AKI药物调整李文雄

AKI的流行病学JAmSocNephrol2007,18:1292–1298.目前一页\总数五十三页\编于十点AKI的流行病学AKI在人群中的发病率与AMI相似约为2.1/1000人某些形式AKI的早期病死率高于AMI尽管接受了RRTAKI通常在某些疾病的背景下发生Sepsis最常见与病死率增加有关AKI放大了基础疾病死亡的风险AMI通常没有sepsis等基础疾病背景JAmSocNephrol.2007;18(4):1292-1298.JAMA.2005;294(7):813-818.KidneyInt.2010;77(6):527-535.目前二页\总数五十三页\编于十点AKI的流行病学目前三页\总数五十三页\编于十点AKI的流行病学发病率Risk：17.2%Injury：11%Failure：7.6%对应死亡率20.9%45.6%56.8%MarliesO,etal.CritCareMed,2007(8):1837-1844.41972例ICU患者，15019（35.8%）发生了AKI没有发生AKI者，病死率仅为8.4%

目前四页\总数五十三页\编于十点MortalityinthedifferentstudiesforindividualRIFLEclassesCurrentOpinioninCriticalCare2006,12:531–537RIFLE分级能较好地反映AKI的严重程度和预后目前五页\总数五十三页\编于十点AKI的后果目前六页\总数五十三页\编于十点

AKI的后果

液体超负荷电解质、酸碱平衡紊乱恶化短期预后和长期预后～33%的生存者在12个月后还需要RRT

进展为CKD和心血管疾病AKI严重程度升高与病死率呈线性关系目前七页\总数五十三页\编于十点

AKI的后果

—对先天免疫功能的影响对照组或AKI动物吸入绿脓杆菌KidneyInternational2011,80：633–644.AKIattenuatedpulmonaryneutrophilrecruitmentandworsenedpneumonia目前八页\总数五十三页\编于十点AKI的后果AKI损伤机体免疫功能感染易感性增加Sepsis发生率增加恶性循环—延长sepsis诱发的AKI增加死亡率和住院时间AKI导致治疗失败或药毒性增加临床不能正确使用药物剂量比如—抗生素存在不稳定的清除率与分布容积目前九页\总数五十三页\编于十点Stage-basedmanagementofAKIAKIstageShadingofboxesindicatespriorityofaction—solidshadingindicatesactionsthatareequallyappropriateatallstageswhereasgradedshadingindicatesincreasingpriorityasintensityincreases.目前十页\总数五十三页\编于十点JAMA2005;294:813-818.CritCareClin2006;22:357–374.各种原因所致AKI比例一半以上为抗生素所致目前十一页\总数五十三页\编于十点药物性AKI病理学药物临床表现治疗肾前性利尿剂,NSAIDs,ACEi,环孢素,造影剂,钙通道阻滞剂良性尿沉淀,FENa<1%,尿渗透压>500暂停或中断药物内在肾损伤（血栓性微血管病）环孢素,雌激素,奎宁,5-Fu,氯吡格雷,干扰素发热,溶血性贫血,血小板减少症停药,支持治疗,必要时血浆置换内在肾损伤（胆固醇栓塞）肝素,华法林,链激酶发热,溶血性贫血,血小板减少症停药,支持治疗,必要时血浆置换内在肾损伤（小管毒性）氨基糖苷类,造影剂,两性霉素B,万古霉素卡马西平,奎诺酮,丙种球蛋白,顺铂,甘露醇,右旋糖酐，羟乙基淀粉FENa>2%,尿渗透压<350,颗粒管型,小管上皮细胞停药,支持治疗内在肾损伤（横纹肌溶解）酒精,可待因,巴比妥,地西泮CPK升高，ATN尿液沉淀停药,支持治疗内在肾损伤（严重溶血）奎宁,奎宁定,磺胺类,LDH升高,血色素下降停药,支持治疗病理学药物临床表现治疗目前十二页\总数五十三页\编于十点病理学药物临床表现治疗内在肾损伤(免疫介导的间质性炎症)青霉素,利福平,磺胺类,噻嗪类,苯妥英钠,头孢菌素,,NSAIDs,环丙沙星,速尿,干扰素,泮托拉唑,奥美拉唑发热,皮疹,脓尿白细胞管型停药,支持治疗内在肾损伤(肾小球病)卡托普利,NSAIDs,α干扰素,水肿,蛋白尿,红细胞管型停药,支持治疗梗阻（肾小管内和/或肾结石）阿昔洛韦,ATN停药,支持治疗梗阻（输尿管结石）二甲麦角新碱,麦角胺,阿替洛尔肾盂积水停药，解除梗阻药物性AKI目前十三页\总数五十三页\编于十点计算药物调整因子假设前提药物经肾脏排泄的百分数（fe）不变药物的代谢产物非肾排泄或无毒无活性肾脏病对药物代谢没有影响药物的总体清除率和GFR成正比计算药物调整因子Q目前十四页\总数五十三页\编于十点延长给药间隔间隔=正常间隔

Q目前十五页\总数五十三页\编于十点减少每次用药剂量..剂量=正常剂量×Q

目前十六页\总数五十三页\编于十点同时减少剂量和延长间隔计算每日总剂量剂量=正常剂量×Q

选定给药间隔计算每次剂量每次剂量=(正常剂量Q选定间隔)/正常间隔目前十七页\总数五十三页\编于十点目前十八页\总数五十三页\编于十点AKI:PharmacokineticFactors

抗菌药物药代动力学发生改变Vd↑、药物血清浓度↓AKI导致的液体超负荷疾病危重导致强制性毛细血管漏亲水性药物受影响：B-lactams，aminoglycosides蛋白结合率下降疾病状态：尿毒症、肝硬化、肾病综合征、烧伤等竞争性置换结合的药物pH、肝素、游离脂肪酸如salicylate、sulfonamide肾脏清除率下降(受RRT的影响)目前十九页\总数五十三页\编于十点PharmacokineticFactorsVd决定首剂或负荷剂量Vd：当药物在体内达动态平衡后体内药量与血药浓度之比Vd=给药量*生物利用度/血浆药物浓度(L/kg)Vd是一个假想的容积，它不代表体内具体的生理性容积Vd反映药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度Vd≈5L表示药物大部分分布于血浆Vd≈10~20L表示药物分布于全身体液Vd>40L表示药物分布于组织器官Vd>100L表示药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内Vd越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短Vd越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长目前二十页\总数五十三页\编于十点VolumeofDistribution目前二十一页\总数五十三页\编于十点水溶性vs脂溶性CritCareMed2009;37(3):840-51肥胖病人需要较高的初始剂量

亲脂性药物目前二十二页\总数五十三页\编于十点确定给药剂量的复杂性空心圈：健康自愿者的Vd；实心方块：57项研究的Vd平均值；实线：57项研究Vd的平均值分布范围。JoaoGoncalves-Pereira,etal.CriticalCare2011,15:R206美罗培南是水溶性抗生素，在sepsis状态下，Vd增加，给药时需考虑增加剂量目前二十三页\总数五十三页\编于十点低蛋白血症对抗生素Vd、CL和t1/2的影响低蛋白血症会导致抗生素Vd增大，CL增加和t1/2变化，药物浓度↓目前二十四页\总数五十三页\编于十点低蛋白血症时，高蛋白结合抗生素的推荐剂量增加初始剂量增加给药次数目前二十五页\总数五十三页\编于十点Thelikelyeffectofalteredphysiologyonantibiotickineticsandplasmaandtissueconcentrations目前二十六页\总数五十三页\编于十点目前二十七页\总数五十三页\编于十点Sepsis患者必须调整抗生素剂量在脓毒症的开始阶段，Vd和CL通常增加，抗生素剂量必须调整通过对危重患者，包括MODS的b–lactam抗生素的治疗监控(TDM)发现：在治疗的开始阶段，70%的患者没有达到适当的抗生素治疗浓度，50.4%的患者需要增加剂量，23.7%需要减少RobertsJA,etal.IntJAntimicrobAgents.2010;36:332-339目前二十八页\总数五十三页\编于十点美罗培南(n=16)头孢他啶(n=18)头孢吡肟(n=19)哌拉西林他唑巴坦(n=27)首剂标准剂量1g2g2g4.5g理论要求的T>4×MIC(%)40%70%70%50%实际T>4×MIC(%)的均值57%45%34%33%达标患者数(%)12(75%)5(28%)3(16%)12(44%)是否达标重症感染患者在使用头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦标准剂量后，对铜绿假单胞菌或MIC值更高细菌血药浓度不足美罗培南标准剂量使用后，T>4×MIC(%)均值高于理论要求，使75%患者达标Tacconeetal.Insufficientβ-lactamconcentrations.CriticalCare2010;14(4):126-135目前二十九页\总数五十三页\编于十点PharmacokineticFactors维持剂量取决于总药物清除率非RRT清除残余肾功能肝脏清除率CRRT清除CRRT模式：CVVH、CVVHD等CRRT剂量、前稀释或后稀释滤膜：孔径、吸附能力Sc目前三十页\总数五十三页\编于十点EquationsforcalculatingCRRTclearancefromthefirstprinciplesSc的计算方法(主要取决于蛋白结合率)

Sc=1–PB(可变的)影响因素膜材料药物-膜相互作用孔道特性CVVH(前稀释)如何计算校正因子(CF)CRRT清除率(后稀释)=Qf×Sc

CF=Qb/(Qb+Qrep)

Qb：血流速率；Qrep：置换液速率目前三十一页\总数五十三页\编于十点EquationsforcalculatingCRRTclearancefromthefirstprinciples目前三十二页\总数五十三页\编于十点Killcharacteristicsofdifferentantibacterialsandpharmacokinetictargetsassociatedwithoptimalbacterialkilling治疗原则：疗效最大化，尽量减少抗生素阻抗

和不良反应设定抗生素治疗目标目前三十三页\总数五十三页\编于十点PharmacokineticdataforantibacterialscommonlyusedinintensivecareinpatientsreceivingCRRT目前三十四页\总数五十三页\编于十点PharmacokineticdataforantibacterialscommonlyusedinintensivecareinpatientsreceivingCRRT目前三十五页\总数五十三页\编于十点PharmacokineticdataforantibacterialscommonlyusedinintensivecareinpatientsreceivingCRRT目前三十六页\总数五十三页\编于十点PharmacokineticdataforantibacterialscommonlyusedinintensivecareinpatientsreceivingCRRT目前三十七页\总数五十三页\编于十点Calculationofantibacterialdoses

basedonfirstprinciplesNon-CRRTclearanceisthesumofnonrenalclearanceplusresidualrenalclearance.Cltot=Totalclearance.目前三十八页\总数五十三页\编于十点

Calculationofamikacindoseforempiricalnon-enterobacteriaceaenosocomialsepsisfora70-kgpatientwithanuricacuterenalfailureon

CVVHusinganAN69filterandwithtargetedUFR35ml/kg/h已知数据Vd：33LSc：0.62Non-CRRTclearance：23ml/min预计目标值Cmax/MIC=8目前三十九页\总数五十三页\编于十点

Calculationofmeropenumdoseforempiricalnon-enterobacteriaceaenosocomialsepsisfora70-kgpatientwithanuricacuterenalfailureon

CVVHusinganAN69filterandwithtargetedUFR35ml/kg/h已知数据Vd：28LSd：0.95Non-CRRTclearance：60ml/min预计目标值维持血药浓度=5×MIC目前四十页\总数五十三页\编于十点CurrentlyavailablemethodsofestimatingantibacterialdoseinpatientsreceivingCRRT目前四十一页\总数五十三页\编于十点Pharmacokineticdataofantibioticsfor70kgpatientreceivingCVVH35ml/kg/hCatherineSCB.CurrOpinCritCare14:654–659目前四十二页\总数五十三页\编于十点Antimicrobialdosepredictionstrategiesfor70kganuricpatientreceivingCVVH(35ml/kg/h)CatherineSCB.CurrOpinCritCare14:654–659目前四十三页\总数五十三页\编于十点PopulationpharmacokineticmodelofmeropenemderivedfromcriticallyillpatientsdescribingtheuseofaltereddosingstrategiestoimprovethelikelihoodofachievingoptimalPK/PDtargetsforvariousMICvalues目前四十四页\总数五十三页\编于十点Theeffectofvaryinglevelsofrenaldysfunctionontheachievementofpharmacokinetics/pharmacodynamicstargetsforthesamedoseofmeropenem.Thisexampledescribestheprobabilityoftargetattainment(fT > MIC)formeropenemadministeredbyintermittentbolus(infusedover5min),inamanaged50yearsandweighing70kgwithCrof50,100,200,and300mmol/L.目前四十五页\总数五十三页\编于十点总结AKI发生率与病死率均很高充分了解AKI发病的高危因素应当早期识别AKI