第十节药物潜优化演示文稿

第十节药物潜优化演示文稿目前一页\总数六十七页\编于十点优选第十节药物潜优化目前二页\总数六十七页\编于十点潜优化药物的类型

载体前药(Carrier-linkedProdrug)和生物前体(Bioprecursor)

载体前体药物:活性化合物与载体(通常是亲脂性的起运输作用的结构部分)暂时性结合,在适当的时候通过酶的作用去除载体,如酯的水解,释放出活性化合物生物前体:在体内经过酶催化的，除水解反应以外的氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的前药,不是活性化合物与载体暂时性结合,而是分子结构本身改变,称生物前体前药.生物前体前药不能通过简单的基团解离而得到.目前三页\总数六十七页\编于十点载体前体药物分类Bipartate:生物活性物质和载体直接相连Tripartate:载体通过link与药物相连Mutualprodrug:两个药物(通常有协同作用)相互连接,可互为载体.目前四页\总数六十七页\编于十点优良的载体前体药物一般符合下列标准:1.药物与载体通常以共价键结合2.原则上前体药物活性较弱或没有活性3.药物与载体的结合键在体内一定能被打开4.载体要无毒5.为保证药物有效浓度,母体药物的释放要快目前五页\总数六十七页\编于十点载体前药的官能团连接醇、酸和相关基团酯作为前体药物的优势：普遍性，易制备，易调节亲脂性/亲水性，利用电性和立体效应调节稳定性胺磺酰胺羰基化合物目前六页\总数六十七页\编于十点醇做成酯的前药目前七页\总数六十七页\编于十点有的酯不一定是体内酯酶、硫酸酯酶、磷酸酯酶的好底物，水解不快，也就不是好的前药琥珀酸酯可用来加快酯的水解酯的活性太高，可以增加立体障碍或者延长脂肪酸的碳链来降低水解速率酸性介质中给药，醇可制成缩醛或缩酮的形式目前八页\总数六十七页\编于十点中性介质时比非离子化酯稳定抗风湿药物目前九页\总数六十七页\编于十点胺制成载体药物酰胺由于较难水解，较少用于前药制备活化的酰胺，通常为碱性较弱的胺或者氨基酸的酰胺，可用于前药设计氨基甲酸酯通常比较稳定，但氨基甲酸苯酯（RNHCO2Ph）可被血浆中的酶快速解离，可用于前药目前十页\总数六十七页\编于十点J.Med.Chem.2002,45,744-747AminoAcidProdrugs:LysineandAlanine目前十一页\总数六十七页\编于十点抗惊厥药物Progabide通过还原体系的载体前药目前十二页\总数六十七页\编于十点磺酰胺羰基—席夫碱，肟，缩醛，缩酮，烯醇酯，恶唑啉（oxazolidine），噻唑啉（thiazolidine）目前十三页\总数六十七页\编于十点Bipartate载体前药举例增加水溶性目前十四页\总数六十七页\编于十点依托泊甙BMY－40481Tween80，聚乙二醇，乙醇目前十五页\总数六十七页\编于十点提高吸收与分布的前药用于皮炎，瘙痒目前十六页\总数六十七页\编于十点抗青光眼药物，易于穿透角膜目前十七页\总数六十七页\编于十点作用于特定位点的前药药物如果提高亲酯性，会提高对所有组织的被动转运肠道灭菌药物，只能直肠给药口服目前十八页\总数六十七页\编于十点Dibenzoyl-ADTN:多巴胺激动剂可到达中枢神经目前十九页\总数六十七页\编于十点抗惊厥药物1300易于穿透血脑屏障目前二十页\总数六十七页\编于十点前列腺癌:癌细胞中含有丰富的磷酸酯酶和酰胺酶前药活化酶在正常组织中要低浓度或者缺失前药活化酶在肿瘤细胞中要有足够的表达和催化活性前药是肿瘤中酶的良好底物,但不能被肿瘤细胞以外的体内酶活化前药要能穿过肿瘤细胞膜前药和原药的毒性区别要大活化药物要能高度扩散或者被肿瘤邻近细胞主动吸收,并杀死邻近未表达该酶的肿瘤细胞活性药物合适的半衰期:能杀死邻近肿瘤细胞,而不泄露至肿瘤细胞以外从而引起其他损害目前二十一页\总数六十七页\编于十点寄生结肠处的细菌将糖甙水解，释放原药目前二十二页\总数六十七页\编于十点增加稳定性Propranolol首过效应严重,口服生物利用度低血药浓度提高8倍目前二十三页\总数六十七页\编于十点治疗鸦片成瘾,本身无成瘾性生物利用度提高45倍,28倍目前二十四页\总数六十七页\编于十点延长作用时间,降低释放速率减少用药的剂量和频率消除夜间用药增加了病人的耐受性减少了快速释放药物浓度波动的不利影响低剂量,慢释放,减少了毒性减少了胃肠道的副作用通常用长链脂肪酸酯来缓释,水解慢,可肌注目前二十五页\总数六十七页\编于十点达峰时间2~6小时芝麻油肌注,药效持续1月半衰期6~8小时作用1月目前二十六页\总数六十七页\编于十点抗炎药物Tolmetinsodium达峰时间1小时9小时目前二十七页\总数六十七页\编于十点降低毒、副作用抗青光眼,降低视觉的副作用目前二十八页\总数六十七页\编于十点增加病人的耐受性抗菌素Clindamycin减少注射疼痛减少乙酸酯口服的苦味儿童用药目前二十九页\总数六十七页\编于十点Sulfisoxazolebittertasteless目前三十页\总数六十七页\编于十点制剂问题下泌尿道感染的预防用药，适用于泌尿道术后及膀胱镜检查后留置导尿管者；在偏酸性条件下（尿液PH约6.5),水解为甲醛和马尿酸，甲醛有杀菌作用水解为醋酸,抗真菌目前三十一页\总数六十七页\编于十点大分子药物载体系统一般战略

利用合成的聚合物,糖蛋白,脂蛋白,肝素,荷尔蒙,白蛋白,脂质体,DNA,右旋糖苷,抗体等大分子,将药物通过共价键结合上去,由于大分子理化性质的改变而影响药物的分布和吸收.

优点:理化参数可以通过大分子来改变调节;作用位点靶向性较强;毒副作用可以降低缺点:口服不一定能很好吸收,有可能产生免疫反应.合成聚合物

聚合物与药物的轭合物一般不能通过细胞膜,但能通过细胞的胞饮作用进入细胞内,一般不能在体内降解,需要5~12个月从体内消除.聚合氨基酸其它大分子载体给药系统目前三十二页\总数六十七页\编于十点Samepotency,lesstoxic目前三十三页\总数六十七页\编于十点立体障碍sterichinderence无雄激素活性目前三十四页\总数六十七页\编于十点活性与睾酮相当间隔臂spacerarm目前三十五页\总数六十七页\编于十点聚合氨基酸选择合适的氨基酸做载体,能降解;可以克服耐药性.二氢叶酸还原酶抑制剂抗肿瘤聚合L-赖氨酸能增加摄取,克服耐药性,对固体瘤的选择性增加聚合D-赖氨酸无活性目前三十六页\总数六十七页\编于十点炔诺酮,该缓释可在大鼠中持续9月以上目前三十七页\总数六十七页\编于十点Tripartateprodrug三联载体前药CarrierLinkerDrugenzymeCarrierLinkerDrugspontaneousLinkerDrug目前三十八页\总数六十七页\编于十点BioconjugateChem.2001,12,414-420

aPaclitaxelProdrug

目前三十九页\总数六十七页\编于十点氨苄西林,口服生物利用度约40%R=alkyl,aryl啮齿动物中很快水解,人体中较稳定目前四十页\总数六十七页\编于十点巴氨西林匹氨西林BA98~99%,15min内ampicillin进入血液目前四十一页\总数六十七页\编于十点氧化还原药物释放系统---穿过血脑屏障目前四十二页\总数六十七页\编于十点目前四十三页\总数六十七页\编于十点Mutualprodrug

Amutualprodrugisabipartateortripartateprodruginwhichthecarrierisasynergisticdrugwiththedrugtowhichitislinked.Sultamicillin舒他西林目前四十四页\总数六十七页\编于十点生物前体前药生物前体前药的活化方式:质子活化水解活化消除活化氧化活化*还原活化*核苷活化磷酸化活化目前四十五页\总数六十七页\编于十点质子活化目前四十六页\总数六十七页\编于十点水解活化目前四十七页\总数六十七页\编于十点消去活化抗风湿性关节炎药物leflunomide二氢乳清酸脱氢酶目前四十八页\总数六十七页\编于十点氧化活化目前四十九页\总数六十七页\编于十点目前五十页\总数六十七页\编于十点抗肿瘤药物丙卡巴肼目前五十一页\总数六十七页\编于十点Carbamazepineanticonvulsantactive目前五十二页\总数六十七页\编于十点治癫痫药巴氯芬(Baclofen)潜药巴氯芬目前五十三页\总数六十七页\编于十点JournalofMedicinalChemistry,2002,Vol.45,No.12DAagonisttreatPD目前五十四页\总数六十七页\编于十点还原活化目前五十五页\总数六十七页\编于十点水溶性差,易被腺苷脱胺酶脱胺P450治疗单纯疱疹病毒的脑部感染目前五十六页\总数六十七页\编于十点目前五十七页\总数六十七页\编于十点抗原虫药物如鸽子的毛滴虫目前五十八页\总数六十七页\编于十点lowmembranepermeabilitynocellularactivityJ.Med.Chem.2007,50,856-864typeIIdiabetesandobesity.目前五十九页\总数六十七页\编于十点目前六十页\总数六十七页\编于十点目前六十一页\总数六十七页\编于十点Tumor-SelectiveNitroimidazolylmethyluracilProdrugDerivatives:InhibitorsoftheAngiogenicEnzymeThymidinePhosphorylaseJ.Med.Chem.2003,46,207-209目前六十二页\总数六十七页\编于十点核苷活化次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶目前六十三页\总数六十七页\编于十点磷酸化活化SelectivelytakenupbyviralαDNApolymeraseNormalcellularαDNApolymerase目前六十四页\总数六十七页\编于十点硫酸化活化毛发促进剂有活性活性更强目前六十五页\总数六十七页\编于十点脱羧活化lev