罗氏诊断骨标志物临床应用演示文稿

罗氏诊断骨标志物临床应用演示文稿目前一页\总数四十三页\编于十二点（优选）罗氏诊断骨标志物临床应用目前二页\总数四十三页\编于十二点骨质疏松症

定义

骨质疏松症定义

因骨量低下

微结构破坏

骨脆性增加

易发生骨折

全身性骨病临床表现：疼痛、脊柱变形、骨折目前三页\总数四十三页\编于十二点骨质疏松正常骨骨质疏松症

骨丢失表现

目前四页\总数四十三页\编于十二点0102030405001020304050607080骨量年龄最大骨密度更年期老年青春期发育期退化期更年期之前很早女性的骨量已经比男性要低通常男性的最大骨密度要比女性高30-50%一般女性只需丢失男性骨量的一半就可形成骨质疏松。而女性的骨丢失率也较男性为高

男性女性骨质疏松症

骨量的年龄变化曲线目前五页\总数四十三页\编于十二点骨质疏松症

分类原发性骨质疏松症

I型：女性绝经后骨质疏松症

Ⅱ型：老年退化性骨质疏松症继发性骨质疏松症

内分泌的疾患：如甲状腺、甲状旁腺疾病、糖尿病；类风湿性关节炎、肾病、肿瘤病变、胃肠道功能紊乱等；

药物如肝素、免疫抑制剂、糖皮质激素长期应用；目前六页\总数四十三页\编于十二点骨质疏松症

骨折的发病率1.1996年美国每年估计（所有年龄）3.1996年美国每年估计（＞29岁女性）3.1996年美国每年估计（＞30岁女性）4.1996年美国估计（新病例，所有年龄的女性）51015200骨质疏松性骨折1心脏病发作2中风3乳腺癌4年发病人数（10万）目前七页\总数四十三页\编于十二点【细胞基础】【基本过程】【表现形式】

破骨细胞去除旧骨(破骨/骨吸收)骨的塑建成骨细胞生成新骨(成骨/骨形成)骨的重塑骨质疏松症

骨转换过程

目前八页\总数四十三页\编于十二点骨质疏松症

骨转换过程

静息逆转激活Baron,R.GeneralPrinciplesofBoneBiology.PrimerontheMetabolicBoneDiseasesandDisordersofMineralMetabolism.AmericanSocietyforBoneandMineralResearch,WashingtonDC,2003:1–8骨形成骨吸收目前九页\总数四十三页\编于十二点

骨吸收>>骨形成骨丢失骨质疏松症

骨重建异常

目前十页\总数四十三页\编于十二点骨代谢指标

概念

在骨重塑的不同阶段由成骨细胞和破骨细胞产生、释放的蛋白质或基质降解产物-骨代谢生化指标：钙、磷、骨碱性磷酸酶

-骨转换标志物：骨形成标志物（1型原胶原N-端前肽、骨钙素）、

骨吸收标志物（血清1型胶原交联C-末端肽）目前十一页\总数四十三页\编于十二点骨形成标志物骨吸收标志物血清碱性磷酸酶（ALP）空腹2小时的尿钙/肌酐比值骨钙素（OC）血清抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）骨型碱性磷酸酶（BALP）血清1型胶原交联C-末端肽（S-CTX）1型原胶原C-端前肽（PICP）尿吡啶啉（Pyr）1型原胶原N-端前肽（P1NP）尿脱氧吡啶啉（D-Pyr）P1NP和S-CTX为IOF&IFCC推荐的敏感性较好的骨转换标志物原发性骨质疏松症诊治指南（2011）,中华骨质疏松和矿物质盐疾病杂志2011年3月第4卷第1期骨转换标志物

指南推荐

目前十二页\总数四十三页\编于十二点骨转换标志物

P1NP骨合成标志物

目前十三页\总数四十三页\编于十二点骨转换标志物

ß-CrossLaps骨吸收标志物目前十四页\总数四十三页\编于十二点骨转换标志物

注意事项

ß-CrossLaps受昼夜节律影响而变化ß-CrossLaps受进食的影响WichersM,etal.;ClinChem1999;45:1858-1860清晨空腹检查;两次检测尽量在同一时间目前十五页\总数四十三页\编于十二点TankoL.B.etal.Oralibandronate:changesinmarkersofboneturnoverduringadequatelydosedcontinuousandweeklytherapyandduringdifferentsuboptimallydosedtreatmentregimen.Bone322003;687-693Delmas.P.D.etal,:Effectofmonitoringboneturnovermarkersonpersistencewithrisedronatetreatmentofpostmenopausalosteoporosis.JChinEndocrinol.Metab.2007;92:1296-1304骨转换标志物

P1NP/β-CrossLaps与BMD相比可早期反映疗效

目前十六页\总数四十三页\编于十二点抗骨吸收治疗：双膦酸盐治疗后3周，sCTX明显降低;治疗有效者，骨标志物维持在低水平;依从性差、停止治疗，会导致sCTX快速升高;治疗无效者或未接受治疗者，骨标志物则停留在基线水平;Tankoetal.(2003)Bone,32:687-693.Furtherreferences:Okabeetal.(2004).Hanadottiretal.(2004),Somay-Renduetal.(2003)骨转换标志物

β-CrossLaps监测疗效示意

目前十七页\总数四十三页\编于十二点骨转换标志物

P1NP在治疗中的改变促骨形成治疗：用Teriparatide(特立帕肽，甲状旁腺激素肽)治疗的病人在开始治疗后3个月总P1NP即显示150％的增加抗骨吸收治疗：用双膦酸盐治疗的病人P1NP下降，骨形成标志物下降下降超过40％，表明治疗成功Black.NEnglJMed,2003,349:1207-15目前十八页\总数四十三页\编于十二点诊断骨质疏松开始治疗前，检测标志物的基础值β-CrossLaps-抗再吸收治疗totalP1NP-合成代谢治疗3个月后监测骨标志物totalP1NP或β-CrossLaps抗骨吸收治疗后β-CrossLaps无明显降低抗骨吸收治疗后β-CrossLaps明显下降（>35-55%）促骨形成治疗后totalP1NP无明显升高促骨形成治疗后totalP1NP明显上升（>40%）维持目前治疗继续监控每隔6-12个月一次询问依从性、胃肠道副作用必要时调整治疗方案骨转换标志物

IOF：P1NP/β-CrossLaps监测OP治疗的推荐流程

目前十九页\总数四十三页\编于十二点骨测定相关免疫测定临床化学测定总PINPß-CTXN-Mid

骨钙素PTH维生素

25(OH)-DCaPAPBAP*骨质疏松症(+)++NNNNNN/(+)老年性骨质疏松症(+)+(+)(+)(-)NNnd(+)软骨病++++(-)(-)-(+)+成骨不全症+(+)NNn.d.NNNNPaget病+++(+)NNNN++甲状旁腺功能亢进症或高血钙症n.d.+++N+-++肾性骨病(+)(+)N+(-)(-)+(+)(+)转移性骨病++N+N+N-(-)+N(+)(+)(+)AP：碱性磷酸酶；BAP：骨特异性碱性磷酸酶；Ca：钙；P：磷酸；P1NP：1N-末端前肽前胶原来源：Thomas,临床实验室诊断（1998）与Merlin,骨质疏松症（1998）N=正常浓度范围；+=浓度增加；(+)=浓度轻微增加；-=浓度降低；

(-)=浓度轻微降低；n.d.=无数据骨转换标志物

鉴别诊断功能

目前二十页\总数四十三页\编于十二点骨转换标志物

甲状旁腺素

生物学特性:甲状旁腺主细胞分泌的84个氨基酸组成的多肽分子量约为9.5KD分泌呈现日夜节律波动(6:00最高，16:00最低)临床意义:与降钙素、VitD协同作用，调节钙、磷水平，升钙降磷促进小肠粘膜上皮细胞对钙的吸收促进骨盐沉积和骨的形成目前二十一页\总数四十三页\编于十二点我们如何检测PTH？

放射免疫测定（RIA）第1代RIA（改编自Henrich2006）循环中的PTH71015343741PTH(1-84)PTH(7-84)片段C末端片段中分子片段结构抗原表位13484氨基末端（N）羧基末端（C）141218243249536069738426目前二十二页\总数四十三页\编于十二点我们如何检测PTH？

免疫测定（IMA）–‘完整PTH’第2代IMA（改编自Henrich2006）循环中的PTH71015343741PTH(1-84)PTH(7-84)片段C末端片段中分子片段结构抗原表位13484氨基末端（N）羧基末端（C）141218243249536069738426目前二十三页\总数四十三页\编于十二点我们如何检测PTH？

免疫测定–‘全部PTH’

第3代IMA（改编自Henrich2006）结构抗原表位13484氨基末端（N）羧基末端（C）141218243249536069738426循环中的PTH71015343741PTH(1-84)PTH(7-84)片段C末端片段中分子片段目前二十四页\总数四十三页\编于十二点生物学全段甲状旁腺素（PTH1-84）

PTH与PTH（1-84）临床应用

骨骼肾脏小肠PTH：治疗骨质疏松甲状旁腺功能亢进腺瘤切除术术后监测PTH（1-84）：

慢性肾病病程监控目前二十五页\总数四十三页\编于十二点在CKD患者中，PTH(1-84)水平可用于：评估慢性肾衰病人肾损程度评估透析病人继发性甲状旁腺机能亢进严重程度ROD肾性骨营养不良患者治疗指导生物学全段甲状旁腺素（PTH1-84）

CKD非常必要的临床监控指标目前二十六页\总数四十三页\编于十二点骨转换标志物

3代PTH测定比较第1代第2代第3代最常见标识C-PTH中-PTH‘完整’PTH完整PTHCa-PTH（钙PTH）生物完整PTH方法学竞争法

（多为RIA）免疫测定法（“夹心”测定）免疫测定法（“夹心”测定）PTH(1-84)是是是PTH(7-84)是是（有交叉反应性）否C终端片段是否否氨基(N)PTH是否：近端抗原表位（13-24）是：远端抗原表位（26-32）是可进行Elecsys®

测定Elecsys®PTH完整Elecsys®PTH(1-84)（改编自Souberbielle2010）目前二十七页\总数四十三页\编于十二点骨转化标志物

骨钙素（Osteocalcin）

骨钙素是一种分子量约为5800D的骨特异性蛋白，是骨骼中除胶原蛋白外最常见的蛋白

在骨合成中，成骨细胞产生骨钙素，此过程依赖于VitaminK，同时VitaminD3有促进产生骨钙素的作用。

成骨细胞骨钙素产生后一部分吸收进入骨基质，另一部分释放进入外周血。维持正常骨矿化、抑制异常羟基磷灰石结晶形成、抑制软骨的矿化速率。目前二十八页\总数四十三页\编于十二点14911434449192043C-terminal完整分子N-terminal中分子片段MIGfragment1/31/31/3AA骨转化标志物

骨钙素N-MID片段稳定性好，灵敏度高

血清中约1/3为完整骨钙素，1/3为骨钙素N端中分子片段，1/3为氨基酸短肽；血标本放在室温>1时，骨钙素大量降解，检测完整分子数值降低。目前二十九页\总数四十三页\编于十二点骨转化标志物

骨钙素临床意义了解成骨细胞，特别是新生成的成骨细胞的活动及状态。骨钙素值随年龄的变化及骨更新率的变化而不同。骨更新率越快，骨钙素值越高，反之降低。在原发性骨质疏松中，绝经后骨质疏松症是高转换型的，所以骨钙素明显升高；老年性骨质疏松症是低转换型的，因而骨钙素升高不明显。故可根据骨钙素的变化情况鉴别骨质疏松是高转换型的还是低转换型的；甲状旁腺功能亢进性骨质疏松症中骨钙素升高明显。目前三十页\总数四十三页\编于十二点骨转化标志物

维生素D维生素D功能:维持体内钙的平衡增加小肠对钙的吸收骨的矿化作用免疫系统的调节作用抑制细胞分裂促进细胞分化目前三十一页\总数四十三页\编于十二点骨转化标志物

维生素D生物骨骼功能

32维持正常血液钙与磷的浓度增加小肠钙吸收支持类骨质与其他维生素、激素与矿物质的矿化维生素D的浓度受PTH密切调节，PTH可刺激肾小管对钙离子重吸收，并促进肾脏生成维生素D1,25-(OH)2对于强壮骨骼的形成与维持非常重要目前三十二页\总数四十三页\编于十二点骨转化标志物

维生素D缺乏

骨骼佝偻病、软骨病骨质疏松、继发性甲状旁腺功能亢进症肌肉功能衰弱、疼痛、失去平衡

跌倒风险糖尿病胰岛素抵抗、胰岛素分泌减少免疫系统肺结核、I型糖尿病、多发性硬化、Sjögren-综合症、RA、甲状腺炎、Crohn氏病癌症浓度低于20ng/ml与结肠、前列腺、卵巢与乳腺癌以及非何杰金氏淋巴瘤的发病风险30至50%的增加具有相关性心脏心肌梗死、充血性心衰、动脉粥样硬化、高血压神经系统抑郁、精神分裂症、孤独症、帕金森病、Alzheimer氏病肾脏肾病综合症、蛋白尿、Hämodialysis妊娠子代出现胰岛自身抗体，增加先兆子痫风险目前三十三页\总数四十三页\编于十二点一般患者补充VitD3患者补充VitD2患者体内可检测到的内源性VitD(25-OH)D3(25-OH)D3(25-OH)D3+(25-OH)D2(25-OH)VitD3测试可检测可检测可检测D3/不可检测D2VitDtotal测试可检测可检测可检测D3+D2检测值比较和意义VitDtotal与(25-OH)VitD3数值与意义相当VitDtotal与(25-OH)VitD3数值与意义相当VitDtotal检测值为D3+D2，数值上大于(25-OH)VitD3，更全面反应体内维生素状况*正常人体内VitD2浓度无法检测到，除非补充VitD2药物骨转化标志物

为补充VitD２的患者提供了监测手段目前三十四页\总数四十三页\编于十二点骨转化标志物

临床(25-OH)VitD水平判读维生素D缺乏:<10ng/ml

容易引起佝偻病及骨代谢异常维生素D不足:10–30ng/ml会引起PTH值升高，亚健康

维生素D充足:30–150ng/ml 满足机体对VD的需求

维生素D中毒:>150ng/ml容易引起尿钙升高，肾结石目前三十五页\总数四十三页\编于十二点骨转化标志物

合适的25-OHD补充剂量IOF推荐:1、服用前检测VD水平2、

补充VD应确保患者达到目标浓度30ng/ml(75nmol/L)3、三个月后需重复检测VD状态，确保VD浓度达标IOFpositionstatement:vitaminDrecommendationsforolderadultsOsteoporosInt(2010)21:1151–1154目前三十六页\总数四十三页\编于十二点骨转化标志物

30ng/ml有效抑制PTHPrevalenceofVitaminDInsufficiencyinanAdultNormalPopulationOsteoporosInt(1997)7:439–443抑制PTH临界值VD=31.2ng/ml(78nmol/l)法国1569名患者50±6岁765男性（45岁-65岁）804女性（35岁-60岁）目前三十七页\总数四十三页\编于十二点骨转化标志物

30ng/ml有效预防骨折Meta分析防骨折12RCTs患者42,279例；

防髋部骨折8RCTs患者40,886例

有效降低骨折风险需达到的维生素D浓度：29.6ng/ml(74nmol/L)

有效降低髋部骨折风险需达到的维生素D浓度：31ng/ml(78nmol/L)Bischoff-FerrariHAetal(2009)PreventionofnonvertebralfractureswithoralvitaminDanddosedependency:arecta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.ArchInternMed169(6):551-561目前三十八页\总数四十三页\编于十二点骨转化标志物

30ng/ml有效预防跌倒Meta分析8RCTs患者2,426名；

年龄65岁以上维生素D浓>24ng/ml(60nmol/L)有效降低跌倒风险23%PR=0.77（）Bischoff-FerrariHAetal(2009)PreventionofnonvertebralfractureswithoralvitaminDanddosedependency:arecta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.ArchInternMed169(6):551-561目前三十九页\总数四十三页\编于十二点骨质疏松患者依从性现状

依从性差

1年内患者依从性为25%-75%[1]1年内患者平均坚持治疗天数为245d[2]高达60％的采取每周一次双磷酸盐的患者，以及近80％采取每日一次双磷酸盐的患者，在一年内停止治疗。[1]PierreD.Delmasetal.EffectofMonitoringBoneTurnoverMarkersonPersistencewith