖

NPH晚餐前Ⓗ

量小时FBG控制不好第71页，课件共85页，创作于2023年2月替代治疗方案（3）四次注射

RRRNPH睡前目前临床上常使用的方案符合大部分替代治疗第72页，课件共85页，创作于2023年2月替代治疗方案（4）五次注射

RRR三餐前

NPH8Am左右NPH睡前Ⓗ两次NPH占30－50％日剂量，三次R占其余部分是皮下注射给药方式中非常符合生理模式的给药方式第73页，课件共85页，创作于2023年2月替代治疗方案（5）胰岛素泵治疗采用连续皮下胰岛素输注方式符合生理需要适用于胰岛素敏感，容易发生低血糖的患者多用于1型糖尿病患者费用昂贵第74页，课件共85页，创作于2023年2月2型糖尿病患者短期胰岛素强化治后，

考虑重新恢复口服药治疗指证

空腹及餐后血糖达满意控制水平全日胰岛素总量已减少到30u以下空腹血浆C肽＞0.4nmol/L

餐后C肽＞0.8-1.0nmol/L

因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰