基础胰岛素应用

《成人2型糖尿病基础胰岛素临床应用——中国专家指导建议》2021/10/101前言基础胰岛素的种类及特点基础胰岛素的临床使用方案基础胰岛素在特殊人群中的应用总结及展望2021/10/1021前言2021/10/103胰岛β细胞功能随着T2DM病程进展

进行性减退02040100–46–10–8–6–20248060–128诊断后时间（年）β细胞功能

(%,HOMA-B)UKPDS研究结果：诊断时患者50%的β细胞功能已经丧失诊断前β细胞功能推算JAMA.2003May7;289(17):2254-64.2021/10/104胰岛素替代疗法是T2DM控制高血糖的

有效方法HbA1c（%）基础基础预混基础+餐时预混基础+餐时其他胰岛素治疗方案人胰岛素胰岛素类似物JIetal.BMCPublicHealth

2013;13:602OADs控制不佳T2DM患者起始胰岛素治疗，各治疗组HbA1c均有显著改善。2021/10/105基础胰岛素是权威指南共同推荐的

胰岛素起始方案指南推荐的胰岛素起始治疗方案基础胰岛素何时起始基础胰岛素

2013

CDS√2种口服药联合治疗而血糖仍不达标（HbA1c>7%）者，可加用胰岛素治疗2016ADA/EASD√1种口服药治疗而血糖仍不达标（HbA1c>7%）者，即可加用基础胰岛素治疗2016AACE/ACE√1种口服药治疗而血糖仍不达标（HbA1c≥7.5%）者，即可加用基础胰岛素治疗CDS：中华医学会糖尿病学分会；ADA：美国糖尿病学会；EASD：欧洲糖尿病研究协会；AACE：美国临床内分泌医师协会；ACE：美国内分泌学院基础胰岛素可有效控制基础血糖、低血糖风险较小，使用方便，患者依从性好，是起始胰岛素治疗的理想方案。中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中国糖尿病杂志

2014;8:2-42.Diabetes

Care.2016Jan;39Suppl1:S1-106.

2016AACEGuideline.EndocrinePracticeVol22No.1January2016.2021/10/106中国T2DM起始基础胰岛素的现状

存在多种问题中国T2DM患者起始基础胰岛素治疗较晚起始基础胰岛素剂量偏低，且在起始治疗后剂量调整不足是导致起始胰岛素治疗后血糖控制不满意的重要原因JiL,etal.DiabetesTechnolTher.2015Oct;17(10):735-44.JournalofDiabetes3(2011)208–216FINE研究：胰岛素没有剂量优化影响达标率ORBIT研究：中国T2DM患者起始胰岛素治疗时，平均HbA1c已达9.6%2021/10/107规范基础胰岛素在临床中的合理使用为规范基础胰岛素在临床中的合理应用，我国内分泌临床专家基于循证医学证据，共同制定了《成人2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议》，以供临床参考。纪立农,陆菊明,朱大龙,等.中国糖尿病杂志.2017,25(1):2-8.2021/10/1082基础胰岛素的种类及特点2021/10/109基础胰岛素的分泌特点和作用机理在生理非进食状态下，胰岛β细胞持续分泌的胰岛素被称为基础胰岛素，约占胰岛素全天分泌总量的50%。基础胰岛素通过抑制肝脏中肝糖原分解和糖异生作用而减少肝糖输出，控制基础血糖。经皮下注射的外源性基础胰岛素具有和内源性基础胰岛素相似的特性，能模拟正常人体的生理性基础胰岛素作用。(2021/10/1010基础胰岛素的种类及其特点种类起效时间（h）峰值时间（h）持续时间（h）特点中效胰岛素（NPH）2.5~3.05~713~16作用曲线具有峰值，作用时间短，变异性较大，低血糖发生的风险相对高长效胰岛素（PZI）3.0~4.08~10长达20作用曲线具有峰值甘精胰岛素2.0~3.0平稳，无显著峰值长达30平稳，无显著峰值，减少低血糖风险，作用时间长，每日注射1次地特胰岛素2.0~3.0平稳，无显著峰值长达24平稳，无显著峰值，作用时间长，每日注射1次或2次纪立农,陆菊明,朱大龙,等.中国糖尿病杂志.2017,25(1):2-8.2021/10/1011甘精胰岛素能更好地模拟生理性

基础胰岛素分泌每小时均值皮下注射后的时间（小时）葡萄糖利用率(mg/kg/min)30012345602010甘精胰岛素(n=20)NPH胰岛素(n=20)*葡萄糖钳夹技术测定葡萄糖的利用率反映胰岛素的作用4-6hr峰值2-3hr达到稳定14－16hr24hrAdaptedfrominsulinglargineEMEASummaryofProductCharacteristics.2002.甘精胰岛素是一种长效胰岛素类似物，在人胰岛素的基础上经氨基酸序列修饰，能更好地模拟生理性胰岛素分泌，皮下注射后形成细微沉淀物，其中的多聚体在皮下持续缓慢释放，24小时平稳无峰，减少低血糖风险，是我国使用最广泛的基础胰岛素。2021/10/10123基础胰岛素的临床使用方案2021/10/1013基础胰岛素的常见临床使用方案口服降糖药+基础胰岛素基础胰岛素+餐时胰岛素基础胰岛素常见方案2021/10/1014口服降糖药+基础胰岛素适用人群临床使用建议2021/10/1015口服降糖药+基础胰岛素

适用人群适用人群高血糖伴明显高血糖症状的新诊断T2DM患者口服降糖药规范治疗血糖控制仍未达标者部分正在接受预混胰岛素治疗的患者2021/10/1016适用人群一：

高血糖伴明显高血糖症状的新诊断T2DM患者伴明显高血糖症状新诊断高血糖T2DM患者FPG＞11.1mmol/L，或HbA1c＞9%*同时满足以下条件2021/10/1017血糖较高的T2DM患者

采用OADs+基础胰岛素治疗显著改善血糖控制汪敏,薛耀明,高方.等.中国糖尿病杂志.2009;17(5):374-376.*P<0.05HbA1c降幅（%）HbA1c降幅血糖达标率（%）血糖达标率*一项随机试验，纳入36例HbA1c>9.0%的新诊断T2DM患者随机分为两组，每组18例，分别使用甘精胰岛素或格列美脲联合二甲双胍治疗，疗程12周，对其在治疗前后血糖控制情况及胰岛B细胞功能进行自身及组间比较。**组间比较P<0.052021/10/1018血糖较高的T2DM患者采用OAD联合

基础胰岛素β细胞功能显著改善，血糖缓解率更高MuPW,,etal.DiabetesMetabResRev.2012;28(3):236-240.一项随机对照临床试验，纳入129例FPG≥9.0mmol/L和HbA1c≥9.0%的新诊断T2DM患者，随机分为甘精胰岛素+OAD组(n=59)或OAD组(n=70)治疗。血糖控制到正常水平且维持三个月后停药，仅采取饮食和运动控制。随访1年，观察两种治疗方案对血糖控制情况及胰岛B细胞功能的影响。结果显示，甘精胰岛素+OAD组胰岛功能和血糖缓解率显著高于OAD组。*P=0.03胰岛功能lg(HOMA-B)胰岛功能(HOMA-B)036912月

血糖缓解率（仅采取饮食和运动控制，血糖在正常范围的比例）*P<0.05缓解百分比（%）甘精+OADOAD缓解例数586745463433262222142021/10/1019适用人群二：

口服降糖药规范治疗血糖控制仍未达标者规范治疗3个月以上血糖未达标口服药治疗T2DM患者1~2种口服降糖药（超重或肥胖患者1~3种口服降糖药）*同时满足以下条件2021/10/1020OAD失败后起始基础胰岛素治疗

可显著改善HbA1c不同种OAD(1、2、≥3)治疗失败后起始胰岛素治疗，三组的HbA1c都显著降低，其中继续使用胰岛素的患者HbA1c下降最显著，中断胰岛素治疗的患者HbA1c下降幅度最小。数据分析了美国管理的IMPACT数据库，评价真实的胰岛素起始的疗效和安全性，随访OAD治疗失败后起始胰岛素治疗后一年随访的结果。共71988例患者纳入统计分析。从基线到1年随访HbA1c的平均下降百分比（包括继续和中断使用胰岛素治疗的患者）1OAD,N=3293;2OADs,N=5397;≥3OADs,N=4945。基础胰岛素在3组中的占比：甘精胰岛素68.9%-76.4%,地特胰岛素11.9%-14.5%,NPH9.0%-19.0%,缓释/长效胰岛素<1%。LevinPAetal.JManagCareSpecPharm.2015;21(12):1172-811OAD2OADs≥3OADs2021/10/102115项研究汇总分析显示

OAD控制不佳起始基础胰岛素能有效控制血糖对15项随机对照研究进行的汇总分析提示，使用二甲双胍/或磺脲类药物血糖控制不佳的T2DM患者，起始基础胰岛素治疗后，能有效控制血糖，且不会增加严重低血糖发生的风险。OwensDR,TraylorL,DainMP,etal.DiabetesResClinPract.2014Nov;106(2):264-74.2021/10/1022适用人群三：

部分正在接受预混胰岛素治疗的患者频繁发作低血糖依从性差血糖控制不佳接受预混胰岛素治疗的T2DM患者（低于50U/d）*满足以下条件之一每日2次预混胰岛素注射2021/10/1023预混胰岛素控制不佳

转为OAD+甘精胰岛素血糖控制明显改善HbA1C≤7％HbA1C≤7.5％FPG＜6.0mmol/L甘精组比例(%)19.242.162.1YangW,etal.CurrMedResOpin.2012Apr;28(4):533-41.16周、多中心、单臂、开放、前瞻性研究。纳入年龄35-75岁，病程<10年且至少使用3个月预混+1-2种OADs（二甲/磺脲/格列奈类/α糖苷酶抑制剂）血糖控制欠佳；HbA1c在7.5%-11.0%；FPG≥6.7mmol/L；预混胰岛素日剂量≤50IU的T2DM患者共313例观察治疗16周后，A1c控制情况和FPG改善情况、A1c≤7.0%达标率和/或FPG≤6.0mmol/L比例、低血糖发生率及患者治疗满意度和依从性2021/10/1024预混胰岛素控制不佳转为

OADs+甘精胰岛素有效控制FPG且胰岛素用量更少转换治疗后，FPG水平随剂量调整进行性下降并维持较低水平治疗结束时，甘精平均剂量为27.61U（0.39±0.13U/kg）较原平均预混剂量33.45IU，节约17%胰岛素用量YangW,etal.CurrMedResOpin.2012Apr;28(4):533-41.2021/10/1025预混胰岛素控制不佳转为

OADs+甘精胰岛素患者治疗满意度显著提升问题得分均值变化P值1.您对现在的治疗满意度如何？1.8<0.0012.您近来是否感到血糖高得无法接受？-1.8<0.0013.您近来是否感到血糖低得无法接受？-0.4<0.0014.您近来是否觉得治疗很方便？1.8<0.0015.您近来是否觉得治疗很灵活？1.7<0.0016.您对自己糖尿病状态的了解令您满意吗？1.7<0.0017.您是否会向其他患同类糖尿病的人推荐这种治疗？

1.7<0.0018.继续这种治疗您的满意程度如何？1.7<0.001项目2、3的得分越低满意度越高，其余得分越高满意度越高DTSQ满意度评分表(0~6)YangW,etal.CurrMedResOpin.2012Apr;28(4):533-41.2021/10/1026口服降糖药+基础胰岛素适用人群临床使用建议2021/10/1027第一步：如何起始？

个体化地设定起始剂量糖尿病患者人群特点基础胰岛素起始剂量有明显高血糖症状患者通常0.1-0.3IU/kg/天；肥胖患者或HbA1c>8%时，可0.2-0.3U/kg/天起始OAD治疗血糖控制不佳的患者从预混胰岛素转换HbA1c≤8%者，起始剂量=原预混胰岛素总量x0.6HbA1c>8%者，起始剂量=原预混胰岛素总量x0.8口服药种类和剂量根据患者个体情况酌情选择和调整2021/10/10280.1-0.3U/kg低剂量起始，

补充生理性基础胰岛素缺乏在生理非进食状态下胰岛β细胞持续分泌的胰岛素被称为基础胰岛素，占胰岛素全天分泌总量的50%，大约~20U因此对于60kg的患者，起始剂量在0.1-0.3U/Kg*60=6-18UG.B.Bolli,R.D.DiMarchi,G.D.Park.Diabetologia(1999)42:1151-1167.早餐午餐晚餐48040032024016080060504030201007080mU/Lpmol/L07001200180024000600小时时间基础胰岛素需求正常人的胰岛素水平(n=8,Means±2SD)2021/10/1029低起始剂量，安全可调节，

可逐步加至最终用量0.5IU/kg多数患者长效胰岛素类似物剂量达到约0.5U/kg前，可通过继续调整剂量控制血糖，而无需调整治疗方案OAD联合基础胰岛素的经典研究中甘精胰岛素最终用量大于0.4IU/kgINSIGHT1研究LANMET2研究APOLLO3研究Treat-to-Target4研究空腹血糖控制目标(mmol/l)≤5.54.0-5.5≤5.6≤5.5终点维持剂量

(IU)38.168.042.447.2单位体重维持剂量(IU/kg)0.410.690.590.48GersteinHC,etal.DiabetMed.2006Jul;23(7):736-42.

2.Yki-JärvinenH,etal.Diabetologia.2006Mar;49(3):442-451.

3.BretzelRG,etal.Lancet2008;371:1073-84.4.RiddleMC,etal.DiabetesCare2003;26:3080-6.2021/10/1030第二步：根据什么调整剂量？

根据FPG进行剂量调整，促进A1c达标LANMET研究结果证实：仅以FPG为靶目标治疗促进HbA1c达标HbA1c(%)=([4.78±0.49]+[0.40±0.082])×FPG(mmol/L)比较甘精胰岛素或NPH+二甲双胍两种方案治疗疗效以及安全性开放，平行、多中心研究，110名OADs控制不佳的患者，随机分组，治疗36周H.Yki-Järvinen,etal.Diabetologia,2006,49:442-4512021/10/1031第三步：谁来调？怎么调？在血糖未达到设定的血糖目标值前，建议患者在医生指导下，根据FPG，每周调整2~6U基础胰岛素，直至FPG达标。FPG(mmol/L)基础胰岛素剂量调整（U）＜4.4-24.4~6.1不调整6.2~7.8+27.9~9.9+4＞10.0+6医生调整剂量方案（以FPG目标6.1mmol/L为例）2021/10/1032医生可指导患者进行简便易行的

自我胰岛素剂量调整对于能进行血糖监测、感知低血糖、进行自我管理的患者，医生可指导其进行简便易行的自我胰岛素剂量调整，每3天调整2~3U直至FPG达标FPG(mmol/L)基础胰岛素剂量调整（U）＜4.4-2U或-34.4~6.1不调整＞6.1+2U或+3患者自我调整剂量方案（以FPG目标6.1mmol/L为例）2021/10/1033ATLAS研究：患者自我调整剂量组

血糖均得到良好控制研究终点时自我调整组的FPG、PPG分别下降2.85、2.04mmol/L，较基线水平均有明显改善FPG降幅（mmol/L）治疗期间FPG改善情况P=0.001PPG降幅（mmol/L）治疗期间PPG改善情况P=0.814GargSK,etal.EndocrPract.2015,21:143-157.ATLAS研究是一项以亚洲人群为研究对象的随机、开放、平行、为期24周的临床研究，共纳入552例2型糖尿病患者，其中161例为中国患者。OAD控制不佳的2型糖尿病患者随机分为医生调整剂量组和患者自我调整剂量组。2021/10/1034基础胰岛素与不同口服降糖药联合方案

特点与注意事项III-糖苷酶抑制剂进一步降低餐后血糖磺脲类更好的解决胰岛素分泌不足的缺陷，并能改善餐后血糖；联用可不减少磺脲类药物剂量，但需注意监测血糖，避免低血糖格列奈类药物促进餐时胰岛素分泌，进一步降低餐后血糖；需注意监测血糖，避免低血糖双胍类机制互补，低血糖风险小，体重增加不明显噻唑烷二酮类药物改善血糖控制并可减少胰岛素用量；可能导致水钠潴留，增加心力衰竭风险，需要密切监测DPP4抑制剂进一步改善血糖不增加低血糖发生风险SGLT-2抑制剂协同降糖，低血糖风险小，体重增加少1.中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2013年版）.中国糖尿病杂志.2014,22:2-42;2.OwensDR,TraylorL,DainMP.etal.DiabetesResClinPract,2014,106:264-274;3.LeahyJL.EndocrinolEndocrinolMetabClinNorthAm,2012,41:119-144;4.KimMK,SukJH,KwonMJ,etal.ResClinPract,2011,92:322-328;5.SonJW,LeeIK,WooJT,etal.EndocrJ,2015,62:1049-1057;6.DashoraUK,SibalL,AshwellSG.etal.Med,2007,24:344-349;7.RaskinP,RendellM,RiddleMC.etal.Care,2001,24:1226-1232.8.MathieuC,ShankarRR,LorberD.etal.DiabetesTher,2015,6:127-142;9.RosenstockJ,JelaskaA,ZellerC,etal.DiabetesObesObesMetab,2015,17:936-948.2021/10/1035基础胰岛素的常见临床使用方案口服降糖药+基础胰岛素基础胰岛素+餐时胰岛素基础胰岛素常见方案2021/10/1036基础胰岛素+餐时胰岛素适用人群临床使用建议2021/10/1037基础胰岛素+餐时胰岛素

适用人群口服药联合基础胰岛素治疗，FPG达标，HbA1c未达标使用多次预混胰岛素治疗，血糖控制不佳患者或反复发作低血糖需短时间内纠正高血糖的糖尿病患者适用人群2021/10/1038适用人群一：

OADs+基础胰岛素治疗后，HbA1c仍不达标者基础胰岛素剂量较大(0.6U/kg)血糖仍不达标FPG达标但HbA1c不达标接受OADs+基础胰岛素治疗的T2DM患者*满足以下条件之一2021/10/1039当OADs+基础胰岛素不能有效控制

血糖时可增加1~3次餐时胰岛素较大剂量多种口服药联合后仍HbA1c＞7.0%胰岛素起始治疗方案基础胰岛素睡前注射（中效人胰岛素/长效胰岛素类似物）预混胰岛素每日1-2次（预混人胰岛素/预混胰岛素类似物）胰岛素强化治疗方案基础+餐时胰岛素每日1-3次注射预混胰岛素类似物每日3次注射持续皮下胰岛素注射（CSII）或或或中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.20132013版CDS指南2021/10/1040OAD联合基础胰岛素血糖控制不佳

可换为基础/餐时胰岛素方案582名2型糖尿病患者确诊2年以上30-80岁2-3种OAD过去1年中使用胰岛素<1个月筛选期：HbA1C>7.5%随机分组期：HbA1C>7%BMI<45kg/m2研究终点：1.观察60周时HbA1c＜7%的患者比例2.观察60周时HbA1c＜7%较基线的变化情况Premix-2Glar+0~1Glar+0~3目前OAD方案1个月停用SU，其他OAD继续应用HbA1C>7%HbA1C>7%HbA1C>7%3-6个月3个月3个月3个月甘精胰岛素+2种口服药[MET和/或TZD]甘精胰岛素+2种口服药[MET和/或TZD]甘精胰岛素+1针谷赖胰岛素[MET和/或TZD]甘精+1针谷赖[MET或TZD]甘精+2针谷赖[MET或TZD]甘精+3针谷赖[MET或TZD]N=191门冬胰岛素30Bid+二甲双胍（MET）和/或噻唑烷二酮（TZD）N=192N=189RiddleMC,etal.DiabetesObesMetab2014,16(5):396-4022021/10/1041基础联合餐时胰岛素方案,

改善HbA1c效果更优RiddleMC,etal.DiabetesObesMetab2014,16(5):396-402研究结束时HbA1c降幅，（G+0-3）方案可显著降低2.4%优于PM-2方案P=0.0056AllToTarget研究:582例血糖控制不佳的2型糖尿病患者分别接受预混胰岛素（PM-2）、甘精胰岛素联合0-1针谷赖胰岛素（G+0-1）、甘精胰岛素联合0-3针谷赖胰岛素（G+0-3）的治疗2021/10/1042适用人群二：

多次预混胰岛素治疗，血糖控制不佳者血糖仍不达标或反复发作低血糖多次预混胰岛素治疗T2DM患者*同时满足以下条件2021/10/1043预混胰岛素基础联合餐时胰岛素

HbA1c显著改善p

=

0.0001时间(周)0102030405060HbA1c(%)6.66.87.07.27.47.67.88.08.28.48.68.89.0预混胰岛素基础联合餐时胰岛素HbA1c的变化GINGER研究:一项52周、开放、随机、多国、多中心的临床研究，研究对象是先前接受一天2次预混胰岛素治疗、血糖控制欠佳的2型糖尿病患者(n=310)，比较基础追加治疗方案与延用预混胰岛素方案的降糖疗效。FritscheAetal.DiabetesObesMetab.2010Feb;12(2):115-23.2021/10/104450HbA1c<7%的患者(%)47%28%FritscheAetal.DiabetesObesMetab.2010Feb;12(2):115-23.1020304005101520250p=0.2385低血糖事件/患者/年1418.5基础+餐时预混

P<0.0001预混胰岛素基础联合餐时胰岛素

HbA1c达标率更高，低血糖更少GINGER研究:一项52周、开放、随机、多国、多中心的临床研究，研究对象是先前接受一天2次预混胰岛素治疗、血糖控制欠佳的2型糖尿病患者(n=310)，比较基础追加治疗方案与延用预混胰岛素方案的降糖疗效。基础+餐时预混

2021/10/1045适用人群三：

需短时间内纠正高血糖的糖尿病患者需短时间内纠正高血糖血糖水平显著增高+高血糖症状+新诊断T2DM患者*满足以下条件之一2021/10/1046基础胰岛素+餐时胰岛素治疗有助于

缓解高糖毒性与口服降糖药治疗相比，胰岛素强化治疗后的高糖毒性缓解比例更高26.7%44.9%51.1%缓解率在停药1年后，胰岛素强化治疗组（CSII、MDI）的缓解率显著高于OHA组与OHA组相比，CSII组、MDI组的复发风险分别降低了44%、31%一项多中心、随机对照平行组研究，纳入382例中国T2DM患者，随机分组接受胰岛素强化(CSII或MDI)或OHA治疗2周，评估经短期强化治疗后1年的高血糖缓解率2021/10/1047胰岛素强化治疗可显著

改善β细胞功能和胰岛素抵抗2013年一项Meta分析显示：短期胰岛素强化治疗可改善2型糖尿病的主要病理生理机制，体现为Homa-β及Homa-IR的明显改善。Homa-IR（反映胰岛素抵抗）强化治疗后，Homa-IR明显低于基线水平（加权均数差WMD=-0.57）Homa-β（反映胰岛β细胞功能）强化治疗后，Homa-β明显高于基线水平（加权均数差WMD=1.13）KramerCK,etal.LancetDiabetesEndocrinol2013,1(1):28-34.2021/10/1048基础胰岛素+餐时胰岛素适用人群临床使用建议2021/10/1049第一步：如何起始？起始方法原有治疗方案转换方法OAD+基础胰岛素基础胰岛素可维持原剂量，主餐/早餐前给予餐时胰岛素4U预混胰岛素原先预混胰岛素剂量的40%~50%作为基础胰岛素，剩余量做为餐时胰岛素，三餐平均分配对于需短时间内纠正高血糖的患者可根据0.3~0.5U/kg估算起始胰岛素总量，50%为基础胰岛素，50%为餐时胰岛素，三餐平均分配2021/10/1050第二步：如何进行剂量调整？

（一）逐步增加餐时胰岛素方案的剂量调整方法主餐/早餐起始4~6U餐时胰岛素后，根据下一餐前血糖值，每周调整1~2次餐时胰岛素剂量，每次调整1~2U或10%~15%直至达到下次餐前血糖目标；根据每3~6个月HbA1c结果，如需要可逐渐增加至2~3次餐时胰岛素治疗。逐步增加餐时胰岛素的治疗方案2021/10/1051第二步：如何进行剂量调整？

（二）基础+餐时胰岛素的治疗方案的剂量调整方法如果血糖水平整体偏高，可先