内科学-肾病综合征

1、掌握：原发性肾病综合征的定义、病理类型及其临床特征、诊断、鉴别诊断和治疗原则。2、熟悉：糖皮质激素和细胞毒药物的使用原则。教学目的和要求目前一页\总数六十二页\编于二十三点讲授主要内容病因病理生理病理类型及临床特征并发症诊断与鉴别诊断治疗概述目前二页\总数六十二页\编于二十三点讲授主要内容概述病因病理生理病理类型及临床特征并发症诊断与鉴别诊断治疗目前三页\总数六十二页\编于二十三点肾病综合征是各种肾脏疾病，主要是肾小球疾病所致的临床综合征，特征性的临床表现：大量蛋白尿(≥3.5g/d)低血浆白蛋白(Alb<30g/L)程度不等的水肿常伴高脂血症(本节课讲解原发性肾病综合征)一、概述前2项诊断必需目前四页\总数六十二页\编于二十三点讲授主要内容概述病因病理生理病理类型及临床特征并发症诊断与鉴别诊断治疗目前五页\总数六十二页\编于二十三点由多种不同病理类型的肾小球疾病引起二、病因

肾病综合征继发性原发性由多种不同疾病引起的肾脏损害目前六页\总数六十二页\编于二十三点

肾病综合征分类及常见病因目前七页\总数六十二页\编于二十三点讲授主要内容概述病因病理生理病理类型及临床特征并发症诊断与鉴别诊断治疗目前八页\总数六十二页\编于二十三点目前九页\总数六十二页\编于二十三点（一）大量蛋白尿血浆蛋白的通透性↑肾小球滤过膜电荷屏障分子屏障受损原尿中蛋白含量增多大量蛋白尿超过近曲小管回吸收量目前十页\总数六十二页\编于二十三点低白蛋白血症：大量蛋白从尿中丢失；肝脏合成白蛋白增加；近端肾小管摄取滤过分解蛋白增多；因胃肠粘膜水肿导致饮食减退、蛋白摄入不足、吸收不良或丢失。某些免疫球蛋白（如IgG）、补体成分、抗凝及纤溶因子、金属结合蛋白及内分泌素结合蛋白也可减少。（二）血浆蛋白变化目前十一页\总数六十二页\编于二十三点（三）水肿长期大量蛋白尿→血浆蛋白↓→血浆胶体渗透压↓→液体从血管内渗入组织间隙→水肿有效血容量↓→肾灌注不足→（肾素-血管紧张素-醛固酮活性）↑及抗利尿激素分泌↑→加重水钠潴留→加重水肿目前十二页\总数六十二页\编于二十三点（四）高脂血症肝脏合成脂蛋白↑肝脏分解脂蛋白↓↓目前十三页\总数六十二页\编于二十三点讲授主要内容概述病因病理生理病理类型及临床特征并发症诊断与鉴别诊断治疗目前十四页\总数六十二页\编于二十三点肾小球结构图目前十五页\总数六十二页\编于二十三点（一）微小病变型肾病(MCD)光镜：肾小球基本正常，近曲小管上皮细胞可见脂肪变性免疫病理：阴性电镜（特征性病变）：广泛肾小球脏层上皮细胞足突融合（本病可转为系膜增生性肾小球肾炎，进而再转为局灶节段性肾小球硬化）

病理目前十六页\总数六十二页\编于二十三点光镜：病变轻微（Masson，×400）微小病变示意图目前十七页\总数六十二页\编于二十三点电镜：左：正常肾小球足突右：肾小球足突广泛融合目前十八页\总数六十二页\编于二十三点微小病变型肾病临床特征此型约占儿童原发性NS的80%～90%，成人原发性NS的10%～20%男>女，好发儿童，成人发病率较低，老年人发病率又呈增高趋势约30%～40%病例可能在发病后数月内自发缓解90%病例对糖皮质激素治疗敏感，最终可达临床完全缓解，但复发率高达60%成人治疗缓解率和缓解后复发率均较儿童低若反复发作或长期大量蛋白尿未得到控制，本病可能转变为系膜增生性肾小球肾炎，进而转变为局灶节段性肾小球硬化目前十九页\总数六十二页\编于二十三点（二）局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)光镜：病变呈局灶、节段分布，表现为受累节段硬化（系膜基质增多、毛细血管闭塞、球囊粘连等），相应的肾小管萎缩、肾间质纤维化。免疫病理：IgM和C3在肾小球受累节段呈团块状沉积。电镜：可见肾小球上皮细胞足突广泛融合，基底膜塌陷，系膜基质增多，电子致密物沉积。（根据硬化部位及细胞增殖特点分5型：①经典型；②塌陷型；③顶端型；④细胞型；⑤非特殊型。以上类型以非特殊型最常见，约占半数以上）

病理目前二十页\总数六十二页\编于二十三点光镜肾小球节段硬化（Masson，×200）光镜肾小球节段硬化（HE×200）目前二十一页\总数六十二页\编于二十三点

局灶性节段性肾小球硬化临床特征好发青少年男性，多隐匿起病，部分可由微小病变肾病转变而来50-75%表现为肾病综合征（占我国原发性肾病综合征的5-10%），约2/3患者伴有血尿（部分可见肉眼血尿），本病确诊时约半数有高血压和约30%有肾功能减退多数顶端型激素治疗有效，预后良好；塌陷型治疗反应差，进展快，多于2年内进入终末期肾衰；其余各型介于两者之间。今年研究表明，本病50%治疗有效，治疗起效慢，平均缓解期4个月，治疗不能缓解者预后差（6-10年超过半数进入终末期肾衰）目前二十二页\总数六十二页\编于二十三点（三）膜性肾病(MN)光镜：肾小球弥漫性病变，早期仅于肾小球基底膜上皮侧见多数排列整齐的嗜复红小颗粒（Masson染色）；进而有钉突形成（嗜银染色），基底膜逐渐增厚。免疫病理：IgG和C3呈细颗粒状沿肾小球毛细血管壁沉积。电镜：早期可见肾小球基底膜上皮侧有排列整齐的电子致密物，常伴有广泛足突融合。

病理目前二十三页\总数六十二页\编于二十三点光镜左：钉突结构形成（PASM，×400）右：上皮下噬复红蛋白沉积（Masson，×400）膜性肾病示意图目前二十四页\总数六十二页\编于二十三点

膜性肾病临床特征通常隐匿起病，约80%表现为肾病综合征（约占我国原发性肾病综合征的20%），约30%伴有镜下血尿，一般无肉眼血尿男>女，好发于中老年极易发生血栓栓塞并发症（其中肾静脉血栓发生率可高达40-50%）约20-35%可自发缓解；约60-70%早期患者（尚未出现钉突）经激素加细胞毒药治疗缓解；随疾病进展，病理变化加重，则治疗效果差本病可呈缓慢进展，发病5-10年后逐渐出现肾功能损害目前二十五页\总数六十二页\编于二十三点（四）系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN)光镜：肾小球系膜细胞和系膜基质弥漫增生，按增生程度分轻、中、重度免疫病理：分IgA肾病（以IgA沉积为主）及非IgA系膜增生性肾小球肾炎（以IgG或IgM沉积为主），均常伴有C3于肾小球系膜区或系膜区及毛细血管壁呈颗粒状沉积电镜：系膜区可见电子致密物

病理目前二十六页\总数六十二页\编于二十三点光镜：肾小球系膜细胞和基质轻度增生左（HE×200）右（Masson，×200）系膜增生性肾炎示意图目前二十七页\总数六十二页\编于二十三点系膜增生性肾小球肾炎临床特征本病发病率较高，占我国原发性肾病综合征30%，显著高于西方国家，男>女，好发于青少年约50%患者有前驱感染，可于上呼吸道感染后急性起病，甚至表现为急性肾炎综合征部分患者隐匿起病本病中：IgA肾病患者几乎均有血尿，约15%出现肾病综合征，而非IgA系膜增生性肾小球肾炎患者约70%出现血尿，50%表现为肾病综合征随肾脏病变程度由轻到重，肾功能不全及高血压发生率逐渐增加本病表现肾病综合征患者对激素和细胞毒药的反应与其病理改变相关，轻者疗效好，重者疗效差目前二十八页\总数六十二页\编于二十三点（五）系膜毛细血管性肾小球肾炎(MCGN)光镜：肾小球系膜细胞和系膜基质弥漫重度增生，可插入到肾小球基底膜和内皮细胞之间，使毛细血管袢呈“双轨征”免疫病理：常见IgG和C3呈颗粒状在系膜区及毛细血管壁沉积电镜：系膜区和内皮下可见电子致密物沉积

病理目前二十九页\总数六十二页\编于二十三点光镜：系膜细胞增生插入，肾小球呈分叶状（PASM，×200）系膜毛细血管性肾小球肾炎示意图目前三十页\总数六十二页\编于二十三点系膜毛细血管性肾小球肾炎临床特征该病理类型约占我国原发性肾病综合征10-20%，男>女，好发于青壮年约1/4~1/3患者常在上呼吸道感染后，表现为急性肾炎综合征；约50~60%患者表现为肾病综合征，几乎所有患者伴有血尿，少数为发作性肉眼血尿；其余少数患者表现为无症状性血尿和蛋白尿本病所致的肾病综合征治疗困难，激素和细胞毒药物治疗可能仅对部分儿童病例有效，成人疗效差肾功能损害、高血压及贫血出现早，病情多持续较快进展，发病10年后约有50%病例将进展至慢性肾衰竭目前三十一页\总数六十二页\编于二十三点讲授主要内容概述病因病理生理病理类型及临床特征并发症诊断与鉴别诊断治疗目前三十二页\总数六十二页\编于二十三点(一）感染（二）血栓、栓塞并发症并发症（三）急性肾损伤（四）蛋白质及脂肪代谢紊乱目前三十三页\总数六十二页\编于二十三点讲授主要内容概述病因病理生理病理类型及临床特征并发症诊断与鉴别诊断治疗目前三十四页\总数六十二页\编于二十三点

肾病综合征诊断标准：

（1）尿蛋白大于3.5g/d

（2）血浆白蛋白低于30g/L

（3）水肿（4）血脂升高其中（1）（2）两项为诊断所必需诊断步骤：①确诊肾病综合征②确认肾病综合征病因③确定肾病综合征并发症肾活检目前三十五页\总数六十二页\编于二十三点鉴别诊断1、过敏性紫癜肾炎：2、系统性红斑狼疮：3、乙型肝炎病毒相关性肾炎：4、糖尿病肾病5、肾淀粉样变性6、骨髓瘤性肾病

目前三十六页\总数六十二页\编于二十三点1、过敏性紫癜(Henoch-Schonleinpurpura,HSP):过敏性紫癜肾炎好发于青少年，有典型的皮肤紫癜，可伴关节痛、腹痛及黑便，多在皮疹出现后1-4周左右出现血尿和（或）蛋白尿，典型皮疹有助于鉴别诊断。鉴别诊断目前三十七页\总数六十二页\编于二十三点鉴别诊断2、系统性红斑狼疮(Systemiclupuserythematosus,SLE)：好发于青少年和中年女性，依据多系统受损的临床表现和免疫学检查可检出多种自身抗体，一般不难明确诊断。目前三十八页\总数六十二页\编于二十三点鉴别诊断3、乙型肝炎病毒相关性肾炎：多见于儿童及青少年，以蛋白尿或肾病综合征为主要临床表现，常见病理类型为膜性肾病，其次为系膜毛细血管性肾小球肾炎等。国内依据以下三点进行诊断：①血清HBV抗原阳性；②患肾小球肾炎，并可除外狼疮性肾炎等继发性肾小球肾炎；③肾活检切片中找到HBV抗原。

目前三十九页\总数六十二页\编于二十三点鉴别诊断4、糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)：好发于中老年，肾病综合征常见于10年病程以上糖尿病患者。早期可表现为尿微量白蛋白增多，以后逐渐发展为大量蛋白尿。糖尿病病史及特征性眼底改变有助于鉴别诊断。目前四十页\总数六十二页\编于二十三点鉴别诊断5、肾淀粉样变性：好发于中老年，肾淀粉样变性是全身多器官受累的一部分，原发性淀粉样变主要累及心、肾、消化道（包括舌）、皮肤和神经等；继发性淀粉样变常继发于慢性化脓性感染、结核、恶性肿瘤等疾病，主要累及肾、肝、脾等器官。肾脏受累时常体积增大，呈肾病综合征表现，肾淀粉样变性常需肾活检确诊。目前四十一页\总数六十二页\编于二十三点鉴别诊断6、多发性骨髓瘤（Multiplemyeloma,MM):骨髓瘤性肾病好发于中老年、男性多见，可有多发性骨髓瘤的特征性临床表现，如骨痛、血清单株球蛋白增高、蛋白电泳M带及尿本周蛋白阳性，骨髓象原始、幼稚浆细胞异常增生（占有核细胞的15%以上），累及肾小球时可出现肾病综合征。骨髓瘤特征性表现有利于鉴别诊断。多骨瘤目前四十二页\总数六十二页\编于二十三点病例讨论（临床诊断思路）患者，女，28岁，发现双下肢水肿1周就诊。详细询问病史：①水肿的发生、发展情况；②其它症状体征（包括：皮疹、脱发、口腔溃疡、光过敏、关节痛、骨痛、视力下降、头痛、血压高、尿量、尿色、腰痛、尿路刺激征、畏寒发热等）、一般情况（饮食、睡眠、体重等）；③诊疗经过；④既往病史（包括：肾脏病史、糖尿病史、系统性红斑狼疮病史、肝炎病史等）。详细体格检查：辅助检查：①血常规+血生化（包括肝肾功能、血糖、血脂、凝血功能等）+自身免疫；②尿常规+尿蛋白定量；③泌尿系B超。进一步检查：肾活检水肿、血压高大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症原发性肾病综合征目前四十三页\总数六十二页\编于二十三点讲授主要内容概述病因病理生理病理类型及临床特征并发症诊断与鉴别诊断治疗目前四十四页\总数六十二页\编于二十三点治疗一般治疗（休息、饮食）对症治疗（利尿消肿、减少蛋白尿、降脂治疗）抑制免疫与炎症反应（激素、细胞毒药等）中医药治疗（雷公藤等）并发症防治目前四十五页\总数六十二页\编于二十三点（一）一般治疗1、休息：有大量蛋白尿、严重水肿、低白蛋白血症者需卧床，一般情况好转后，可起床活动，但避免剧烈运动。2、饮食：正常量（0.8～1.0g/kg·d）优质蛋白（富含必需氨基酸的动物蛋白）饮食；水肿时低盐（＜3g/d）；少进富含饱和脂肪酸（动物油脂）、适当多吃富含多聚不饱和脂肪酸（如植物油、鱼油）及富含可溶性纤维（如燕麦、米糠及豆类）食物。目前四十六页\总数六十二页\编于二十三点1、噻嗪类利尿剂：主要作用于髓袢升支厚壁段远曲小管前段，通过抑制钠和氯的重吸收，增加钾的排泄而利尿。常用氢氯噻嗪25mgTid。2、潴钾利尿剂：主要作用于远曲小管后段，排钠、氯，潴钾。单独使用利尿效果不显著，可与噻嗪类利尿剂合用。常用氨苯蝶啶50mgTid或螺内脂20mgTid。3、袢利尿剂：主要作用于髓袢升支，强力抑制钠、氯、钾的重吸收。常用呋塞米（速尿）20-120mg/d，或布美他尼（丁尿胺）1-5mg/d（同等剂量时作用较呋塞米强40倍），分次口服或静脉注射。在渗透性利尿药应用后立即给药效果更好。（二）对症治疗（利尿消肿）目前四十七页\总数六十二页\编于二十三点（二）对症治疗（利尿消肿）4、渗透性利尿剂：通过一过性提高胶体渗透压，可使组织中水分回吸收入血；再经过肾小球滤过，造成肾小管内液高渗状态，减少水钠重吸收而利尿。常用不含钠右旋糖酐40（低分子右旋糖酐）或淀粉代血浆（706代血浆）250～500ml静脉点滴，隔日1次。随后加用袢利尿剂可增强利尿效果。少尿患者应慎用。5、提高血浆胶体渗透压：血浆或白蛋白等静脉点滴均可提高血浆胶体渗透压，促进组织中水分回吸收并利尿，如继而用呋塞米60-120mg加入葡萄糖溶液中缓慢静脉点滴，可能获得良好利尿效果。但应严格掌握适应证。目前四十八页\总数六十二页\编于二十三点（二）对症治疗（利尿消肿）

肾病综合征患者利尿治疗原则：

不宜过快、过猛，以免造成血容量不足、加重血液高黏滞倾向，诱发血栓、栓塞并发症。要注意避免血栓目前四十九页\总数六十二页\编于二十三点（二）对症治疗（减少蛋白尿）

血管紧张素转换酶抑制剂（如贝那普利）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（如氯沙坦），除可有效控制高血压外，还可通过降低肾小球内压和直接影响肾小球基底膜对大分子的通透性，有不依赖于降低全身血压的减少尿蛋白作用。所用剂量一般应比常规降压剂量大才能获得良好效果目前五十页\总数六十二页\编于二十三点（二）对症治疗（降脂治疗）降胆固醇为主，选用他汀类，如洛伐他汀等降甘油三酯为主，选用氯贝丁酯类，如非诺贝特等目前五十一页\总数六十二页\编于二十三点作用机理：通过抑制炎症反应、抑制免疫反应、抑制醛固酮和抗利尿激素分泌，影响肾小球基底膜通透性等综合作用而发挥其利尿、消除尿蛋白的疗效。使用原则和方案：

起始足量、缓慢减药、长期维持

1、糖皮质激素（三）抑制免疫与炎症反应目前五十二页\总数六十二页\编于二十三点（三）抑制免疫与炎症反应激素具体使用方法：①起始足量：泼尼松1mg/（kg.d），口服8周，必要时可延长到12周。②缓慢减药：足量治疗后每2-3周减原用量的10%，当减至20mg/d时应更加缓慢减量。③最后以最小有效剂量（10mg/d）维持治疗半年左右。给药方法：一般每日上午8点早餐后顿服，在维持用药期间可将2日剂量隔日一次顿服。常用泼尼松，在严重水肿、肝功能损害或泼尼松疗效不佳时，可换用甲泼尼龙口服或静脉滴注。

1、糖皮质激素目前五十三页\总数六十二页\编于二十三点疗效判断：根据患者对糖皮质激素的治疗反应，可分为激素敏感型：用药8-12周内缓解激素依赖型：减药到一定程度即复发激素抵抗型：治疗无效不良反应：长期应用可出现感染、类固醇性糖尿病、骨质疏松等副作用，少数可发生股骨头无菌性缺血性坏死，需加强监测，及时处理。（三）抑制免疫与炎症反应

1、糖皮质激素目前五十四页\总数六十二页\编于二十三点可用于“激素依赖”或“激素抵抗”的患者，协同激素治疗。若无激素禁忌，一般不作为首选或单独治疗用药

2、细胞毒药物环磷酰胺：最常用，2mg/（kg.d），分1-2次口服，或200mg隔日静脉注射，该药在体内被肝细胞微粒体羟化，产生有烷化作用的代谢产物而具有较强的免疫抑制作用。主要不良反应为骨髓抑制及中毒性肝损害，并可出现性腺抑制、脱发、胃肠道反应及出血性膀胱炎。盐酸氮芥：最早用，治疗效果较佳。但因注射部位局部组织刺激作用强、胃肠道反应严重、骨髓抑制作用明显，临床已少用。其他：苯丁酸氮芥或硫唑嘌呤亦有使用报道，但疗效均较弱。（三）抑制免疫与炎症反应目前五十五页\总数六十二页\编于二十三点（三）抑制免疫与炎症反应能选择性抑制T辅助细胞及T细胞毒效应细胞，已作为二线药物用于治疗激素及细胞毒药无效的难治性肾病综合征。常用量：3-5mg/(kg.d)，分2次空腹口服，用药2-3月后缓慢减量，疗程半年-1年。服药期间需动态监测并维持其血药浓度谷值为100-200ng/ml。副作用：肝肾毒性、高血压、高尿酸血症、多毛及牙龈增生等。药物价格较贵，停药后较易复发。

3、环孢素目前五十六页\总数六十二页\编于二十三点（三）抑制免疫与炎症反应

4、麦考酚吗乙酯在体内代谢为霉酚酸，后者为次黄嘌呤单核甘酸脱氧酶抑制剂，抑制鸟嘌呤核甘酸的经典合成途径，故而选择性抑制T、B淋巴细胞增殖及抗体形成达到治疗目的。常用量：1.5-2.0g/d，分2次口服，共用3-6月，减量维持半年。该药广泛应用于肾移植后抗排异反应，后发现对部分难治性肾病综合征有效，价格较贵，作为二线药物使用。副作用相对较小，但有导致严重贫血及肾功能损伤者严重感染的报道值得重视。目前五十七页\总数六十二页\编于二十三点微小病变型肾病系膜增生性肾小球肾炎③早期膜性肾病疗效相对较好。但若肾功能严重恶化（Scr>354μmol/L)或肾活检有严重间质纤维化则不应给予上述治疗。

激素治疗较敏感，预后较好。对疗效差或反复发作者加用细胞毒药，力争完全缓解。膜性肾病①单用激素无效，必需联合烷化剂（常用环磷酰胺）。效果不佳可试用小剂量环孢素或联合激素。

②激素联合烷化剂治疗主要用于有病变进展高危因素患者（如严重持续性NS，肾功能恶化和肾小管间质病变较重的可逆性病变等）。④膜性肾病易发生血栓、栓塞并发症，应予以积极防治。不同病理类型NS的相应治疗方案及目标选择目前五十八页\总数六十二页\编于二十三点局灶节段性肾小球硬化30%～50%患者激素治疗有效，但显效较慢，足量激素治疗[1mg/kg·d]应延长至3～4个月，若足量激素使用6个月仍无效才称为激素抵抗，效果不佳者可试用环孢素。

系膜毛细血管性肾小球肾炎疗效差，长期足量激素治疗可延缓部分儿童患者的肾功能恶化。对成年