药品研制与生产管理

单元概要一、药品研制与注册管理二、药品生产管理单元一 药品研制与注册管理

第四章 药品研制与生产管理大纲框架：单元 细目范药品研制与注

要点药物临床试验的分期和目的量管理规范的基本要求药品医疗器械审评审批改革内容药品注册和药品注册申请的界定册管理

（3）药品注册管理机构批制度改革

药品注册分类药品批准文件新药监测期一、药品研制与质量管理规范（一）药品研制的阶段新药研制阶段，新化学实体（先导化合物）为例：临床前研究药物临床前安全性评价研究必须在通过《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）认证的实验室完成。提示受试物的安全性。临床试验临床试验应严格遵守《药物临床试验质量管理规范》的规定。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。①应当完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验新药在批准上市前

②例外：经批准可仅进行Ⅱ期、Ⅲ期临床试验或仅进行Ⅲ期临床试验新药在批上市后 应当完成Ⅳ期临床试验【小贴士】申请新药注册，应当进行“临床试验”。期型临床试验的目的期型临床试验的目的Ⅰ期临观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案床试验提供依据基本要求人体安全性评价试验病例数：20～30例Ⅱ期临是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包治疗作用初步评价阶段床试验括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据100Ⅲ期临Ⅲ期临床试验是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据治疗作用确证阶段300新药上市后应用研究阶Ⅳ期临是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普段床试验通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等病例数：应不少于2000例。临床试验申请的审评审批优化①对新药的临床试验申请，实行“一次性”批准；②重点审查临床试验方案的“科学性和对安全性”风险的控制，保障受试者的安全；③申请人需按要求及时补报最新研究资料；④在Ⅰ期、Ⅱ期临床试验完成后，申请人应及时提交试验结果及下一期临床试验方案。⑤未发现安全性问题的，可在与药审中心沟通后转入下一期临床试验；⑥对不能控制临床试验安全性风险的，应立即停止临床试验；⑦药审中心与申请人当面沟通，应当场形成会议纪要列明议定事项。A.Ⅱ期临床试验B.Ⅰ期临床试验C.Ⅲ期临床试验D.Ⅳ期临床试验药物临床试验是指任何在人体进行的药物系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用，临床试验分为四期初步的临床药理学及人体安全性评价试验属于（ ）新药上市后的应用研究阶段属于（ ）药物治疗作用初步评价阶段属于（ ）『正确答案』B、D、A（二）药物非临床研究质量管理规范（GLP）1.机构与人员职务机构负责人职责要求职务机构负责人职责要求具备医学、药学或相关专业本科以上学历及相应的业务素质、工作能力质量保证部门负责人承担审核实验方案、实验记录和总结报告等职责专题负责人2.资料档案管理档案的保存时间为“药物上市”后“至少五年”，易变质的标本等的保存期，应以能够进行质量评价为时限。（三）药物临床试验管理规范（GCP）1.临床试验前的准备药物临床试验必须有充分的“科学依据”。现的损害。实验用药品的管理与试验质量保证临床试验用药物不得销售。试验用药物①应有适当的包装与标签；②使用由“研究者”负责，必须保证仅用于该临床试验的受试者，由专人负责并记录。等方面的信息。多中心试验期开始与结束试验。多中心试验由一位“主要研究者”总负责，并作为临床试验各中心间的协调者。A.Ⅳ期临床试验B.Ⅰ期临床试验C.药理毒理研究D.药品再注册属于临床前研究工作，应遵循GLP『正确答案』C属于上市后研究工作，应遵循GCP『正确答案』A二、药品注册管理和审评审批制度改革（一）药品注册相关概念“安全性、有效性、质量可控性”等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。药品注册申请的界定（1）（创新型）新药申请未曾在“中国境内外”上市销售的药品的注册申请（2）（改良型）新药申请①对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册的程序申报仿制药申请进口药品申请补充申请再注册申请

②已有国家标准的生物制品生产国食药监局已批准上市已有国家标准的药品的注册申请【解释】仿制药：仿与原研药品质量和疗效一致的药品。境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请申请；（5）再注册申请。联合研制多个单位联合研制的新药，应当由“其中的一个单位”申请注册，其他单位不得重复申请；【小贴士】需要联合申请的，应当共同署名作为该新药的申请人。”由一个单位生产。（201544号新药是指（）。B.未曾在中国境内上市销售的药品CD.已有国家标准的药品『正确答案』C【例题－配伍选择题】A.再注册申请仿制药申请CD.补充申请生产国家药品监督管理部门已批准上市的已有国家药品标准的注册属于（ ）进口药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续进口的药品属于（ ）仿制药注册申请批准后增加或者取消原批准事项的注册属于（ ）境外生产的药品在中国境内上市销售的注册属于（ ）『正确答案』B、A、D、C（二）药品注册分类9治疗用和预防用生物制品：注册均分为15511类2类3类4类5类境内外均未上市的创新药境内外均未上市的改良型新药1、2程序申报境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品3、4的程序申报境外上市的药品申请在境内上市：分为原研药品和非新注册分类5类别药品，按进口药品的原研药品两类。程序申报提示：含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物的新复方制剂，按照新注册分类1进行申报。（四）开展药品上市许可持有人制度试点1.试点行政区域内的药品研发机构或者科研人员可以作为药品注册申请人。提示：法律法规规定的药物临床试验和药品生产上市相关法律责任，由申请人和持有人相应承担。2品。提示：持有人具备相应生产资质的，可以自行生产，也可以委托受托生产企业生产。在转让给企业生产时，只进行生产企业现场工艺核查和产品检验，不再重复进行药品技术审评。授权的试点期限为三年。（五）药品批准文号的格式格式字母含义格式字母含义药品批准文号H（Z、S、J）+4（1）H年号+4（2）Z新药证书号

国药证字H（Z、S）+4位年号（3）S代表生物制品+4位顺序号 （4）J代表进口药品分包装《进口药品注册位年号+4位顺序提示：对于境内分包装用大包装规格的注册证证》证号 号 其证号在原注册证号前加字母B《医药产品注册H（Z、S）C+4位年号+4位证》证号 序号药品批准文号的期限种类 期限种类 期限（1）国药监部门核发的药品批准文号（2）有效期为“5《进 提示：届满，需要继续，应在有效期届满前6个月申请再次注口药品注（3）《医药产品注【例最佳选择题根《药品注册管理办法下列药品批准文号格式符合规定的（ A.国卫药注字KSZH5『正确答案』B【例题－配伍选择题】A.化学药品B.进口药品C.生物制品D.中药根据《药品注册管理办法》甲药品批准文号为国家准字H，其中H表示（ ）乙药品批准文号为国家准字Z，其中Z表示（ ）丙药品批准文号为国药准字S，其中S表示（ ）『正确答案』A、D、C（六）新药监测期的有关规定。5监测期内的新药，“国药监部门”将“不再”受理其他企业生产、改变剂型和进口该药的申请。【例题－最佳选择题】关于对批准生成的新药品种设立监测期规定的说法，错误的是A.药品生产企业应当经常考察处于监测期内新药的生产工艺B.新药的监测期自新药批准生产之日起计算，最长不得超过5年C.监测期内的新药，国家药品监督管理部门不再受理其他企业进口该药的申请D.监测期内的新药应根据临床应用分级管理制度限制使用『正确答案』D（七）对已上市的仿制药开展一致性评价的规定对已经批准上市的仿制药（包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种），品质量和疗效一致”的原则，分期分批进行质量一致性评价。送评价结果。在规定期限内未通过质量一致性评价的仿制药，不予再注册。验的方法进行评价。备案制。三、药品上市后再评价12.“国药监部门”对已经批准生产或者进口的药品，应当组织调查：品注册证书；已被撤销批准文号或者进口药品注册证书的药品，不得生产或者进口、销售和使用；已经生产或者进口的，由当地药监部门监督销毁或者处理。3责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用的措施；单元小结单元二 药品生产管理大纲框架单元 细目药品生产许可药品生产管理

要点药品生产许可的申请和审批药品生产许可证管理（1）GMP的基本要求和实施药品生产质量管理规范 （2）药品批次划分原则（3）GMP认证与检查的基本要3.药品委托生产管理 （1）委托生产的界定4.药品召回管理

（2）委托生产品种限制药品召回和药品安全隐患的界定生产、经营、使用单位有关药品召回义务主动召回和责令召回药品召回的监督管理一、药品生产许可证管理”。【示例】证书编号为《京》【提示】大写字母有H（表示化学药）、Z（中成药）、S（生物制品），小写字母有a（原料药）、b（制剂）等。《药品生产许可证》变更、换发、缴销药品生产企业管理药品生产企业管理审批企业所在地“省级”药监部门批准主审查期限：30+10工作日体证《药品生产许可证》：标明有效期和生产范围件换有效期为“5发有效期届满，应在有效期届满前6期终止生产药品或关闭，由原发证部门缴销限变更（1）30日前，向原发证机关申请变更期（2）原发证机关应当自收到申请之日起15个工作日内作出决定限【例题－多项选择题】根据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例，关于药品生产督管理的说法，正确的有（ ）。A.开办药品生产企业，应当经国家药品监督管理部门批准并发给《药品生产许可证》B.药品生产企业终止生产药品或者关闭的，其《药品生产许可证》由原发证部门撤销C.药品生产企业变更《药品生产许可证》许可事项应在许可事项发生变更30日前申请变更登记D.药品生产企业新增生产剂型的，应按照规定申请《药品生产质量管理规范》认证『正确答案』BCD『答案解析』开办药品生产企业，应当经省级药品监督管理部门批准并发给《药品生产许可证》。二、《药品生产质量管理规范》及其认证（一）《GMP》基本要求和实施1.药品生产企业，为保证生产质量管理的基本要求上，必须配备所需的资源，至少包括：具有适当的资质并经培训合格的人员；足够的厂房和空间；适用的设备和维修保障；正确的原辅料、包装材料和标签；经批准的工艺规程和操作规程；适当的贮运条件。【例题－最佳选择题】根据《药品生产质量管理规范版）》，在药品生产企业应当具备的条中，不包括（ ）。A.具有适当资质并经过培训的人员B.足够的厂房和空间C.新药研发的团队、仪器和设备D.经过批准的生产工艺规程『正确答案』C『答案解析』新药研发的团队、仪器和设备不是药品生产企业必须配备的资源。2.机构与人员要求独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。质量管理部门可以分别设立“质量保证部门”和“质量控制部门”。人和质量受权人。①质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。②质量管理负责人和质量受权人可以兼任。③应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。【例题－最佳选择题】《药品生产质量管理规范》对机构与人员严格要求，下列关于关键人员的说正确的是（ ）。A.质量管理负责人和生产管理负责人可以兼任B.质量授权人和生产管理负责人可以兼任C.质量管理负责人和质量受权人可以兼任D.质量受权人不可以独立履行职责『正确答案』C兼任。3.文件管理的规定每批药品应当有“批记录”；【小贴士】包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。质量管理部门药品有效期后一年”。存”。（二）GMP认证与检查的基本要求1.我国GMP认证的管理部门201611GMP认证的主要程序（1）（1）申请、（1）新开办、新增生产范围、新建车间的，改建、扩建车间或生产线的药品生产企业均需申请药品GMP认证。受理（2）药品生产企业应在“证书有效期届满前6个月”，重新申请药品GMP认证。与审提示：《药品GMP证书》有效期5年。查检查缺陷的风险评定应综合考虑产品类别、缺陷的性质和出现的次数。缺陷分为：检查缺陷的风险评定应综合考虑产品类别、缺陷的性质和出现的次数。缺陷分为：（2）①严重缺陷：指与药品GMP要求有严重偏离，产品可能对使用者造成危害的。现场②主要缺陷：指与药品GMP要求有较大偏离的。检查③一般缺陷：指偏离药品GMP要求，但尚未达到严重缺陷和主要缺陷程度的。（3）审批药品认证检查机构可结合企业整改情况对现场检查报告进行综合评定。与发必要时，可对企业整改情况进行现场核查。证（4）跟踪《药品GMP证书》有效期内（5年）至少进行一次跟踪检查。检查（5）《药品 有效期5年，企业应自发生变化之日起30日内，按照有关规定向原发证机关进GMP 备案。证书》管理【例最佳选择题】《药品生产质量管理规范》认证制度是国家对药品生产企业行监督检查的一种手段，下列不属于GMP认证程序的是（ ）。B.现场检查C.飞行检查D『正确答案』C『答案解析』GMP认证的主要程序：（1）申请、受理与审查；（2）现场检查；（3）审批与发证；（4）跟踪检查；（5）《药品GMP证书》管理。三、药品委托生产管理1.药品委托生产的界定药品委托生产：指药品“生产企业”（以下称委托方）在因技术改造暂不具备生产条件和能力或产能不足暂不能保障市场供应的情况下，将其持有药品批准文号的药品委托其他药品生产企业（以下称受托方全部生产的行为。【小贴士】不包括部分工序的委托加工行为。经“省级药品监督管理部门”批准，药品生产企业可以接受委托生产药品。不得委托生产：①麻醉药品②精神药品③药品类易制毒化学品及其复方制剂④医疗用毒性药品⑤生物制品⑥多组分生化药品⑦中药注射剂（中药提取物）、原料药。【小贴士1】“放射性药品”的委托生产按照有关法律法规规定办理。【小贴士2】“国家药品监督管理部门”可以根据监督管理工作需要调整不得委托生产的药品。4.接受委托生产药品的，受托方必须是持有与其受托生产的药品相适应的GMP认证。5.《药品委托生产批件》有效期“不得超过3年”。证明文件有效期届满未延续的，《药品委托生产批件》自行废止。3个月前”，仍然应当按照规定申报，办理延续手续。【例题－多项选择题】根据相关法律规定，可以委托生产的药品包括A.维C银翘片麻醉药品D.板蓝根冲剂『正确答案』AD『答案解析』麻醉药品、中药注射剂和原料药不得委托生产。四、药品召回管理办法（一）药品召回的有关概念1药品召回：指药品“生产企业”（包括进口药品的境外制药厂商）售的存在安全隐患的药品。2.根据药品安全隐患的“严重程度”，药品召回分为：一级召回：使用该药品可能引起严重健康危害的；二级召回：使用该药品可能引起暂时的或者可逆的健康危害的；三级召回：使用该药品一般不会引起健康危害，但由于其他原因需要收回的。A.一级召回BC根据《药品召回管理办法》对可能引起严重健康危害的药品，实施的药品召回属于（ ）对不会引起健康危害，但由于其他原因需要收回的药品，实施的药品召回属于（ ）『正确答案』A、C（二）药品生产企业、经营企业、使用单位有关药品召回的责任与义务1.“药品生产企业”为药品召回调查、评估及实施召回的主体。织实施。“药品经营企业、使用单位”应当“协助”药品生产企业履行召回义务。药品经营企业、使用单位发现其经营、使用的药品存在安全隐患的：①应当立即停止销售或者使用该药品；②通知药品生产企业或者供货商；③并向药品监督管理部门报告。“药品生产、经营企业和使用单位”应当建立和保存完整的“购销记录”，保证销售药品的可溯源性。【例题－最佳选择题】我国甲药品批发企业代理了境外乙制药厂商生产的药品，销售使用后，发现该药品存在安全隐患，应实施召回。根据《药品召回管理办法》，该药品召回行为的主体应是A.乙制药厂商B.药品销售地省级药品监督管理部门C.甲药品批发企业所在地省级药品监督管理部门D.甲药品批发企业『正确答案』A『答案解析』“药品生产企业”为药品召回调查、评估及实施召回的主体。【例题－最佳选择题】根据《药品召回管理办法》，当药品经营企业发现其经营的药品存在安全隐的，应当履行的主要义务，不包括（ ）。A.开展调查评估，启动召回B.立即停止销售C.通知药品生产企业或者供应商D