第人工合成抗菌药演示文稿

第人工合成抗菌药演示文稿目前一页\总数四十三页\编于八点优选第人工合成抗菌药目前二页\总数四十三页\编于八点第三代

20世纪80年代以来研制的一系列产品。代表药物：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星等。第四代

90年代后期研制的，是最新的氟喹诺酮类药物，代表药物：莫西沙星、加替沙星。注：第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，统称氟喹诺酮类目前三页\总数四十三页\编于八点来源及化学喹诺酮类是以4-喹诺酮（或称吡酮酸）为基本结构的合成类抗菌药，在4-喹诺酮母核的N1、C3、C6、C7、C8引入不同的基团，形成各具特点的喹诺酮类。增强抗菌活性

C6引入氟同时C7引入哌嗪基后，药物与DNA回旋酶的亲和力提高2-17倍，抗菌活性提高5-100倍,抗菌谱明显扩大(金葡菌、铜绿假单胞菌）。扩大抗菌谱

N1引入环丙基，药物对G+菌、衣原体、支原体及结核杆菌的杀灭作用进一步增强。目前四页\总数四十三页\编于八点喹诺酮类药物基本结构目前五页\总数四十三页\编于八点光敏反应

C8引入第二个氟原子后，在提高疗效的同时，也增强了药物的光敏反应，如司氟沙星和洛美沙星。以甲氧基取代C8的氟在提高疗效的同时可降低光敏反应，如莫西沙星和加替沙星。目前六页\总数四十三页\编于八点广谱杀菌药

1.抗菌谱广，抗菌活性强，第三代喹诺酮类药物对G+需氧菌的作用明显增强，对G-杆菌包括铜绿假单胞菌有强大抗菌作用，某些品种对结核杆菌、军团菌、支原体及衣原体也有效。

2.第四代喹诺酮类药物除保留了第三代喹诺酮类对G-菌的良好抗菌活性外，对G+菌、结核杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌的抗菌活性进一步增强。对铜绿假单胞菌仍以环丙沙星最强。抗菌作用目前七页\总数四十三页\编于八点

DNA回旋酶A亚基：抗G-菌的作用靶点通过形成DNA-喹诺酮-DNA回旋酶的三元复合物，选择性地抑制敏感细菌DNA回旋酶A亚基开口和封口活性，阻碍细菌DNA的复制，从而起到杀菌作用。抗菌机制目前八页\总数四十三页\编于八点拓扑异构酶Ⅳ：抗G+菌的重要靶点拓扑异构酶Ⅳ具有解环连活性，在DNA复制时负责将染色体分配到子代细菌。喹诺酮类抗菌药通过抑制拓扑异构酶IV的解环连活性，干扰细菌DNA的复制，导致细菌死亡抗菌机制目前九页\总数四十三页\编于八点本类药物之间有交叉耐药性（与其他类无）常见耐药菌：金葡菌、肠球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌耐药机制：细菌DNA回旋酶的改变（GyrA基因突变）→A亚单位与药物的亲合力下降micF基因阻止蛋白OmpF的翻译过程，导致OmpF合成减少，导致膜通道关闭norA蛋白基因过量表达，将药物自菌体内泵出。耐药性目前十页\总数四十三页\编于八点

1.吸收

口服吸收良好，血药浓度较高。富含Fe2+、Ca2+、Mg2+的食物可影响其吸收。

2.分布

血浆蛋白结合率低，体内分布广泛。可进入骨、关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟)达治疗浓度

3.代谢和排泄

差异较大。体内过程目前十一页\总数四十三页\编于八点

广谱、高效、口服吸收良好，与其它类别的抗菌药之间较少交叉耐药等特点。1.泌尿生殖道感染：①淋病首选②铜绿假单胞菌性尿道炎---环丙沙星（首选）。③前列腺炎均有较好效果。临床应用目前十二页\总数四十三页\编于八点临床应用2.呼吸系统感染：①PG高度耐药的肺炎链球菌感染：左氧氟沙星、莫西沙星与万古霉素合用---首选②支原体肺炎/衣原体肺炎、军团菌病：替代大环内酯类目前十三页\总数四十三页\编于八点3.肠道感染与伤寒

①志贺菌引起的急，慢性菌痢---首选②志贺菌引起的菌痢、沙门菌胃肠炎首选③伤寒、副伤寒---氟喹诺酮、头孢曲松---首选临床应用目前十四页\总数四十三页\编于八点胃肠道反应

较常见（发生率3-5%）中枢神经系统毒性（↓GABA与R的结合）：轻者失眠、头昏、头痛，重者精神异常、抽搐、惊厥等。剂量大、与NSAID合用时易发生。心脏毒性

氟喹诺酮类具有直接改变心脏节律的可能性。左氧氟沙星、莫西沙星和加替可引起心脏病患者的Q-T间期延长。不良反应目前十五页\总数四十三页\编于八点光敏反应光照部位出现瘙痒性红斑，严重者出现皮肤糜烂、脱落。（司氟沙星、氟罗沙星和洛美沙星最常见）。软骨损害

可能引起骨关节病（动物实验），儿童用药后可致关节痛，关节水肿。不良反应目前十六页\总数四十三页\编于八点对幼年动物可引起软骨组织损伤，孕妇、儿童和哺乳期妇女不用。精神病和癫痫病患者不宜使用。避免与抗酸药、含金属离子的药物同服，必须合用时，应间隔2-4h服用。慎与茶碱、NSAID合用应在避光条件下保存和使用环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星或司氟沙星，患者用上述药物期间应避免光照。应用注意目前十七页\总数四十三页\编于八点二、常用氟喹诺酮类药物诺氟沙星（氟哌酸，norfloxacin）第一个用于临床的氟喹诺酮类药物。受食物影响（35%-45%），宜空腹服药。血药浓度低，尿液、肠道、胆汁浓度高。临床主要用于敏感菌所致肠道、泌尿道感染和皮肤软组织感染，疗效一般。对支原体、衣原体、军团菌属感染无临床价值目前十八页\总数四十三页\编于八点口服吸收不完全（70%），对G-杆菌最强：如大肠杆菌，痢疾杆菌、流感杆菌、铜绿假单胞菌等。对产酶淋球菌、耐药金葡菌、结核杆菌也有效，对厌氧菌的抗菌活性差。主要用于G-杆菌所致的呼吸道、泌尿道、消化道、骨与关节和皮肤软组织感染，也可作为二线抗TB药。可诱发跟腱炎，跟腱撕裂---老年人、运动员慎用环丙沙星（ciprofloxacin）目前十九页\总数四十三页\编于八点病例

患者，男，29岁，结婚3个月，主诉有排尿困难，尿痛，大量黄色尿道分泌物，性功能障碍，曾有支原体感染，为此来我院就诊。经检查：尿道分泌物涂片经革兰染色检查到多形细胞内有典型的G-球菌（即淋球菌），通过进一步培养分泌物诊断为淋性尿道炎。用青霉素进行抗感染治疗，数日后症状无好转，经过调整治疗方案，用环丙沙星治疗后，症状好转，继续用药3周患者恢复健康。问题：

1.本例为何首选青霉素治疗无效？

2.为什么改用环丙沙星后治疗好了淋性尿道炎？喹诺酮类药物的抗菌作用机制是什么？目前二十页\总数四十三页\编于八点口服吸收好(95%)，80%以上的药物以原形由尿液排泄，尿药浓度高，胆汁中药物浓度为血药浓度的7倍。除保留了环丙沙星的抗菌特点和其良好的抗耐药菌特性外，对结核分枝杆菌、沙眼衣原体和部分厌氧菌有效，抗结核的二线药物。主要用于敏感菌所致的呼吸道感染，泌尿生殖道感染、胆道感染、皮肤软组织感染及盆腔感染。偶见CNS兴奋,转氨酶↑，可诱发跟腱炎,跟腱撕裂。

氧氟沙星（ofloxacin，泰利必妥）目前二十一页\总数四十三页\编于八点左氧氟沙星（Levofloxacin，可乐必妥）是氧氟沙星的左旋异构体，口服生物利用度100%，

85%的药物以原形由尿液排泄。抗菌活性是氧氟沙星的2倍，临床用量为氧氟沙星的1/2，对葡萄球菌和链球菌的活性通常是环丙的2-4倍，对厌氧菌、支原体、衣原体及军团菌为环丙的4倍。对敏感菌引起的各种急慢性感染、难治性感染均有良好效果。不良反应发生率最低。目前二十二页\总数四十三页\编于八点莫西沙星（moxifloxacin）第4代喹诺酮类药物的代表，口服生物利用度90%，体内分布广泛，t1/2为12-15h。对大多数G+菌、G-菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体均有很强的抗菌活性，对肺炎链球菌是环丙沙星的5-17倍，对金葡菌和厌氧菌是17倍，对衣原体和支原体是67-126倍。临床可用于敏感菌所致的急、慢性支气管炎和上呼吸道感染，也可用于泌尿生殖系统和皮肤软组织感染等。不良反应发生率低，几乎无光敏反应。目前二十三页\总数四十三页\编于八点加替沙星（gatifloxacin）1999年用于临床，口服生物利用度90%-96%对大多数G+菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体的抗菌活性和莫西沙星相近，对大多数G-菌的作用强于莫西沙星。临床应用同莫西沙星。不良反应发生率低，几乎无光敏反应，但可产生严重的血糖紊乱，已退出美国市场。目前二十四页\总数四十三页\编于八点目前二十五页\总数四十三页\编于八点第二节磺胺类抗菌药一、概述

磺胺类药物属广谱抑菌药，是最早用于临床治疗感染性疾病的药物，后来，由于抗生素和喹诺酮类药物的快速发展，细菌对磺胺类药物的不良反应成为突出问题，临床应用受到明显抑制。目前二十六页\总数四十三页\编于八点1895年生于德国。在基尔大学医学院学习期间参军并参加了第一次世界大战。退役后回母校继续生理化学的学习。1927年在塔尔染料工业公司研究所从事合成染料的药理学疗效的研究。1935年发现百浪多息（磺胺制剂）可治疗溶血性链球菌感染，获1939年诺贝尔生理学医学奖。当时因纳粹威胁，谢绝领奖，直到1947年才实际授奖。1964年逝世。磺胺类药物的发现保罗·

多马克目前二十七页\总数四十三页\编于八点基本结构：对氨基苯磺酰胺，氨基为其活性基团分类：

1.用于全身感染的肠道易吸收类：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑（SMZ）2.用于肠道感染的肠道难吸收类：柳氮磺吡啶（SASP）

3.外用磺胺药：磺胺嘧啶银（SD-Ag）、磺胺醋酰钠（SA-Na)目前二十八页\总数四十三页\编于八点G+菌：A群链球菌、肺炎链球菌G-菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌沙眼衣原体、疟原虫、放线菌敏感对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效SML，SD-Ag----铜绿假单胞菌敏感【抗菌谱】广谱抑菌药目前二十九页\总数四十三页\编于八点作用机制

结构和合成叶酸所需的原料PABA相似，与PABA竞争二氢蝶酸合成酶，阻碍二氢叶酸合成，从而发挥抑菌作用。目前三十页\总数四十三页\编于八点31

蝶啶＋二氢蝶酸合成酶

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磺胺类谷氨酸二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸外源性叶酸叶酸还原酶TMP甲氨蝶呤–前体（一碳单位）嘌呤嘧啶合成DNA作用机制目前三十一页\总数四十三页\编于八点问题提示①人体细胞能直接利用外源性叶酸，不受影响。②PABA与二氢蝶酸合成酶的亲和力较磺胺类强数千倍，使用磺胺药应采用首剂加倍，以保证足够的剂量抑制细菌。③脓液或坏死组织中含有大量的PABA、局麻药普鲁卡因水解可产生PABA，都可减弱磺胺药的抑菌作用。目前三十二页\总数四十三页\编于八点交叉耐药

机制：通过基因突变或质粒介导。降低细菌对磺胺药的通透性。改变代谢途径而直接利用环境中的叶酸。细菌合成过量的PABA产生与药物低亲和力的二氢蝶酸合成酶耐药机制目前三十三页\总数四十三页\编于八点

体内过程吸收：治疗全身感染的磺胺药口服易吸收，体内分布广泛，SD易透过血脑屏障，有利于治疗流脑。代谢：肝脏乙酰化灭活→无活性的乙酰化物排泄：主要从肾脏以原形药、乙酰化物、葡萄糖醛酸结合物三种形式排泄。磺胺药及其乙酰化物在酸性尿中易结晶析出。目前三十四页\总数四十三页\编于八点泌尿系统损害：结晶尿、血尿防治措施：①同服等量NaHCO3

碱化尿液

②多饮水，加速排泄

③服药超过一周者，应定期检查尿液

“碱化尿液多饮水，定期检查尿常规”

不良反应目前三十五页\总数四十三页\编于八点

不良反应过敏反应：药热、皮疹，剥脱性皮炎少见血液系统反应长期用药可能抑制骨髓造血功能，用药期间应定期检查血常规。神经毒性胃肠道毒性肝脏毒性新生儿、早产儿可引起核黄疸。目前三十六页\总数四十三页\编于八点二、常用磺胺类药物磺胺嘧啶（SD）中效磺胺药，口服易吸收，血浆t1/2为10h-13h。易透过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浆浓度的80%。是预防流行性脑脊髓膜炎的首选药物。但在尿中易析出结晶，需注意对肾的损害。目前三十七页\总数四十三页\编于八点磺胺甲噁唑（SMZ）新诺明，是中效磺胺药，t1/2为10h-12h。可用于流脑的预防和尿道感染的治疗SMZ+TMP→复方新诺明，临床应用扩大。目前三十八页\总数四十三页\编于八点柳氮磺吡啶（SASP）口服很少吸收，本身无抗菌活性，在肠道分解成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸盐，从而起到抗菌、抗炎和免疫抑制作用。口服或灌肠治疗急性或慢性溃疡性结肠炎、节段性回肠炎，可抑制急性发作，并且