弥漫大B细胞淋巴瘤

弥漫性大B细胞淋巴瘤

临床治疗进展

复旦大学肿瘤医院2007中华医学会恶性淋巴瘤CME2021/10/101概述弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuselargeBcelllymphoma,DLBCL）成人淋巴瘤中最常见的一种类型欧美国家约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）30%亚洲国家占NHL大于40%2021/10/102临床特点可发生于任何年龄，老年人多见，中位发病年龄60-64岁男性稍多于女性典型临床表现：迅速增大的无痛性肿块B症状：1/3骨髓累及：16%肿瘤主要发生在淋巴结内，约1/3淋巴结外首发病灶结外病灶常见于：胃肠道、骨和中枢神经系统2021/10/103形态学特点具有形态学异质性的肿瘤WHO分类中DLBCL可包括中心母细胞型免疫母细胞型富于T细胞/组织细胞型间变细胞型浆母细胞型表达ALK全长型亚型对临床治疗和预后没有明确的意义，WHO分类中将其归为一类2021/10/104免疫组织化学典型的免疫组化表达：CD20+、CD45+、CD79a+、Ki67+、CD3-分子遗传学检测抗原受体基因重排：bcl-2、bcl-1、c-myc2021/10/105国际预后指数IPI年龄调整国际预后指数aaIPI所有患者：年龄>60LDH>正常值

PS2~4Ⅲ或Ⅳ期结外累及>1个部位IPI评分：低危0-1

低中危2

高中危3

高危4-5≤60患者：Ⅲ或Ⅳ期

LDH>正常值

PS2~4

aaIPI评分:低危0

低中危1

高中危2

高危3IPI－InternationalPrognosticIndex

aaIPI－Age-AdjustedInternationalPrognosticIndex2021/10/106侵袭性NHL

国际预后指数（IPI）2021/10/107侵袭性NHL

国际预后指数（IPI）各组化疗CR率和5年生存率分别为低度组：87%和73%低到中度组：67%和51%中到高度组：55%和43%高度组：44%和26%2021/10/108NCCN指南-2006

局限期（I-II期）治疗原则

2021/10/109I-II期：化疗+放疗VS单化疗

SWOG873675%DLCLI+IE（大肿块）II+IIE（非大肿块）随机分组8CHOP(201pts)3CHOP+RT(200pts)MillerTP,etal.NEnglJMed,1998,339(1):21-26.2021/10/10105年无进展生存率CHOP: 64%CHOP+RT:77%MillerTP,etal.NEnglJMed,1998,339(1):21-26.2021/10/10115年生存率CHOP:72%CHOP+RT:82%MillerTP,etal.NEnglJMed,1998,339(1):21-26.2021/10/1012MillerTP,etal.NEnglJMed,1998,339(1):21-26.2021/10/1013I-II期：化疗+放疗VS单化疗ECOG1484I（大肿块）IEII,IIE352ptsArm1179ptsArm2173ptsHorningS,JCOVol22(15),2004:3032-30382021/10/1014(A)Disease-freesurvival,(B)failure-freesurvival,and(C)timetoprogressionforcompleteremissionpatients.HorningS,JCOVol22(15),2004:3032-3038总生存率无差别2021/10/1015NCCN指南-2006

局限期（I-II期）治疗原则

2021/10/1016NCCN指南-2006

广泛期（III-IV期）治疗原则

2021/10/1017CHOP对比各种方案治疗侵袭性淋巴瘤

总生存率比较Fisheretal.NEnglJMed.1993;328:1002.年

患者死亡3年生存预测 CHOP2268854% m-BACOD2239352％ ProMACE-CytaBOM2339750%MACOP-B2189350%1008060402000123456CHOPm-BACODProMACE-CytaBOMMACOP-B生存率

(%)2021/10/1018DLBCLCD202021/10/1019CHOP利妥昔单抗:初治侵袭性淋巴瘤

(GELA研究)随机CHOPx8周期(每3周)R+CHOPx8周期

(在CHOP疗程的第一天使用)美罗华375mg/m2i.v.day1环磷酰胺750mg/m2i.v.day1长春新碱1.4mg/m2i.v.day1阿霉素50mg/m2i.v.day1强的松40mg/m2p.o.days1–5

侵袭性NHL(85%为DLBCL)

II–IV期

60-80

岁 未接受过治疗Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-102021/10/1020

CHOPR+CHOP

患者数202199年龄平均6969分期III-IV79%80%体力状况>122%17%LDH

升高65%67%巨大肿块30%32%骨髓受累28%28%

CHOP利妥昔单抗(GELA研究)2021/10/1021Coffieretal.NEngJMed2002;346:235

CR+CRu=76% CR+CRu=63%

(%)

ORR83%

ORR69%

CHOP利妥昔单抗(GELA研究)806040200

美罗华-CHOP

CHOP

(n=202)

(n=197) p=0.005CRCRuPRSDPDDeathNECoiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-102021/10/1022

5年随访58%

45%

年

01234559%

47%

62%70%51%57%83%68%020406080100CHOP利妥昔单抗(GELA研究)生存率

(%)Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10R-CHOPCHOP2021/10/1023

3/4度不良反应R+CHOP(%)CHOP(%)发热 25感染 1220心脏 88神经 59肺 811肝 35

CHOP利妥昔单抗(GELA研究)Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-102021/10/1024Coffieretal.NEngJMed2002;346:235初治

DLBCL18-60岁IPI0,1II-IV期I期大包块6x类CHOP(CHEMO)+30-40Gy(Bulk,E)6x类CHOP(CHEMO)+R+30-40Gy(Bulk,E)随机类CHOP方案利妥昔单抗治疗初治DLBCL(MInT研究)

PfreundschuhM,etal.Blood2004;104:40a(Abstract157)2021/10/1025平均年龄

47 47组织分型

(%)

DLBCL87 86

其他

13 14大包块

(%) 48 50B症状

(%) 26 24结外病灶

(%)35 33 Chemon=410R-Chemon=413

PfreundschuhM,etal.Blood2004;104:40a(Abstract157)类CHOP方案利妥昔单抗(MInT研究)2021/10/1026

CHOEP-21 44% 44%

CHOP-21 48% 48%

MACOP-B 4%4%

PMitCEBO 4%4%Chemo(n=410)R-Chemo(n=413)

PfreundschuhM,etal.Blood2004;104:40a(Abstract157)类CHOP方案利妥昔单抗(MInT研究)2021/10/1027Chemo

(n=346)*(%)R-Chemo

(n=350)*(%)CR/CRu

68%

86%**PR

15%5%NC5%3%PD11%4%***治疗期间死亡1%1%***p=0.001**

p<0.00000005PfreundschuhM,etal.Blood2004;104:40a(Abstract157)*可评估患者类CHOP方案利妥昔单抗(MInT研究)2021/10/1028p=0.000105101525303545501020304050607080900月100R-CHEMOCHEMO204093%84%生存率

(%)

PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-913年总生存类CHOP方案利妥昔单抗(MInT研究)2021/10/1029p0.000179%59%05101525303545501020304050607080900月1002040无事件生存率

(%)R-CHEMOCHEMO

PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-913年无事件生存类CHOP方案利妥昔单抗(MInT研究)2021/10/1030

PfreundschuhM,etal.Blood2004;104:40a(Abstract157)类CHOP方案利妥昔单抗(MInT研究)不良反应

(%)2021/10/1031随机2x2析因设计6xCHOP-21+36Gy(Bulk,E)6xCHOP-14+G-CSF+36Gy(Bulk,E)

6xCHOEP-21+36Gy(Bulk,E)6xCHOEP-14+G-CSF+36Gy(Bulk,E)61-75岁初治

I-IV期

侵袭性NHL剂量密度研究NHL-B22021/10/1032剂量密度研究

NHL-B2CHOP-21CHOP-14CHOEP-21CHOEP-14CRn(%)107(60.1)131(71.6)119(70.0)121(71.6)PR5(2.8)11(6.4)10(5.9)11(6.5)SD2(1.1)1(0.6)2(1.2)1(0.6)PD52(29.2)20(11.6)25(14.7)16(9.5)治疗相关死亡6(3.4)5(2.9)9(5.3)13(7.7)Pfreundschuh,M.etal.Blood2004;104:634-6412021/10/1033剂量密度研究

NHL-B2CHOP-21CHOP-14CHOEP-21CHOEP-14P3年EFS(%)41.354.245.546.00.0035年EFS(%)32.543.841.140.23年OS(%)48.868.557.756.4<0.0015年OS(%)40.653.345.849.8Pfreundschuh,M.etal.Blood2004;104:634-6412021/10/1034Copyright©2004AmericanSocietyofHematology.Copyrightrestrictionsmayapply.Pfreundschuh,M.etal.Blood2004;104:634-641Figure1.Event-freesurvivalintheNHL-B2trial2021/10/1035Copyright©2004AmericanSocietyofHematology.Copyrightrestrictionsmayapply.Pfreundschuh,M.etal.Blood2004;104:634-641Figure2.OverallsurvivalintheNHL-B2trial2021/10/1036

CHOP-21CHOP-14CHOEP-21CHOEP-14P

Leukocytopenia

72.1

70.1

94.4

92.4

<.001

Thrombocytopenia

4.7

15.1

28.4

50.8

<.001

Anemia

12.5

19.5

28.7

45.1

<.001

Infection

8.0

10.6

13.2

24.1

<.001

Mucositis

0.0

7.1

4.9

14.3

<.001

Cardiactoxicity

3.4

4.7

3.7

5.0

.871

Neurologictoxicity

3.4

3.6

6.1

4.3

.617

Renaltoxicity

1.1

0.0

0.6

0.6

.756

Lungtoxicity

4.0

4.7

3.0

6.2

.560

Nauseaorvomiting

8.0

13.5

9.7

15.4

.126

WHOgrade3andgrade4eventsobservedinpatientstreatedwithCHOP-21,CHOP-14,CHOEP-21,andCHOEP-14Pfreundschuh,M.etal.Blood2004;104:634-6412021/10/1037随机2x2析因设计6xCHOP-21+36Gy(Bulk,E)6xCHOP-14+G-CSF+36Gy(Bulk,E)

6xCHOEP-21+36Gy(Bulk,E)6xCHOEP-14+G-CSF+36Gy(Bulk,E)18-60岁侵袭性NHLLDH正常剂量密度研究NHL-B1Pfreundschuh,M.etal.Blood2004;104:626-6332021/10/1038Copyright©2004AmericanSocietyofHematology.Copyrightrestrictionsmayapply.Pfreundschuh,M.etal.Blood2004;104:626-633Overallsurvivalof710patientstreatedaccordingtotheNHL-B1protocol2021/10/1039老年DLBCL

随机CHOPR-CHOP有效患者

随机R维持观察Rituximab-CHOPversusCHOPaloneorwithmaintenancerituximabinolderpatientswithdiffuselargeB-celllymphomaHabermann，JClinOncol.2006Jul1;24(19):3121-7.2021/10/1040R维持vs观察3年FFS:R-CHOP53%CHOP 46%