GLP作用机制演示文稿

GLP作用机制演示文稿1目前一页\总数五十四页\编于十三点优选GLP作用机制2目前二页\总数五十四页\编于十三点内容提要2型糖尿病治疗的现状与挑战肠促胰素概述GLP-1及其作用机制目前三页\总数五十四页\编于十三点AdaptedfromBuseJBetal.InWilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia,Saunders,2003:1427–1483;BuchananTAClin

Ther2003;25(supplB):B32–B46;PowersAC.In:Harrison’sPrinciplesofInternalMedicine.16thed.NewYork:McGraw-Hill,2005:2152–2180;

RhodesCJScience2005;307:380–384.2型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷高血糖肝脏

胰岛素不足糖输出过多胰岛素抵抗

(葡萄糖摄取减少)胰腺肌肉和脂肪过多胰高糖素胰岛胰岛素减少胰岛素减少α细胞产生过多胰高糖素β细胞产生胰岛素减少目前四页\总数五十四页\编于十三点胰岛素抵抗胰高糖素抑制不足细胞功能失调胃肠道吸收葡萄糖慢性β细胞功能衰竭胰岛素分泌不足β细胞功能异常2型糖尿病现有治疗选择DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis,2003;3(Suppl1):S24-40未解决未解决二甲双胍格列酮类胰岛素、磺脲类格列奈类α-糖苷酶抑制剂目前五页\总数五十四页\编于十三点成人2型糖尿病患者HbA1c达标的比例不足50%NHANES=美国人群的一项全国健康营养检查调查.SaydahSHetal.JAMA.2004;291:335–342.HbA1c

水平

<7%血压<130/80mmHg

总胆固醇

<200mg/dl三项均达标心血管危险因素44.329.035.848.27.30102030405060成人（%）NHANESIII(1988–1994)(n=1204)NHANES1999–2000(n=370)美国人群目前六页\总数五十四页\编于十三点中国2型糖尿病患者HbA1c

达标率中国糖尿病健康管理调查2004华北、华南、华东、华西和东北5个地区49家市级中心医院参与分析的患者2248例中国糖尿病健康管理调查2006中国18个城市60家医院登记治疗超过12个月的糖尿病患者参与分析的患者2779例DiabCareStudy2006,Dataonfile潘长玉等《中华内分泌代谢杂志》20:420-424,2004达标率（%）25.9%29.5%44.6%010%20%30%40%50%<6.5%<7.5%>7.5%达标率（%）25%35%010%20%30%40%50%<6.5%<7.0%>7.5%40%平均HbA1c：7.6%平均HbA1c：7.7%目前七页\总数五十四页\编于十三点副作用的增加和依从性的降低是治疗的两大潜在障碍美国社区单中心.N=1282型糖尿病患者GrantRWetal.DiabetesCare.2003;26:1408–1412.大部分与不依从相关的常见因素UnitedStatesstudy;Medi-CalclaimsdataJanuary1996throughSeptember1998.Compliancewasdefinedastotaldaysofdrugsupply(measuredbynumberofdosesprescribed)duringthefollow-upperiod;complianceratewascalculatedbydividingthenumberofcompliancedaysbythenumberofdaysinthefollow-upperiod.DaileyGetal.ClinTher.2001;23:1311–1320.二甲双胍(n=2,996)磺脲类(n=21,987)二甲双胍＋磺脲类联合治疗(n=1,354)多药治疗降低患者依从性58%23%8%11%

58%23%8%11%不良反应花费非特异

记住药物剂量困难目前八页\总数五十四页\编于十三点今后的方向

糖尿病治疗存在的问题及今后的发展趋势

控制高血糖–空腹及餐后高血糖–持续改善血糖控制

改善–胰岛素分泌&胰岛素抵抗–安全性

–较低的低血糖风险

–不增加体重

–无其它不良反应

减少–大血管/心血管疾病–微血管并发症目前的问题餐后血糖控制不理想体重增加低血糖风险增加各种药物各自的局限性β

细胞功能的进行性丧失目前九页\总数五十四页\编于十三点GLP-1：2型糖尿病治疗新选择GLP-1DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis,2003;3(Suppl1):S24-40胰岛素抵抗胰高糖素抑制不足细胞功能失调胃肠道吸收葡萄糖慢性β细胞功能衰竭胰岛素分泌不足β细胞功能异常二甲双胍格列酮类胰岛素、磺脲类格列奈类α-糖苷酶抑制剂目前十页\总数五十四页\编于十三点肠促胰素效应11目前十一页\总数五十四页\编于十三点肠促胰素效应:

口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖效应的比较静脉血糖浓度(mg/dL)时间(分钟)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间(分钟)0202肠促胰素效应口服葡萄糖

静脉用葡萄糖*******平均值±SE;N=6;*p.05;01-02=葡萄糖输注时间。NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.Copyright1986,TheEndocrineSociety©.目前十二页\总数五十四页\编于十三点1986年Nauck和Creutzfeldt等人发现2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱，表明肠促胰素通路是2型糖尿病的一个重要治疗靶点NauckM,etal.Diabetologia1986;29:46–52.肠促胰素及肠促胰素效应目前十三页\总数五十四页\编于十三点2型糖尿病患者肠促胰岛素分泌激素作用减弱020406080胰岛素(mU/L)0306090120150180时间(min)*******0204060800306090120150180时间(min)***2型糖尿病患者正常人静脉注射葡萄糖口服葡萄糖*p≤.05comparedwithrespectivevalueafteroralload.NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.ReprintedwithpermissionfromSpringer-Verlag©1986.目前十四页\总数五十四页\编于十三点肠促胰素的生理功能肠促胰素:是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应进食后由小肠内分泌细胞分泌帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应肠促胰素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60％左右NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-497;DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.

目前十五页\总数五十四页\编于十三点GLP-1及GIP的作用目前十六页\总数五十四页\编于十三点肠促胰素：GLP-1及GIPGLP-1及GIP为体内两种主要的肠促胰素胰高糖素样肽1(GLP-1)主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌作用于体内多个部位:胰腺β

细胞和α

细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等其作用是通过特异受体介导的葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽(GIP)(亦称抑胃肽）主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的作用部位：主要作用于胰腺β

细胞;也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等其作用是通过特异受体介导的DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940;ThorensB.DiabetesMetab.1995;21:311-318;BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;NybergJ,etal.JNeurosci.2005;25:1816-1825.目前十七页\总数五十四页\编于十三点多种因素调节GLP-1及GIP水平空腹时，体内GLP-1及GIP水平均较低，但进餐后迅速上升进食引起的肠促胰岛素分泌激素的释放通过多种因素介导神经及神经内分泌因子，食物对小肠细胞直接的刺激作用具有生物活性的GLP-1及GIP的半衰期均较短：血浆半衰期约为2至7分钟主要被二肽酰肽酶4（dipeptidylpeptidase-4，DPP-4）降解DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.

目前十八页\总数五十四页\编于十三点*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240时间(min)进餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量

糖耐量受损2型糖尿病Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT组的差别p<.05。Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.目前十九页\总数五十四页\编于十三点2型糖尿病中GLP-1较GIP

具有更强的促进胰岛素分泌的作用胰岛素(pmol/L)2型糖尿病患者0306090120150180210025050075010001250150017502000时间(min)0306090120150180210025050075010001250150017502000时间(min)正常人低剂量GIP或GLP-1(7-36酰胺)高剂量GIP或GLP-1(7-36酰胺)GLP-1(7-36酰胺)GIP高糖钳夹Mean±SE;N=18.NauckMA,etal.JClinInvest.1993;91:301-307.目前二十页\总数五十四页\编于十三点两种主要的肠促胰素的比较GLP-1GIP主要合成部位L细胞(回肠和结肠)K细胞

(十二指肠和空肠)

2型糖尿病患者中分泌 是否餐后胰高糖素是否食物摄入是否延缓胃排空是否促进β

细胞增殖是是促进胰岛素生物合成是是DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.目前二十一页\总数五十四页\编于十三点在2型糖尿病的治疗中，GLP-1较GIP更有治疗价值肠促胰岛素分泌激素的效应在2型糖尿病患者中减弱在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小GIP的促胰岛素分泌作用的减弱可能是遗传因素和环境因素共同作用引起的相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，但其作用未受损因此开发提高GLP-1水平的药物具有重要的临床意义DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.

目前二十二页\总数五十四页\编于十三点GLP-1的作用及其效应23目前二十三页\总数五十四页\编于十三点GLP-1在人体中的作用促进饱感降低食欲Β细胞:

增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏:

胰高糖素水平下降减少肝糖输出α细胞:减少餐后胰高糖素分泌胃:

帮助调节胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.进食促进GLP-1分泌降低β细胞负荷增加β细胞反应目前二十四页\总数五十四页\编于十三点GLP-1通过多种作用机制降低高血糖GLP-1通过多种机制降低高血糖:葡萄糖依赖的刺激胰岛素分泌的作用葡萄糖依赖的抑制胰高糖素分泌的作用延缓胃排空改善β细胞功能增加β

细胞数量，增强其功能，促进胰岛新生（动物实验）此外，GLP-1还可减少食物摄入，降低体重DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.

目前二十五页\总数五十四页\编于十三点GLP-1在2型糖尿病中的作用是葡萄糖依赖的胰高糖素(pmol/L)3002001000

胰岛素(pmol/L)时间(min)-30060120180240********葡萄糖(mg/dL)270180900-30060120180240*******时间(min)-3006012018024020100时间(min)****安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1N=10;Mean±SEM;*p<.05.NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36:741-744.目前二十六页\总数五十四页\编于十三点持续输注GLP-1显著降低糖尿病患者血糖浓度血糖(mmol/L)时间(小时)早餐午餐点心02468101214162424681012142216生理盐水(糖尿病患者)GLP-1(糖尿病患者)对照(正常人)N=14;GLP-1IVinfusion(1.2pmol/min/kg).RachmanJ,etal.Diabetologia.1997;40:205-211.目前二十七页\总数五十四页\编于十三点2型糖尿病患者中停止灌注GLP-1后血糖快速上升血糖(mmol/L)时间(hour)02468101214162424681012142216早餐午餐点心灌注GLP-1停止GLP-1灌注GLP-1

生理盐水N=14;OnlydataofpatientswithT2DMshown.RachmanJ,etal.Diabetologia.1997;40:205-211.ReprintedwithpermissionfromSpringer-Verlag©1997.目前二十八页\总数五十四页\编于十三点GLP-1增强2型糖尿病患者的第一时相胰岛素反应胰岛素pmol/L1800750时间(min)时间(min)1500120090060030006004503001500-1501530456075-1501530456075葡萄糖静脉推注葡萄糖静脉推注没有糖尿病的受试者糖尿病患者*盐水对照GLP-1-短时间用药GLP-1-长期间用药Mean±

SE;N=18;长时间输注p<.05;短时间输注p=.33;*注意胰岛素数据的单位刻度不同。QuddusiS,etal.DiabetesCare.2003;26:791-798.ReprintedwithpermissionfromTheAmericanDiabetesAssociation.目前二十九页\总数五十四页\编于十三点GLP-1受体胰岛素颗粒葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制胰腺β细胞↑ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道葡萄糖Ca2+胰岛素释放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.目前三十页\总数五十四页\编于十三点葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道GLP-1受体cAMPATPCa2+胰岛素颗粒缺乏葡萄糖时激活GLP-1受体仅引起少量胰岛素释放胰腺β细胞胰岛素释放葡萄糖GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.目前三十一页\总数五十四页\编于十三点GLP-1受体胰岛素颗粒GLP-1的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖的胰腺β细胞↑ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰岛素释放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.目前三十二页\总数五十四页\编于十三点2型糖尿病患者中

持续6周皮下输注GLP-1降低HbA1c平均血浆葡萄糖浓度

(mmol/L)时间(hour)25201510500123456788小时血糖谱Mean±SE;N=20;仅显示了用GLP-1治疗的患者的数据；*p=.003.ZanderM,etal.Lancet.2002;359:824-830.HbA1c平均HbA1c(%)0246810129.2%7.9%*第0周第6周第0周第6周目前三十三页\总数五十四页\编于十三点2型糖尿病患者皮下注射GLP-1延缓胃排空时间(min)进食流质皮下注射GLP-1胃容量(mL)*****0100200300400500-300601201802403090150210安慰剂GLP-1Mean±SEM;N=7;*p<.0001.NauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553.ReprintedwithpermissionfromSpringer-Verlag©1996.目前三十四页\总数五十四页\编于十三点平均视觉模拟评分（mm）对时间（小时）作图的的平均曲线下面积持续6周灌注GLP-1增加饱感减少摄食时间(周)0100200300400500016用GLP-1治疗的患者食欲变化***†饱感饱感饱胀感摄食期望饥饿感Mean±SE;N=10;OnlydataofpatientstreatedwithGLP-1shown.*p<.05forWeek0versusWeek6;†p<.05forWeek0versusWeek1.AdaptedfromZanderM,etal.Lancet.2002;359:824-830.目前三十五页\总数五十四页\编于十三点2型糖尿病患者中持续6周灌注GLP-1减少平均体重从基线到终点体重的平均变化(%)平均(SE)

体重(%)-3.5-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.00.51.0023456Mean±SE;N=20;ChangebetweenGLP-1andsalinegroupsnotsignificant(p=.13).ReprintedfromZanderM,etal.Lancet.2002;359:824-830.ReprintedwithpermissionElsevier©2002.p=.02(仅用GLP-1)GLP-1生理盐水时间(周)目前三十六页\总数五十四页\编于十三点GLP-1可能影响细胞功能和细胞量GLP-1能够：增加β细胞产生胰岛素的量(动物和人)提高β细胞对葡萄糖的反应性(动物和人)抑制β细胞减少/增加β细胞再生(动物)KjemsLL,etal.Diabetes.2003;52:380-386;DelmeireD,etal.BiochemPharmacol.2004;68:33-39;FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144:5149-5158;TourrelC,etal.Diabetes.2002;51:1443-1452.目前三十七页\总数五十四页\编于十三点6周连续输注GLP-1可改善β细胞功能GLP-1组盐水组C-肽(pmol/L)0100200300400500600700GLP-1组中，胰岛素敏感性升高77%(p=.002)p=.0062型糖尿病患者第0周第6周Mean±SE;N=19;变化值的组间差别p=.02.ZanderM,etal.Lancet.2002;359:824-830.目前三十八页\总数五十四页\编于十三点大鼠糖尿病模型中GLP-1激活β细胞新生未经处理的糖尿病大鼠用GLP-1治疗的糖尿病大鼠7天龄大鼠的胰岛素免疫组化TourrelC,etal.Diabetes.2002;51:1443-1452.目前三十九页\总数五十四页\编于十三点对照GLP-1Day1Day3Day5体外试验中GLP-1有助于维护人胰岛的正常形态胰岛在无GLP-1的培养基中培养5天后组织结构消失到第5天,45%的在对照培养基中培养的胰岛失去3维结构而含GLP-1培养基中培养的胰岛在第5天仅15%的胰岛失去3维结构(与对照相比p<.01)FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144:5149-5158.Copyright2003,TheEndocrineSociety©.目前四十页\总数五十四页\编于十三点对照体外试验中GLP-1减少细胞凋亡细胞内bcl-2水平和第一天测定的值相比的％与对照组相比，培养的人胰岛细胞中加入

GLP-1后，抗凋亡分子bcl-2的表达明显上调(*与对照组相比p<.01)FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144:5149-5158.53时间(天)GLP-10501001502001*GLP-1目前四十一页\总数五十四页\编于十三点细胞内Caspase-3水平和第一天测定的值相比的％AdditionofGLP-1toculturedhumanisletcellssignificantlydown-regulatedexpressionofthepro-apoptoticcaspase-3(*p<.001versuscontrol)FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144:5149-5158.35时间(天)GLP-1050010001*体外试验中GLP-1减少细胞调亡对照目前四十二页\总数五十四页\编于十三点GLP-1的多重作用目前四十三页\总数五十四页\编于十三点GLP-1在严重充血性心力衰竭病人中的心脏效应Mean±SEM.PatientshadNewYorkHeartAssociationclassIIIorIVcongestiveheartfailure.ControlGroup,N=9(5patientswithdiabetes);GLP-1Group,N=12(8patientswithdiabetes).LVEF=Leftventricularejectionfunction.SokosGG,etal.JCardFail.2006;12:694-699.MetersLVEF(%)6分钟步行距离的变化050100150200250300基线第五周051015202530基线第五周左室射血分数的平均变化(%)p<.001p<.001GLP-1对照目前四十四页\总数五十四页\编于十三点在胰岛素抵抗或肥胖2型糖尿病男性中

GLP-1增加利钠减少高滤过肌酐清除率钠排泄率氯排泄率0501001502001208040001208040***mL/minmmol/180minmmol/180minMean±SEM;N=16obesemen(insulinresistance,n=12,type2diabetes,n=4);*p<.05betweenplaceboandGLP-1infusions.GutzwillerJ-P,etal.JClinEndrocrinolMetab.2004;89:3005-3061.Copyright2004,TheEndocrineSociety©.GLP-1对照目前四十五页\总数五十四页\编于十三点外周组织GLP-1作用BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157.ReprintedwithpermissionfromElsevier©2007.脂肪组织大脑肝脏胰腺肌肉胃葡萄糖摄取及贮存胰岛素敏感性胰岛素分泌胰高糖素分泌胰岛素食物合成β

细胞增殖β

细胞调亡胃排空食欲神经保护心脏保护心功能葡萄糖合成心脏GLP-1肠