免疫低下宿主g感染的预防与治疗

免疫低下宿主g感染的预防与治疗免疫低下宿主g感染的预防与治疗第1页背景因为人口老龄化造血干细胞移植和实体器官移植开展肿瘤放化疗技术进步、糖皮质激素等高强度免疫抑制剂长久广泛应用

HIV感染和AIDS蔓延免疫低下宿主(ICH)展现不停增加趋势免疫低下宿主g感染的预防与治疗第2页免疫低下患者易感原因Phase1Phase2Phase3机体免疫功效低下

外周血白细胞降低或粒细胞缺乏机体皮肤和粘膜屏障破坏

对各类病原微生物易感性增高

各种病原微生物轻易进入血并发生SIRS形成败血症免疫低下宿主g感染的预防与治疗第3页免疫低下宿主感染特点感染菌群分布与其它患者不一样感染临床表现多不经典

感染发展快速，易发生感染性休克治疗困难，死亡率高中山大学从属第三医院免疫低下宿主g感染的预防与治疗第4页感染对受体死亡贡献率欧洲44286例肝移植调查分析原因1周4周6月1年1年＋死亡贡献率细菌感染真菌感染病毒感染不明毒血症排斥反应肾功效衰竭237242127161791525957292369784368732951141073691248162063160527％4%4％10％4%2％AdamR,McmasterP,DGradyJG,etal.

EvolutionoflivertransplantationinEurope:reportoftheEuropeanlivertransplantregistry.,9:1231-1243.

中山大学从属第三医院免疫低下宿主g感染的预防与治疗第5页免疫功效低下患者感染类型机会性感染发生率高，二重感染发生率较高细菌感染：G+球菌发生率高真菌感染：发生率高病毒感染：有一定发生率，如CMV肠道菌群失调发生率高免疫低下宿主g感染的预防与治疗第6页肝移植术后感染菌群分布特点感染率高，国外报道为47%~80%，我移植中心感染率为60.75%国外报道真菌感染率为2％～42％，我中心为17.1％我中心流行病学资料

感染菌群所占百分比依次是：

G+球菌所占百分比为37%

G－杆菌所占百分比为37%，真菌所占百分比为26%多数真菌感染患者多合并一个以上细菌感染，我中心真菌合并细菌二重感染率为（86.1％）中山大学从属第三医院免疫低下宿主g感染的预防与治疗第7页G+球菌菌株分布情况中山大学从属第三医院免疫低下宿主g感染的预防与治疗第8页肝移植术后G+球菌感染高危原因

1术前肝功效不良胆汁酸肠肝循环功效杀菌功效内毒素

门静脉系统

体循环3术后免疫抑制剂、广谱抗生素和制酸剂应用也是肠道细菌发生易位高危原因2术中无肝期肠道低灌注及肠道淤血术后肠道粘膜肿胀和损伤肠道生理屏障功效破坏中山大学从属第三医院免疫低下宿主g感染的预防与治疗第9页医院内肺炎病原早期中期晚期135101520肺炎链球菌流感嗜血杆菌金黄色葡萄球菌

MRSA肠杆菌肺克，大肠杆菌铜绿假单胞菌不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌入院天数免疫低下宿主g感染的预防与治疗第10页英国23家医院ICU中G+菌分离率细菌分离株数A.P.Johnsonetal.JournalofHospitalInfection()54,179–187免疫低下宿主g感染的预防与治疗第11页金葡菌耐药变迁金葡菌青霉素1940s青霉素耐药金葡菌1950s甲氧西林1959甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)1960s，1970s万古霉素1990s万古霉素耐药肠球菌(VRE)1997万古霉素耐药金葡菌(VRSA)斯沃利奈唑胺万古霉素耐(药)量(MBC/MIC)万古霉素中耐金葡菌(VISA)免疫低下宿主g感染的预防与治疗第12页166601337219823463195544683079292呼吸机相关肺炎病原体NNIS:1996.1~1997.4NosocomialPneumonia.editedbyW.R.Jarvis.免疫低下宿主g感染的预防与治疗第13页不恰当抗菌治疗相关原因出现，或先前暴露于，耐药菌感染1,2先前使用抗生素3,4先前使用侵袭性装置1长久住ICU(重症监护室)4,5与治疗失败相关原因抗菌治疗开始较迟2较迟开始充分治疗病原菌对初始治疗选取抗菌药耐药,比如:MRSA1,3,5耐药革兰阴性菌1,3,5念珠菌属11.IbrahimEH,etal.Chest.;118:146-155.2.HyleEP,etal.ArchInternMed.;165:1375-1380.3.KollefMH,etal.Chest.1999;115:462-474.4.

KollefMH,etal.CritCareMed.;28:3456-3464.5.PatersonDL,RiceLB.ClinInfectDis.;36:1006-1012.免疫低下宿主g感染的预防与治疗第14页1.IbrahimEH,etal.Chest.;118:146-155.2.VallesJ,etal.Chest.;123:1615-1624.3.KhatibR,etal.EurJClinMicrobiolInfectDis.;25:181-185.

4.TeixeiraPJZ,etal.JHospInfect.;65:361-367.5.TheAmericanThoracicSocietyandtheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed.;171:388-416.a

研究使用了名词“不充分治疗”01020304050607080菌血症小区取得性-菌血症金葡菌菌血症呼吸机相关肺炎病死率(患者%)正确抗菌治疗不恰当抗菌治疗P<.0011a3P<.05P=.0224aP=

.02不恰当初始经验性抗菌治疗影响不恰当初始治疗使死亡率上升研究显示，不恰当治疗是病死率高主要独立危险原因1-4不恰当初始治疗定义为：分离到病原菌对所使用药品不敏感5免疫低下宿主g感染的预防与治疗第15页1.LodiseTP,etal.ClinInfectDis.;36:1418-1423.2.IreguiMI,etal.Chest.;122:262-268.051015202530354045菌血症1

呼吸机相关肺炎2病死率(患者%)早期治疗延误治疗P

=.05P

<.01金葡菌延误正确抗菌治疗造成病死率上升免疫低下宿主g感染的预防与治疗第16页优化初始抗菌治疗1.KollefMH.Drugs;63(20):2157-2168.2.TheAmericanThoracicSocietyandtheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed.;171:388-416.初始治疗常为经验性，需要覆盖全部常见病原菌反抗菌药耐药危险原因和当地抗菌谱了解可改进治疗方案正确抗菌治疗包含了对病原菌有效药品常推荐广谱抗菌治疗或联适用药不应延误充分经验治疗免疫低下宿主g感染的预防与治疗第17页经验性治疗要求广谱覆盖不等于

“大万能”依据不一样类型感染病原谱流行病学分布：

结合当地耐药资料参考先期用药情况宿主情况和药品不良反应免疫低下宿主g感染的预防与治疗第18页是否需要覆盖G+菌？G+菌感染率在↑表葡、粪球菌致死率低链球菌、金葡萄感染致死率高达20%预防滥用万古霉素免疫低下宿主g感染的预防与治疗第19页

G+球菌应用指征临床疑有严重导管相关性感染已知有耐药阳性菌寄殖血培养出现MRSA/MRSE出现低血压或其它心血管损害表现疑有G+菌感染，但对β-内酰胺酶过敏灭滴灵治疗无效抗生素相关性肠炎免疫低下宿主g感染的预防与治疗第20页肝移植术后感染防治标准

高危病人应加强抗感染治疗

Ⅲ～Ⅳ级肝性脑病

高龄患者（超出65岁）

术前存在肝肺综合征或肺动脉高压

慢性重型肝炎，移植术前住院时间超出两周大量腹水术前两周有感染史依据术前MELD评分区分对待中山大学从属第三医院免疫低下宿主g感染的预防与治疗第21页含有抗MRSA活性药品包含:个别药品局限包含：出现耐药，敏感性改变抑菌作用，而不是杀菌作用个别组织中穿透性或活性较低(比如,肺部)副作用/毒性万古霉素利奈唑胺达托霉素替加环素TMP-SMXDrewRH.Pharmacotherapy.;27:227-249.TMP-SMX=甲氧苄啶-磺胺甲恶唑克林霉素治疗MRSA感染免疫低下宿主g感染的预防与治疗第22页美国每百万张病床万古霉素使用量为8.0吨35%用于预防32%用于经验治疗33%用于感染症治疗我国临床广泛使用糖肽类抗生素主要有万古霉素去甲万古霉素替考拉宁全球万古霉素使用量逐年增加/news/news/show.php?id=57612世界每年万古霉素需求量总计约20～25吨美国、法国、意大利、英国等国家使用万古霉素现实状况DonaldP.LevineClinicalInfectiousDiseases;42:S5–12免疫低下宿主g感染的预防与治疗第23页万古霉素肺组织药品浓度远低于血清浓度给药后采样时间平均浓度肺组织浓度/血清浓度血清浓度(mg/L)肺组织浓度(mg/kg)1小时40.589.610.242小时20.045.710.293-4小时12.304.170.356小时6.872.440.3612小时6.742.770.41Mcrucianietal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.1996;38:865-869.一项对万古霉素*在30例肺叶切除患者体内肺组织浓度研究结果显示*万古霉素单剂量1g,静脉滴注1h免疫低下宿主g感染的预防与治疗第24页斯沃®在肺上皮细胞衬液中含有很高浓度一项前瞻性，开放性研究比较斯沃®在25名健康受试者肺组织中达稳态时肺上皮衬液/血浆浓度研究结果ConteJEJretal.AntimicrobAgentsChemother.;46:1475-1480.给药后采样时间平均浓度ELF/血浆浓度血浆浓度(ug/ml)ELF(ug/ml)4小时15.5±4.964.3±33.14.158小时8.9±3.231.4±33.03.5312小时10.2±2.324.3±13.32.38二十四小时1.8±0.67.6±6.04.2248小时0.2±0.20.7±0.83.50*口服斯沃600mg，每12小时一次，共给药5剂免疫低下宿主g感染的预防与治疗第25页Pro.Wunderink1于年斯沃治疗医院取得性肺炎研究提醒：斯沃治疗MRSA所致医院取得性肺炎：生存率较万古霉素提升16.5%临床治愈率较万古霉素提升23.5%Prof.Kollef

2于年斯沃治疗呼吸机相关性肺炎研究提醒：斯沃治疗MRSA所致呼吸机相关性肺炎：生存率较万古霉素提升22.4%临床治愈率较万古霉素提升41%细菌去除率较万古霉素提升37.6%2篇被ATS指南引用研究

对G＋进行更深入亚组分析

1.WunderinkR.etal.Chest.;124:1789-97.2.KollefMH.etal.IntensiveCareMed.;30:388-94.免疫低下宿主g感染的预防与治疗第26页教授指出：斯沃治疗G+菌感染临床疗效显著优于β-内酰胺类/糖肽类抗菌药斯沃对金葡菌细菌去除率显著高于β-内酰胺类/糖肽类抗菌药FalagasMEetal.LancetInfectDis.;8:53-66.

免疫低下宿主g感染的预防与治疗第27页使用斯沃不良反应发生率低

不良反应发生率(％)StevensetalsharpeetalweigeltetallipskyetalKaplanetalSanPedroetal累计FalagasMEetal.LancetInfectDis.;8:53-66.

免疫低下宿主g感染的预防与治疗第28页我中心应用斯沃经验近期使用22例，经验性应用12例，靶向治疗10例诊疗：13例肝移植术后合并肺部感染，其中6例痰培养为阳性球菌3例移植术后CMV感染合并细菌感染5例肝移植术后胆道感染1例肝移植术后腹腔感染合并肺部感染，腹腔感染培养为MRSA免疫低下宿主g感染的预防与治疗第29页我中心应用斯沃经验22例病人中14例合并肾功效不全治疗时间7-31天治疗效果：痊愈13例，好转5例，无效4例在用药期间仍培养出G+球菌3例14例肾功效损坏病人均无显著加重免疫低下宿主g感染的预防与治疗第30页因暴发性肝衰竭行肝移植，肝移植术后10天发烧，TIBL、Cr升高，2天后继发肺部感染，呼吸衰竭诊疗为肝移植术后胆道感染，无病原学结果因存在肾功效损害，G+经验性使用斯沃

病例1：普通情况概述患者林某某，女，年纪57岁免疫低下宿主g感染的预防与治疗第31页与感染相关高危原因与感染相关症状及体征

中度发烧，胆红素升高肺部听诊：双肺湿啰音

X-ray示双肺感染腹部B超：肝内胆管未见扩张、胆管壁增厚

免疫功效低下：肝移植术后年纪大 白细胞低（2.5×109/L）

入院后免疫低下宿主g感染的预防与治疗第32页

双下肺肺炎

辅助检验

结果免疫低下宿主g感染的预防与治疗第33页结果斯沃使用5天后体温逐步降低使用7天后肺部感染显著改进，脱呼吸机，拔气管导管肾功效未继续恶化10天后转出ICU免疫低下宿主g感染的预防与治疗第34页因肝硬化上消化道出血于7月26日行急诊行肝移植手术顺利，术后24小时脱机拔气管导管移植术后3天开始发烧，呼吸衰竭，肾功效不全诊疗为肝移植术后肺部感染合并MODS

病例2：普通情况概述患者吴某某，男，年纪65岁免疫低下宿主g感染的预防与治疗第35页与感染相关高危原因与感染相关症状及体征

高热，呼吸衰竭，肾功效不全白细胞升高（16.5×109/L）

肺部听诊：双肺湿啰音

X-ray示双肺感染

免疫功效低下：肝移植术后年纪大 术前上消化道出血大剂量激素

入院后免疫低下宿主g感染的预防与治疗第36页革兰染色结果

微生物学检验及药敏结果

第一次：G—，第二次：G+

细菌培养结果第一次：嗜麦芽假单胞菌第二次：MRSA

免疫低下宿主g感染的预防与治疗第37页

双肺感染

辅助检验

结果免疫低下宿主g感染的预防与治疗第38页治疗经过：1、停顿全部免疫抑制剂2、开始抗感染治疗：舒普深+替考拉宁+米卡芬净3、一周后肺部感染略好转，但仍连续高热，并肾功效不全4、遂开始连续CRRT，改替考拉宁为万古霉素5、CRRT8天，仍高热，改万古霉素为斯沃，5天病情好转，停CRRT，