生物碱及苷类

生物碱及苷类第1页，共91页，2023年，2月20日，星期一内容提要本章介绍了生物碱中的托品衍生物、苯烃胺衍生物、喹啉衍生物、异喹啉衍生物、黄嘌呤衍生物和苷类中的蒽苷类、黄酮苷类、强心苷类药物。重点讲述了药物的分类、典型药物的结构、理化性质和盐酸哌替啶的合成及镇痛药物的构效关系。第2页，共91页，2023年，2月20日，星期一第一节托品衍生物M胆碱受体阻断剂属于抗胆碱药物，该类药物阻断神经节后胆碱能神经支配的胆碱受体，可逆性的竞争拮抗乙酰胆碱的作用，主要药理作用表现为松弛内脏平滑肌，抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃液)分泌，散瞳等。临床用于治疗平滑肌痉挛而致的内脏绞痛，消化性溃疡和散瞳检查眼底及验光。故又称解痉药。M胆碱受体阻断剂按来源和结构可分为莨菪生物碱和合成药物。第3页，共91页，2023年，2月20日，星期一一、莨菪生物碱从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪等分离提取出的生物碱有阿托品(Atropine，(±)-莨菪碱，13-1)和(-)-东莨菪碱((-)-Scopolamine，13-2)。山莨菪碱(Anisodamine，13-3)，樟柳碱(Anisodine，13-4)，它们有类似的结构、药理作用和用途。第4页，共91页，2023年，2月20日，星期一第5页，共91页，2023年，2月20日，星期一阿托品，东莨菪碱，山莨菪碱，樟柳碱的化学结构中均含有基本骨架莨菪烷(Tropane，13-5)莨菪烷结构中有两个手性碳原子C1和C5，但由于内消旋而无旋光性，它有两种稳定的构象(13-6)和(13-7)，二者处于平衡状态。第6页，共91页，2023年，2月20日，星期一第7页，共91页，2023年，2月20日，星期一莨菪烷3位有a-羟基取代时称为莨菪醇(Tropine，亦称托品)，也有两种处于平衡状态的稳定构象(13-8)和(3-9)。莨菪醇结构中有3个手性碳原子，但由于内消旋无旋光活性。第8页，共91页，2023年，2月20日，星期一阿托品是在提取过程中，存在于植物体内的(-)-莨菪碱外消旋化得到的外消旋体，无旋光性。阿托品是由莨菪醇与消旋莨菪酸所成的酯。阿托品类似物见表13-1。第9页，共91页，2023年，2月20日，星期一东莨菪碱(13-2)，具左旋性，结构中氨基醇部分为东莨菪醇，与莨菪醇相比，在6，7位间有一个b-取向的桥氧基团。(-)-东莨菪碱活性比消旋体大两倍，临床多用其氢溴酸盐。第10页，共91页，2023年，2月20日，星期一山莨菪碱（13-3)化学结构为6-(S)-羟基莨菪碱。樟柳碱(13-4)与东莨菪碱化学结构不同处是以樟柳酸代替了莨菪酸，临床用其氢溴酸盐。第11页，共91页，2023年，2月20日，星期一阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱化学结构类似，均为氨基醇的酯类化合物，药理实验表明，分子结构中三元桥氧和羟基的存在对构效关系有主要影响，三元桥氧的存在增强分子的亲脂性，使中枢作用增强。而羟基的存在使中枢作用减弱。因此，中枢作用强弱顺序东莨菪碱>阿托品>樟柳碱>山莨菪碱。第12页，共91页，2023年，2月20日，星期一在上述药物结构中，含氮杂环的氮上仅有一甲基，氮为叔氮原子。在该氮原子上连接一羟基，即季铵化得到甲溴东莨菪碱，丁溴东莨菪碱等。季铵化后的药物不易进入血脑屏障，中枢副作用减少，胃肠道平滑肌解痉作用较强，适宜用作解痉药第13页，共91页，2023年，2月20日，星期一硫酸阿托品

AtropineSulfate化学名为(土)-a-(羟甲基)-苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环[3，2，1]-3-辛醇酯硫酸盐—水合物。第14页，共91页，2023年，2月20日，星期一来源：存在植物体内的(-)-莨菪碱，在提取过程中遇酸或碱发生消旋化反应转变为外消旋体((土)-hyoscyamine)即为阿托品。第15页，共91页，2023年，2月20日，星期一品为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭。在空气中有风化性。熔点不低于189℃（同时分解）。极易溶于水，水溶液呈中性反应。易溶于乙醇，难溶于氯仿、丙酮和乙醚。阿托品为外消旋体，其分子内虽有4个手性碳原子，但其莨菪醇部分3个手性碳原子因有对称因素而无光学活性，莨菪酸部分1个手性碳原子也易消旋化。这种变旋作用，不仅使效价稳定，还使毒性降低。所以临床上使用安全性好，易于制备的外消旋体。药典规定旋光度不得超过-04o，以保证生产过程中能完全消旋化第16页，共91页，2023年，2月20日，星期一本品碱性较强，在水溶液中能使酚酞呈红色。阿托品分子中含有酯键易被水解，pH3.5~4.0最稳定，在弱酸性、近中性条件下较稳定，在碱性条件下水解易进行。水解产物为莨菪醇和消旋莨菪酸。制备其注射液时应注意调整pH，加1％氯化钠作稳定剂，采用硬质中性玻璃安瓿，注意灭菌温度。第17页，共91页，2023年，2月20日，星期一阿托品与发烟硝酸加热处理后，再加入氢氧化钾醇液和一小粒固体氢氧化钾，初显紫堇色，继变为暗红色，最后颜色消失，此反应称为Vitali反应。为托品酸的专属反应。将阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时，水解生成的托品酸被氧化生成苯甲醛，有苦杏仁特异臭味。阿托品能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应。阿托品与氯化汞反应时，先生成黄色氧化汞沉淀，加热后转变为红色氧化汞。第18页，共91页，2023年，2月20日，星期一阿托品易从胃肠道吸收，也可经粘膜、眼和皮肤接触吸收。经血液分布全身，可以透过血脑屏障和胎盘。

阿托品具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用，能解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，散瞳。临床用于胃肠道及肾、胆绞痛，麻醉前给药、盗汗、心动过缓，眼科用于散瞳，还用于有机磷中毒的解救。第19页，共91页，2023年，2月20日，星期一氢溴酸东莨菪碱

ScopolamineHydrobromide

化学名为[7(S)-(1a，2b，4b，5a，7b)]-a-(羟甲基)苯乙酸-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂三环[3，3，1，02，4]7-壬醇酯氢溴酸盐三水合物。第20页，共91页，2023年，2月20日，星期一东莨菪碱为粘稠液体，它的氢溴酸盐为白色结晶。东莨菪碱具左旋光性，遇稀碱液时易发生消旋化生成外消旋体dl-东莨菪碱，左旋体的活性是消旋体的2倍。东莨菪碱为酯类化合物，与稀酸或稀碱共热时水解。东莨菪碱有Vitali反应。当与氯化汞醇溶液反应时，生成白色复盐沉淀(可与阿托品相区别)。第21页，共91页，2023年，2月20日，星期一东莨菪碱口服易从胃肠道吸收，为M胆碱受体拮抗剂，作用与阿托品相似，其散瞳及抑制腺体分泌作用比阿托品强，与阿托品不同处为对中枢神经系统有明显的抑制作用。临床用于全身麻醉前给药，晕动症，震颤麻痹，有机磷农药中毒等。第22页，共91页，2023年，2月20日，星期一氢溴酸山莨菪碱

AnisodamineHydrobromide化学名为[1a，3b(S*),5a，6a]-a-(羟甲基)苯乙酸-6-羟基-8-甲基-8-氮杂二环[3，2，1]-3-辛醇酯氢溴酸盐第23页，共91页，2023年，2月20日，星期一是我国从唐古特山莨菪植物中分离出的一种莨菪烷类生物碱，也可进行全合成。天然品代号654，具左旋性，合成品为外消旋体，代号654-2，副作用略大。山莨菪碱为酯类药物可被水解生成山莨菪醇和托品酸。山莨菪碱具有Vitali反应。本品为M胆碱受体拮抗剂，作用与阿托品相似，临床用于抢救感染性中毒休克，内脏平滑肌绞痛，治疗血栓及各种神经痛等。第24页，共91页，2023年，2月20日，星期一山莨菪碱为酯类药物可被水解生成山莨菪醇和托品酸。山莨菪碱具有Vitali反应。本品为M胆碱受体拮抗剂，作用与阿托品相似，临床用于抢救感染性中毒休克，内脏平滑肌绞痛，治疗血栓及各种神经痛等。第25页，共91页，2023年，2月20日，星期一丁溴东莨菪碱

ScopolamineButylbromide化学名为（1S，3S，5R，6R，7S，8S）-6，7-环氧-8-丁基-3（S）-环氧托烷基托哌的溴化物。又名解痉灵。第26页，共91页，2023年，2月20日，星期一本品为白色或近白色结晶性粉末，无臭。易溶于水中及氯仿中，略溶于乙醇中。本品对肠道平滑肌的肌性解痉作用较阿托品强，能选择性缓解胃肠道胆道及泌尿道平滑肌的痉挛，中枢作用较弱。本品口服不易吸收，肌注或静注射后，维持时间为2~6小时。用于各种病因引起的胃肠道痉挛、胆绞痛、肾绞痛。第27页，共91页，2023年，2月20日，星期一二、合成的M胆碱受体拮抗剂阿托品等生物碱类M胆碱受体拮抗剂常用做胃肠道平滑肌解痉药，较大剂量时可抑制胃液分泌，常用剂量对胃酸分泌影响较小但有解痉作用，可以缓解溃疡病症状。由于阿托品等生理作用广泛，常引起口干、视力模糊、心悸等不良反应。对阿托品化学结构进行改造，目的在于寻找选择性高，作用强的合成药物。第28页，共91页，2023年，2月20日，星期一阿托品与乙酰胆碱化学结构的主要不同在于抗胆碱药阿托品分子中酰基部分带有大的取代基团(苯基)，根据酰基部分取代基的大小是影响抗胆碱作用的主要因素，设计合成了多种季铵类或叔胺类的抗胆碱药。这些药物的通式如下：如格隆溴铵（胃长宁）溴丙胺太林，临床主要用为解痉药，盐酸苯海索,奥芬那君，临床主要用为抗震颤麻痹药，治疗帕金森氏病。

第29页，共91页，2023年，2月20日，星期一阿托品及合成抗胆碱药对毒蕈碱受体有高选择性，但对Ml，M2，M3亚型无选择性作用，副作用较多。近年来发展的M1受体拮抗剂哌仑西平(Pirenzepine13-10)，及替仑西平(Telenzepine13-11)选择性作用于胃肠道Ml受体，能减少胃酸分泌。用于治疗胃及十二指肠溃疡。它们的口干、视力模糊等副作用小。也不影响中枢神经系统。

第30页，共91页，2023年，2月20日，星期一溴丙胺太林

PropanthelineBromide又名普鲁本辛。本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味极苦，微有引湿性。在水乙醇或氯仿中极易溶解，在乙醚中不溶。本品为季铵类抗胆碱药，其特点是对胃肠道平滑肌有选择性。不易吸收，不易透过血脑屏障，中枢副作用小，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。第31页，共91页，2023年，2月20日，星期一盐酸苯海索TrihexyphenidylHydrochloride

化学名3-（1-哌啶基）-1-环己基-1-苯基丙醇盐酸盐又名安坦。本品为白色结晶性粉末，溶于乙醇或氯仿，微溶于水。mp.250~256℃（分解）本品水溶液遇苦味酸试液即产生黄色沉淀。本品水溶液呈现氯化物特殊反应。本品主要用于震颤麻痹，也可用于斜颈、颜面痉挛与其他运动障碍等。抗胆碱药物应谨慎使用，因为其有显著的神经精神毒性和所产生的不需要的抗胆碱能作用。第32页，共91页，2023年，2月20日，星期一第二节苯烃胺衍生物麻黄是著名的中药，中医久已用作发汗药和兴奋止咳药，疗效显著。麻黄中含用多种生物碱，其中以麻黄碱为主要成分，占生物碱量的40-90%，此外，还含有伪麻黄碱、甲基麻黄碱、去甲基麻黄碱、甲基伪麻黄碱、去甲基伪麻黄碱第33页，共91页，2023年，2月20日，星期一盐酸麻黄碱

EphedrineHydrochloride

化学名为(1R，2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐。又名麻黄素。第34页，共91页，2023年，2月20日，星期一麻黄碱有两个手性碳原子，有四个光学异构体。其中(1R，2S)麻黄碱活性最强，用于临床。(1S，2S)伪麻黄碱无直接的拟肾上腺素作用，只有间接作用，但中枢副作用也小，在有些感冒药的复方中用为鼻充血减轻剂。(-)麻黄碱与(+)伪麻黄碱是存在于草麻黄和木贼麻黄植物中的生物碱，用草酸盐分步结晶法得到麻黄碱和伪麻黄碱，是我国主要的麻黄碱生产方法。现也用化学合成或生物转化的方法制备。第35页，共91页，2023年，2月20日，星期一本品为白色针状结晶或结晶性粉末，无臭，味苦。mp.217～220℃。易溶于水中，溶于乙醇中，不溶于氯仿或乙醚中。麻黄碱结构中因不含有酚羟基，性质较稳定，遇光、空气、热不易被氧化破坏。本品水溶液与碱性硫酸铜试液作用，仲胺基与铜离子形成紫色络合物。加乙醚振摇，静置分层，配合物的二水合物溶于乙醚使醚层呈紫红色；四水合物溶于水层呈蓝色。这是侧链胺基醇结构的特征反应第36页，共91页，2023年，2月20日，星期一本品b碳原子上羟基易被氧化，与碱性高锰酸钾或铁氰化钾反应时，生成甲胺与苯甲醛，前者可使红色石蕊试纸变蓝，后者具有苦杏仁的特殊气味。本品在甲醇中与二硫化碳作用，生成氨荒酸衍生物，再与硫酸铜反应，则生成黄色的氨荒酸铜盐，加碱后变成黑棕色。第37页，共91页，2023年，2月20日，星期一本品的作用与肾上腺素相似，属于混合作用型药物，具有松弛平滑肌、收缩血管及中枢兴奋作用，口服有效、作用缓慢而温和、持续时间较长为其优点。主要用于治疗支气管哮喘、过敏性反应、鼻粘膜肿胀及低血压等。盐酸麻黄碱用量过大或长期连续服用，会产生震颤、焦虑、失眠、心悸等中枢的不良反应。本品和伪麻黄碱是制备甲基苯丙胺(冰毒)的原料，我国制定了《麻黄素管理办法》，对本品的生产和使用进行了严格控制。第38页，共91页，2023年，2月20日，星期一盐酸伪麻黄碱

PseudoephedrineHydrochloride

化学名为(1S，2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐。第39页，共91页，2023年，2月20日，星期一本品为白色细微针状结晶或结晶性粉末；无臭，味苦。mp.183～186℃。极易溶于水，易溶于乙醇，微溶于丙酮及氯仿，不溶于乙醚。本品为麻黄碱的光学异构体，伪麻黄碱碱性比麻黄碱略强，与酸可形成易溶于水的盐。本品与氢氧化钠和硫酸铜作用，显蓝紫色，加乙醚，醚层显紫红色，水层显兰色。与浓氨水作用，游离出伪麻黄碱，在水中溶解度小，产生白色絮状沉淀，并有部分附着于管壁，与盐酸麻黄碱相区别。本品对支气管扩张作用比麻黄碱稍弱，但对心脏及中枢神经系统的副作用明显减少。常用于减轻鼻和支气管充血，治疗支气管哮喘、过敏性反应等。第40页，共91页，2023年，2月20日，星期一第二节异喹啉衍生物一、

黄连生物碱盐酸小檗碱BerberineHydrochloride又名氯化小檗碱、盐酸黄连素本品为黄色结晶性粉末，无臭，味极苦。溶于热水，微溶于水和乙醇，极微溶于氯仿，不溶于乙醚。第41页，共91页，2023年，2月20日，星期一天然小檗碱以季铵碱式、醇式和醛式三种形式存在于植物中，其中以季铵碱式最稳定，多以该形式存在，另外两种形式不甚稳定，在游离小檗碱中含量较少。第42页，共91页，2023年，2月20日，星期一将本品加热至220℃左右，分解转化为棕红色的小檗红碱。氯化小檗碱被高锰酸钾氧化，生成小檗酸、小檗醛和去氢小檗碱。氯化小檗碱具有毒性低，副作用小的特点，由于在肠道中浓度较高，临床用于治疗菌痢和肠炎。此外，还发现其有抗心律失常的作用。第43页，共91页，2023年，2月20日，星期一二、阿片生物碱阿片是罂粟科植物，罂粟的未成熟的蒴果被划破后流出的白色浆汁，经干燥而成的黑色膏状物，已从阿片中分离出20多种生物碱，总称为阿片生物碱。其中吗啡含量最多，其他成分如可待因、那可丁、蒂巴因、罂粟碱等。其中吗啡和可待因用于临床，前者为镇痛药，后者为镇咳药。这是一类麻醉药品，我国有严格的管理办法，必须执行。第44页，共91页，2023年，2月20日，星期一盐酸吗啡

MorphineHydrochloride化学名为(5a，6a)-7，8-二脱氢-4，5-环氧-17-甲基吗啡喃-3，6-二醇盐酸盐三水合物吗啡是阿片生物碱的主要成分，其制备方法均从阿片中提取。本品为白色有丝光的针状结晶或结晶性粉末，无臭，味苦，遇光易变质，溶于水，极易溶于沸水，略溶于乙醇，几乎不溶于氯仿或乙醚。mp.200℃吗啡结构由A、B、C、D、E五环稠合而成，具有5个手性碳原子（C5，C6，C9，C13，C14）天然存在的吗啡具左旋性。吗啡分子中因具有酚羟基和叔胺氮原子而呈两性，既可溶于无机酸，又可溶于碱类。第45页，共91页，2023年，2月20日，星期一吗啡及其盐类性质不稳定，易被氧化。吗啡水溶液在pH4时较稳定，在中性或碱性条件下易被氧化变色，生成毒性大的双吗啡(伪吗啡)，其氧化产物还有吗啡N-氧化物。氧化反应机理为自由基反应。本品稳定性与溶液的pH有关，在日光(紫外线)、重金属离子存在下可催化此反应，故在制备注射剂时，调pH3-5，并充氮、二氧化碳以驱氧，加亚硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠、抗坏血酸及EDTA-2Na作稳定剂。采用100℃流通蒸汽灭菌30分钟。第46页，共91页，2023年，2月20日，星期一本品水溶液与三氯化铁试液反应显蓝色；与甲醛硫酸试液反应呈紫堇色后变为蓝色；与钼硫酸试液反应呈紫色。盐酸吗啡水溶液遇铁氰化钾试液，被氧化为双吗啡，铁氰化钾被还原为亚铁氰化钾，再加入三氯化铁试液，生成蓝色的亚铁氰化铁(普鲁士蓝)。可待因无此反应，以此将它们区别。吗啡在硫酸、盐酸或磷酸中加热，经脱水、分子重排，生成阿扑吗啡。阿扑吗啡可被稀硝酸氧化成邻醌化合物，呈红色；也可被碘溶液氧化，生成翠绿色化合物，在水及醚存在时，醚层为深宝红色，水层为绿色。据此可检查吗啡中有无阿扑吗啡的存在。

第47页，共91页，2023年，2月20日，星期一本品具有镇痛、镇咳、镇静等作用，吗啡为µ受体强激动剂，镇痛作用强。小剂量至中等剂量可用于减轻持续性钝痛，中至大剂量可减轻创伤或内脏引起的锐痛，临床上主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药。吗啡可引起眩晕、呕吐、便秘、嗜睡和呼吸抑制等不良反应。连续使用可成瘾产生耐受性和依赖性，一旦停药可产生戒断症状故需慎用。吗啡及µ激动剂使用过量时可用纳洛酮等急救。第48页，共91页，2023年，2月20日，星期一三、吗啡衍生物吗啡的镇痛作用很强，但易成瘾，并有抑制呼吸中枢的副作用，因此，吗啡不是一个理想的镇痛药，从20世纪30年代开始，人们开始对吗啡进行结构改造，在吗啡分子中有一些可被修饰的中心，例如3位酚羟基，6位醇羟基，7、8位间的双键和17位环状叔氨基等。通过结构修饰，合成了许多衍生物。第49页，共91页，2023年，2月20日，星期一1．吗啡3位酚羟基烷基化通常导致镇痛活性降低。例如，可待因(Codeine,13-12)和乙基吗啡(Ethylmorphine,13-13)镇痛作用约为吗啡的1／10，临床上主要用于镇咳。2．将吗啡分子中两个羟基酯化，其二乙酸酯称为海洛因(Heroin，13-14)镇痛作用强于吗啡，受体激动作用强于吗啡，欣快感更强，被定为禁用的毒品第50页，共91页，2023年，2月20日，星期一3．将吗啡结构中7、8位间双键氢化还原，6位醇羟基氧化成酮称为二氢吗啡酮（Hydromorphone,13-15），镇痛作用为吗啡3-5倍。在二氢吗啡酮分子中14位引人羟基称为羟基二氢吗啡酮(Oxymorphone,13-16)，镇痛作用为吗啡10倍。但成瘾性也增大。将二氢吗啡酮氮原子上甲基换成烯丙基，得纳洛酮（Naloxone,13-17），为吗啡的专一性拮抗剂。第51页，共91页，2023年，2月20日，星期一4．将吗啡的17位上的甲基用其它烷基，链烯烃或芳烃基取代，可使生理活性产生明显的改变，如换成烯丙基，得丙烯吗啡（Nalorphine,13-18），镇痛作用降低，却有较强的中枢拮抗作用，无成瘾性，可作为吗啡中毒的解毒剂。第52页，共91页，2023年，2月20日，星期一5．在吗啡碳环的6位与14位之间引入一桥链乙烯基，使镇痛效力成倍地增加，如埃托啡（Etorphine,13-19），动物实验其镇痛效果为吗啡的1000-10000倍，临床实验为吗啡的200倍。主要用于野生大动物的捕捉和控制及研究阿片受体的工具药。第53页，共91页，2023年，2月20日，星期一盐酸纳洛酮NaloxoneHydrochloride

化学名为4,5-环氧-3，14-二羟基-17-(2-丙烯基)吗啡喃-6-酮盐酸盐。本品为白色或类白色结晶性粉末，具吸湿性。本品与三氯化铁试液反应显蓝紫色。第54页，共91页，2023年，2月20日，星期一口服可由肠道吸收，但是首过效应明显，因此临床上以非肠道给药。纳洛酮在肝脏代谢为葡萄糖醛酸结合物由尿排出。纳洛酮为阿片受体特异拮抗剂，可以有效的拮抗具有激动活性或混合的激动—拮抗活性的阿片样镇痛药的作用。临床用作吗啡类药物过量时引起的呼吸抑制的解救。也是研究吗啡受体的重要工具药物。第55页，共91页，2023年，2月20日，星期一盐酸阿扑吗啡

ApomorphineHydrochloride

本品为白色或灰白色有闪光的结晶或结晶性粉末，无臭，溶于热水，略溶于水或乙醇，极微溶于氯仿或乙醚。本品分子中具有邻二酚羟基，极易氧化。本品与碘试液反应呈翠绿色，加入乙醚振摇提取，醚层为深宝石红色。本品具有兴奋呕吐中枢的作用，可用于食物中毒不宜洗胃患者的催吐。第56页，共91页，2023年，2月20日，星期一四、合成镇痛药20世纪20年代吗啡化学结构阐明以后，对吗啡分子进行结构简化，发展了合成镇痛药。合成镇痛药按化学结构类型可分为哌啶类，氨基酮类，吗啡喃类，苯吗喃类和其他类等。第57页，共91页，2023年，2月20日，星期一（一）哌啶类哌啶类的第一个合成镇痛药哌替啶，是在研究阿托品的类似物时于1939年意外发现的。化学结构可以看作吗啡结构仅保留A、D环类似物，镇痛作用弱于吗啡，约相当于吗啡的1／6-1／8，作用时间较短。将哌替啶的哌啶甲酸乙酯改为哌啶醇丙酸酯基，可使镇痛作用增强。若同时在哌啶环3位引入甲基得到阿法罗定(Alphaprodine，13-20)和倍他罗定(Betaprodine，13-21)，镇痛作用均增强。

第58页，共91页，2023年，2月20日，星期一哌替啶化学结构中哌啶环上氮-甲基以较大的基团取代时镇痛作用增强。例如匹米诺定(Piminodine，13-22)和阿尼利定(Anileridine)用于临床。

第59页，共91页，2023年，2月20日，星期一在苯基和哌啶之间插入N原子，得到4-苯胺基哌啶类的芬太尼(Fentanyl)。芬太尼为µ阿片受体激动剂，镇痛作用约为哌替啶的500倍，吗啡的80倍。在芬太尼结构中哌啶环4位导人小的烷基或烷氧基团，1位引入杂环，可得到活性更强的药物。如：舒芬太尼(Sufentanil，13-23)阿芬太尼(Alfentanil，13-24)，和卡芬太尼(Carfentanil)瑞芬太尼（Remifentanil，13-25）。

第60页，共91页，2023年，2月20日，星期一盐酸哌替啶

PethidineHydrochloride

化学名为1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐。又名盐酸唛啶，度冷丁(Dolantin)，盐酸地美露第61页，共91页，2023年，2月20日，星期一合成：本品以氯乙醇为原料，在碱性条件下脱氯化氢，生成环氧乙烷；再与甲胺进行加成反应得双（b-羟乙基）甲氨；用氯化亚砜氯化生成双（b-氯乙基）甲胺盐酸盐；再与苄氰缩合制得1-甲基-4-苯基-4-氰基-哌啶；用硫酸水解，得1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸；再与乙醇酯化生成哌替啶；最后与盐酸成盐，即得本品。

第62页，共91页，2023年，2月20日，星期一本品为白色结晶性粉末，味微苦、易吸潮，遇光易变质。易溶于水或乙醇，溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。mp.186~190℃。本品水溶液用碳酸钠试液碱化，有哌替啶生成，初呈油滴状，放置后渐凝为固体，mp.30~31℃。哌替啶为酯类药物，但由于空间位阻效应，水溶液短时间煮沸不致分解。本品水溶液与苦味酸(三硝基苯酚)的乙醇溶液反应，生成黄色哌替啶苦味酸盐沉淀，熔点188~191℃第63页，共91页，2023年，2月20日，星期一哌替啶在肝脏代谢，通过被脂酶水解生成无镇痛活性的哌替啶酸或脱甲基生成去甲基哌替啶再水解生成去甲哌替啶酸，随后与葡萄糖醛酸结合后由肾脏排泄。去甲哌替啶消除很慢，它的积累可产生毒性。哌替啶为µ受体激动剂，镇痛作用约为吗啡的1／10，作用维持时间较短，镇静作用也比吗啡小因受首过效应影响，采用注射给药。临床主要用于创伤，手术后，癌症晚期等引起的剧烈疼痛。也用于麻醉前给药起镇静作用，不良反应与吗啡相似但较轻，有成瘾性不宜长期使用。第64页，共91页，2023年，2月20日，星期一枸橼酸芬太尼

FentanylCitrate

化学名为N-苯基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙酰胺枸橼酸盐

第65页，共91页，2023年，2月20日，星期一芬太尼对µ受体具有高选择性和高亲和性，为µ受体纯激动剂，具有高效，高亲脂性和镇痛作用发生快、作用时间短的特点。因此，镇痛作用强于吗啡75~100倍。临床用于外科手术中和手术后的镇痛药，与麻醉药合用作为辅助麻醉用药。由于芬太尼的高效和高亲脂性，因此做成经皮肤给药系统，在3天内药物将以恒定的速率释放。临床上用于癌症等止痛。本品主要在肝脏代谢，不良反应为低血压、眩晕、恶心、呕吐等。第66页，共91页，2023年，2月20日，星期一(二)氨基酮类在研究具有酯和碱性侧链的镇痛药时，发现酮基比酯基的镇痛作用更强。如美沙酮，作用强于吗啡，可口服，作用时间长，耐受性、成瘾性较慢，戒断症状轻，常用作戒毒药物。第67页，共91页，2023年，2月20日，星期一盐酸美沙酮

MethadoneHydrochloride

化学名为6-二甲氨基-4，4-二苯基-3-庚酮盐酸盐。又名盐酸美散痛，盐酸阿米酮本品为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭味苦。溶于水，易溶于乙醇，几乎不溶于乙醚。mp.230~234℃第68页，共91页，2023年，2月20日，星期一美沙酮结构中的羰基由于空间位阻效应的影响，反应性相当低，通常条件下，不能生成缩氨基脲，也不能被异丙醇铝或钠汞齐还原。盐酸美沙酮水溶液与甲基橙试液反应生成黄色复盐沉淀。第69页，共91页，2023年，2月20日，星期一美沙酮的体内代谢途径有N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化及羰基还原等。代谢产物仍具有镇痛作用且作用时间较长。美沙酮为合成镇痛药，临床用其外消旋体，但仅左旋体有效。镇痛作用强于吗啡，为µ受体受体激动剂。特点是可以口服且作用时间长。临床用于创伤、癌症剧痛及外科手术后止痛。本品的有效剂量与中毒剂量比较接近，安全度小。耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状略轻，可用于对吗啡、海洛因成瘾的戒毒。第70页，共91页，2023年，2月20日，星期一右丙氧芬

Dextropropoxyphene

本品临床用其右旋体，用于轻、中度疼痛，其镇咳作用很小，而左丙氧芬主要用于镇咳，几无镇痛作用。本品主要用于与阿司匹林、对乙酰氨基酚等解热镇痛药复方制剂中，在推荐剂量时副作用较吗啡小很多，但过量使用，会导致严重的毒副反应，甚至致死。第71页，共91页，2023年，2月20日，星期一（三）吗啡喃类吗啡结构中去掉E环后称为吗啡喃，左啡诺镇痛作用约为吗啡的4倍。作用增强的原因是它对µ受体的亲和性增加和较大的亲脂性。布托啡诺(Butophanol，13-26)是µ受体拮抗剂，κ受体激动剂，成瘾性小。这种具有激动—拮抗双重作用的药物也称为拮抗性镇痛药(部分激动剂)。镇痛作用强于吗啡约5倍，忌用于充血性心力衰竭或急性心肌梗塞。临床用于中度至重度疼痛止痛和辅助麻醉。长期使用也可产生依赖性。

第72页，共91页，2023年，2月20日，星期一（四）苯吗喃类吗啡喃除去C环称为苯吗喃，C环裂开后需在原处保留小的烃基作为C环的残基，立体构型与吗啡更相似。喷他左辛具有激动—拮抗双重作用，成瘾性小，为第一个非麻醉性镇痛药，属拮抗性镇痛药。非那左辛(Phenazocine)为µ受体激动剂，镇痛作用约为吗啡10倍。其他药物见表13－3。。

第73页，共91页，2023年，2月20日，星期一喷他佐辛

Pentazocine

化学名为(2a，6a，11R)-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,6-亚甲基-3-苯并吖辛因-8-醇。又名镇痛新（Talwin）喷他佐辛为混合的激动—拮抗剂。属拮抗性镇痛药。对κ受体为激动剂，对µ受体为弱拮抗剂(约相当纳洛酮的1／30)，镇痛作用约相当吗啡的1／6。镇痛新在肝脏中代谢后经尿排出，主要代谢产物均无活性。口服给药由于首过效应，生物利用度低。临床用于减轻中度至重度疼痛，成瘾性小，为非麻醉药品但应防止滥用。第74页，共91页，2023年，2月20日，星期一(五)其他类盐酸曲马多

TramadolHydrochloride

化学名为2-[（二甲氨基）甲基]–1-（3-甲氧苯基）环己醇。曲马多为具有吗啡样作用的环己烷衍生物，亦可看作4—苯基哌啶类似物。化学结构中2-[（二甲氨基）甲基]与1-（3-甲氧苯基）呈反式，临床用其外消旋体。曲马多为µ受体激动剂，它还通过对单胺重摄取的抑制作用，阻断疼痛脉冲的传导，为中枢性镇痛药。本品对呼吸抑制作用低，短时应用时成瘾性小，可以替代吗啡、哌替啶，用于中重度、急慢性疼痛的止痛。第75页，共91页，2023年，2月20日，星期一第76页，共91页，2023年，2月20日，星期一盐酸布桂嗪

BucinnazineHydrochloride

本品镇痛作用约为吗啡的1/3，起效快，临床用于各种疼痛，如神经痛、腰痛、术后疼痛、排尿痛及肿瘤痛。偶有头晕、恶心、困倦等，停药后可消失，连续使用可产生耐受性和成瘾性。

第77页，共91页，2023年，2月20日，星期一苯噻啶

Pizotifen

本品为组胺H1受体拮抗剂，具有较强的抗组胺作用及较弱的抗乙酰胆碱作用，用于偏头痛的预防，有镇静作用。第78页，共91页，2023年，2月20日，星期一五、镇痛药构效关系人们在对吗啡及其衍生物、合成代用品进行结构分析时认识到：各类镇痛药的化学结构有较大的区别，但都具有相似的药理作用的原因在于这类药物都是通过与体内中枢神经系统中的阿片受体结合而呈现镇痛活性。1954年，根据吗啡及合成镇痛药的共同药效构象提出了三点结合的阿片受体模型。第79页，共91页，2023年，2月20日，星期一按照这一受体模型，镇痛药分子应包含以下三个结构部分：阿片受体模型

1．分子中具有一个平坦的芳香结构部分，与受体的平坦区通过范德华力相结合。

2．分子中具有一个碱性中心。在生理pH条件下，大部分电离为阳离子，并能够与受体表面的阴离子部位结合。

3．碱性中心与芳环几乎处在同一平面上，烃基部分(吗啡结构中的C-15／C-16)凸出于平面的前方，正好与受体的凹槽相适应。第80页，共91页，2023年，2月20日，星期一研究发现，不仅仅吗啡及其衍生物的结构可满足上述条件，即使是结构简单的全合成代用品，也能全部或部分满足上述构象要求。吗啡分子中哌啶环为椅式构象，苯基以直立键取代哌啶环第4位上。并且氮原子和苯环在一平面上，哌啶环的乙撑基则凸起于平面的前方。吗啡(Morphine,13-27)及其类似物都具有这一结构特点。结构简化后的喷他佐辛(Pentazocine，13-28)和哌替啶(Pethidine，13-29)，可通过键的旋转来符合这一结构要求。美沙酮(Methadone,13-30)为开链化合物，其羰基碳原子带部分正电荷，可吸引氮原子的孤对电子而形成类似哌啶的环状构象。吗啡及镇痛药与受体三点结合模型，可用来解释简化吗啡结构发展的大多数镇痛药物的作用，但不能接受激动剂和拮抗剂本质上的区别，不能解释内源性镇痛物质的作用机制。因此，在三点结合模型基础上提出了四点论、五点论，还提出了受体两种构象学说。第81页，共91页，2023年，2月20日，星期一磷酸可待因

CodeinePhosphate

化学名为(5a，6a)-7，8-二脱氢-4，5二环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-醇磷酸盐倍半水合物供药用的可待因主要以吗啡为原料经甲基化反应制备。本品为白色细微的针状结晶或结晶性粉末，无臭味苦，在空气中逐渐风化。易溶于水，微溶于乙醇，极微溶于氯仿或乙醚。mp.235℃具左旋性。第82页，共91页，2023年，2月20日，星期一可待因在氨试液中有一定的溶解性，因此，磷酸可待因水溶液加氨试液后不生成沉淀。借此可与盐酸吗啡、盐酸乙基吗啡相区别。磷酸可待因与含亚硒酸的硫酸试液反应即显绿色，逐渐变为蓝色，此反应可与其它阿片生物碱相区别。磷酸可待因与三氯化铁试液不显色，但如与硫酸共热后，由于醚键断裂后生成酚，遇三氯化铁生成蓝紫色络合物。可待因分子中无游离酚羟基较吗啡稳定，但遇光仍易变质，应避光保存。由于它多由吗啡经甲基化制备，如果反应不完全，纯制不够，产品中可能引入吗啡，药典采用吗啡与亚硝酸反应后在氨碱性下显黄棕色，(可待因无此反应)进行限量检查。第83页，共91页，2023年，2月20日，星期一可待因口服后约有8％的剂量经O-脱甲基生成吗啡，作为代谢物的吗啡在可待因镇痛作用方面起重要作用。可待因及其代谢产物在肾脏以葡萄糖醛酸结合物的形式排出。可待因为弱µ受体激动剂，镇痛作用约为吗啡的1／10，可待因多用作中枢性镇咳药，适用于各种原因引起的剧烈干咳。第84页，共91页，2023年，2月20日，星期一第三节黄嘌呤衍生物茶叶中含有多种黄嘌呤衍生物的生物碱，其中主要成分为咖啡因，还有少量的可可豆碱、茶碱。咖啡因(Caffeine，13-31)、茶碱(Theophylline，13-32)、可可豆碱(Theobromine，