青岛雾化激素专家共识解读雾化吸入糖皮质激素在儿科的应用2

青岛雾化激素专家共识解读雾化吸入糖皮质激素在儿科的应用演示文稿目前一页\总数八十一页\编于二点（优选）青岛雾化激素专家共识解读雾化吸入糖皮质激素在儿科的应用目前二页\总数八十一页\编于二点气道重塑Remodelling

细胞增生

-平滑肌细胞

-黏液腺

基质蛋白沉积增加

基膜增厚

血管新生哮喘病理生理目前三页\总数八十一页\编于二点炎症重塑损伤脱落修复上皮炎症反应连锁循环目前四页\总数八十一页\编于二点0123456789正常哮喘COPD厚度

(µM)Jeffery,1999网状基底膜目前五页\总数八十一页\编于二点不同哮喘病程患者的基底膜厚度0246810121416哮喘病程

(年)基底膜厚度

(µm)对照0-12-56-1010Chanezetal,1990目前六页\总数八十一页\编于二点速效吸入型2受体激动剂短效口服2受体激动剂抗胆碱能药物甲基黄嘌呤全身性皮质激素吸入型糖皮质激素吸入长效2激动剂口服长效2激动剂抗白三烯药物甲基黄嘌呤色甘酸钠/尼多克罗米全身激素减量疗法哮喘的药物治疗快速缓解用药长期控制用药目前七页\总数八十一页\编于二点常见吸入激素药物

干粉剂：普米克都保、舒利迭、信必可都保气雾剂：普米克气雾剂、辅舒酮气雾剂雾化剂：普米克令舒目前八页\总数八十一页\编于二点

不同年龄儿童吸入装置的选择年龄首选吸入装置

其它选择<4岁MDI+带面罩贮雾罐

雾化吸入+面罩4-6岁MDI+贮雾罐

雾化吸入+面罩>6岁DPI、呼吸启动MDI或MDI+贮雾罐

雾化吸入目前九页\总数八十一页\编于二点雾化吸入糖皮质激素在儿科的应用目前十页\总数八十一页\编于二点主要内容

影响雾化吸入疗效的主要因素ICS快速起效的分子生物学机制雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用目前十一页\总数八十一页\编于二点影响雾化吸入取得良好疗效的三大因素药物须能很快进入局部细胞内；须有局部强抗炎力雾化装置 能产生足够量达下呼吸道3~5μmm 颗粒能吸入 足够的通气量及呼吸模式目前十二页\总数八十一页\编于二点药物水溶性：不能进入局部细胞膜与皮质激素受体结合 细胞膜：脂质双层膜 皮质激素受体：在胞浆内脂溶性：无法雾化，须既水溶又一定脂溶性目前十三页\总数八十一页\编于二点布地奈德具有中度的亲脂性吸入药物在气道中的转运吸收代谢全身吸收粘液纤毛转运沉积沉积溶解溶解受体相互作用结合目前十四页\总数八十一页\编于二点传统的雾化吸入治疗方法雾化吸入地塞米松庆大霉素糜蛋白酶/氨溴索目前十五页\总数八十一页\编于二点地塞米松是水溶性高，脂溶性小（全身性激素），雾化吸入气道后在气道局部滞留时间短，而气道上皮细胞中含丰富的11β羟基类固醇脱氢酶，地塞米松迅速失活.，肺组织摄取极少.地塞米松也可被超声波或加热破坏，结构发生改变，失去药理作用.故地塞米松局部吸入不起作用传统的雾化吸入治疗方法庆大霉素（雾化吸入）气道上皮药物浓度过低，不能抗感染.细菌长期处于亚抑菌状态，产生耐药；刺激气道上皮炎症反应.α-糜蛋白酶没有雾化剂型.该药对视网膜毒性较强,雾化时容易接触眼睛造成损伤目前十六页\总数八十一页\编于二点现在的雾化药物糖皮质激素(普米克令舒)2受体激动剂(如博利康尼,沙丁胺醇雾化溶液等)祛痰药糖皮质激素是治疗气道炎性疾病的基础用药！目前十七页\总数八十一页\编于二点糖皮质激素多途径多环节控制气道炎性疾病目前十八页\总数八十一页\编于二点普米克令舒®是唯一获美国FDA批准的雾化吸入性糖皮质激素SzeflerSJ,LyzellE,FitzpatrickS,etal.Safetyprofileofbudesonideinhalationsuspensioninthepediatricpopulation:worldwideexperience.AnnAllergyAsthmaImmunol.2004;93(1):83-90.FDA批准可用于雾化吸入的糖皮质激素布地奈德(普米克®令舒®)二丙酸倍氯米松地塞米松曲安奈德X√XX目前十九页\总数八十一页\编于二点药物水溶性(mg/ml)相对亲脂性[logK’(0)]GSC受体亲和力皮肤变白作用大鼠人肺全身用氢化可的松2902.8<10.13强的松龙2002.4<1<0.1地塞米松1002.61*11局部用BDP/BMP0.1/104.9/4.42.3/15.3 0.4/13.5 600/450布地奈德980*以地塞米松的强度为1局部抗炎强度为地塞米松的980倍普米克令舒®--局部抗炎作用强目前二十页\总数八十一页\编于二点普米克令舒®--唯一孕期B类吸入性糖皮质激素DepartmentofHealthandHumanServices,FDA,CDER,CBER2002.

FDA孕期用药分类：B：动物生殖实验阴性，无充分的临床研究资料C:动物生殖实验阳性，无充分的临床研究资料，孕期妇女使用具有潜在的风险FDA批准的孕期B类吸入性糖皮质激素分类

布地奈德B

丙酸氟替卡松C

糠酸莫米松C目前二十一页\总数八十一页\编于二点

装置因素

主观人为因素（医生和病人）影响雾化吸入疗效的主要因素目前二十二页\总数八十一页\编于二点雾化吸入激素治疗哮喘及相关喘息性疾病的要求·雾滴颗粒大小：2-5µm·不能加热目前二十三页\总数八十一页\编于二点压缩雾化的工作原理气道毛细血管扩张，渗透性增加，腺体分泌增多，气道平滑肌痉挛目前二十四页\总数八十一页\编于二点·装置因素·主观人为因素（医生和病人）影响雾化吸入疗效的主要因素·吸入途径:经鼻或口？·呼吸方式·气道口径和阻力目前二十五页\总数八十一页\编于二点儿童经鼻或口吸入布地奈德的体内沉积量Nikander,1994肺内实际沉积率(%)经鼻5years10years15years3020100经口目前二十六页\总数八十一页\编于二点

装置因素

主观人为因素（医生和病人）影响雾化吸入疗效的主要因素·吸入途径经鼻或口？·呼吸方式·气道口径和阻力目前二十七页\总数八十一页\编于二点典型呼吸模式Collisetal,19906004002000200400600流量(ml/秒)成人儿童婴儿Airentrainment吸气呼气TiTtot每次吸气吸入部分每次呼吸雾化器产出部分目前二十八页\总数八十一页\编于二点婴儿和幼童的呼吸波形Nikander,1997500-50300-30300-40Time(seconds)12years2years20monthscryingsobbingFlow(l/min)目前二十九页\总数八十一页\编于二点吸入药物肺部沉积模式020406080进入到病人剂量的%成人儿童肺口咽部肺部沉积率婴儿：1％；儿童：5－6％；成人：10－15％目前三十页\总数八十一页\编于二点装置因素

主观人为因素（医生和病人）影响雾化吸入疗效的主要因素·吸入途径经鼻或口？·呼吸方式·气道口径和阻力目前三十一页\总数八十一页\编于二点EffectofBronchialObstructiononDepositionofInhaledAerosolTherapyinPatientswithAsthmaLaubeBLetal.AmRevRespirDis1986;133:740-743.Noobstruction—FEV183%predictedUniformdistributionofradiolabel

showingwell-definedlungmargins,

indicatingsmallairwaydepositionObstruction—FEV136%predictedUnevendistributionofradiolabel

withpredominanthotspotsinlarge

airways目前三十二页\总数八十一页\编于二点主要内容影响雾化吸入疗效的主要因素ICS快速起效的分子生物学机制

雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用目前三十三页\总数八十一页\编于二点ICS作用途径基因（经典）途径非基因（非经典）途径ICS快速起效的分子生物学机制目前三十四页\总数八十一页\编于二点糖皮质激素(GCS)的抗炎作用机制皮质激素受体热休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因X细胞因子诱导型一氧化氮

合成酶环氧酶－2(COX-2)磷脂酶A2NK2-受体内皮素-1脂皮素-1-受体内核酶中性肽链内切酶GCSGRE

糖皮质激素

反应分子BarnesPJ.AmRevRespirDis1990.目前三十五页\总数八十一页\编于二点非经典途径是糖皮质激素快速改善症状的机理SongIH,ButtgereitF.Non-genomicglucocorticoideffectstoprovidethebasisfornewdrugdevelopments.MolCellEndocrinol.2006;246(1-2):142-6MendesES,PereiraA,DantalI,etal.Comparativebronchialvasonconstrictiveefficacyofinhalesglucocorticosteroids.EurRespirJ.2003;21(6):989-93目前三十六页\总数八十一页\编于二点“足量”的原因：糖皮质激素膜受体的特点细胞膜受体的数量和结合力均小于细胞浆受体，故需要足量激素才能有效启动瞙受体而快速起效Powell,etal,1999Endocrine两种糖皮质激素受体特性比较分布成熟细胞未成熟细胞定位细胞浆细胞膜分子量70—97KD97—150KD数量75%—90%10%—25%解离常数*19.5nM239nM*Scatchard分析，地塞米松*解离常数(KD)：最大效应一半时的剂量;1/KD：亲和力细胞浆激素受体细胞膜激素受体目前三十七页\总数八十一页\编于二点主要内容影响雾化吸入疗效的主要因素ICS快速起效的分子生物学机制雾化吸入布地奈德在儿科的应用目前三十八页\总数八十一页\编于二点

/Journal/E-E9-LCAK-2011-01.htm》

2011年01期糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识申昆玲

李云珠

李昌崇

刘恩梅

陈育智

陈志敏

俞善昌

洪建国

赵德育

盛锦云

鲍一笑

【摘要】：吸入型糖皮质激素(以下简称ICS)是目前治疗慢性气道炎症最有效的药物。近30年来,随着ICS在儿科的临床应用和普及,支气管哮喘等疾病的防治获得了极大的成效。目前,ICS的不同剂型,如压力定量气雾剂(pMDI)、干粉剂(DPI)和雾化混悬液,在临床应用中,均已显示出良好【作者单位】：

首都医科大学附属北京儿童医院;上海交通大学医学院附属瑞金医院;温州医学院附属育英儿童医院;重庆医科大学附属儿童医院;首都儿科研究所附属儿童医院;浙江大学医学院附属儿童医院;上海交通大学附属第一人民医院;南京医科大学附属南京儿童医院;苏州大学附属儿童医院;上海交通大学医学院附属新华医院;

【关键词】：

吸入糖皮质激素

布地奈德

雾化吸入治疗

混悬液

雾化吸入疗法

儿科应用

气道炎症

急性喉气管支气管炎

咳嗽变异性哮喘

不良反应

目前三十九页\总数八十一页\编于二点40布地奈德－高气道选择性的吸入糖皮质激素特点：局部抗炎作用强，全身副作用小全身生物利用度低：11％半衰期短：2.8小时肝脏首过代谢率高，药物在半小时内迅速灭活目前四十页\总数八十一页\编于二点雾化吸入糖皮质激素在儿科应用范围支气管哮喘咳嗽变异性哮喘感染后咳嗽毛细支气管炎支原体肺炎急性喉气管支气管炎支气管肺发育不良其他目前四十一页\总数八十一页\编于二点雾化吸入布地奈德治疗哮喘急性发作的疗效目前四十二页\总数八十一页\编于二点雾化吸入布地奈德（1mg/剂）具有快速平喘作用，且与全身用激素协同作用随机、双盲试验：n=25,5-15y，急诊就诊，甲基强的松1mg/kg（肌肉注射），沙丁胺醇雾化3次（1mg/kg/次），然后随机分组，分别给予雾化吸入布地奈德和安慰剂治疗JinvestAsergolCanimmunol,2005,15(3):197-200雾化吸入布地奈德快速控制哮喘急性发作PEF自基线水平的变化（L/Min)安慰剂组布地奈德：1mgp=0.015501020304050607080目前四十三页\总数八十一页\编于二点*患儿有明显呼吸困难，氧饱和度≤90％雾化吸入布地奈德混悬液治疗

哮喘急性发作的用法目前四十四页\总数八十一页\编于二点

喘息或咳嗽，伴严重呼吸窘迫不能讲话衰竭状态/意识模糊发绀、三凹征呼吸浅弱、喘鸣音消失呼吸频率及心率明显增快

SaO2<90%PEF<33%正常预计值对β2激动剂无反应有潜在生命危险急性发作PeterJBarnes有潜在生命危险急性发作强调全身使用激素目前四十五页\总数八十一页\编于二点雾化吸入布地奈德治疗毛细支气管炎目前四十六页\总数八十一页\编于二点毛细支气管炎好发于2岁以下婴幼儿临床表现主要为咳嗽、喘憋、缺氧、肺部广泛闻及哮鸣音目前四十七页\总数八十一页\编于二点对阿根廷四个城市的1278名急性下呼吸道感染住院患儿鼻咽抽吸物进行的病毒流行病学调查病毒感染患儿中RSV感染最为常见CarballalGetal.JMedVirol2001;64:167-174RSV-毛细支气管炎

是婴幼儿期急性喘息的最常见原因目前四十八页\总数八十一页\编于二点毛细支气管炎的治疗β2RAM受体阻滞剂布地奈德支持、改善通气、供氧、抗气道炎症反应、防治并存症及并发症目前四十九页\总数八十一页\编于二点*如果需要，治疗开始第1h内可给三次。以后按需可4、6或8h再重复&逐渐减量(每1～3月调整一次治疗方案),寻找其最小有效剂量作为维持量,一般不小于布地奈德混悬液0.25mg/d#疗程个体化，根据是否为高危患儿和病情稳定情况，因人而异，可酌情给3、6、9或12个月雾化吸入布地奈德治疗毛细支气管炎的用法目前五十页\总数八十一页\编于二点雾化吸入布地奈德治疗毛细支气管炎的疗效目前五十一页\总数八十一页\编于二点两组主要症状、体征持续时间及住院时间比较（d,χ±s)张丁录.实用心脑肺血管病杂志.2007;15(7):521-522雾化吸入布地奈德及特布他林治疗毛细支气管炎

—显著改善患者症状，缩短住院时间46例毛支患儿（34天至22个月）随机分为两组对照组：抗病毒、吸氧、止咳、化痰、镇静、氨茶碱平喘等综合性治疗观察组：对照组处理+布地奈德（0.5mg）+特布他林溶液（2.5mg）雾化吸入bid×5-7天组别n气促缓解哮鸣音消失肺部罗音消失咳嗽消失住院时间观察组232.66±1.063.95±1.034.94±1.495.16±1.776.70±1.89对照组233.66±1.195.27±1.27.03±1.867.18±1.889.16±2.16t4.43956.00016.16185.51705.3461P<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01目前五十二页\总数八十一页\编于二点两组疗效比较（％）张丁录.实用心脑肺血管病杂志.2007;15(7):521-522雾化吸入布地奈德及特布他林治疗毛细支气管炎

—疗效显著优于对照组观察组治愈率91.3%，对照组60.9%，两组疗效有显著统计学差异（P<0.01）组别n治愈有效无效观察组2321（91.3）2（8.7）0对照组2314（60.9）7（30.4）2（8.7）目前五十三页\总数八十一页\编于二点0%5%10%15%20%25%30%35%40%A组B组C组

对症治疗布地奈德布地奈德(0.5mg,tid,7d)(0.5mg,bid,2m)37%18%12%雾化吸入布地奈德对毛支炎患儿2年后哮喘发生的影响Kajosaarietal.PediatricAllergyandImmunology2000;11(3):198-2022年随访Atopy:physiciandianosedeczema,atleastoneSPTpositivecombinedwithfoodallergyordryandscalyskin目前五十四页\总数八十一页\编于二点糖皮质激素雾化吸入疗法在

急性喉气管支气管炎（croup）中的应用目前五十五页\总数八十一页\编于二点急性喉气管支气管炎(Croup）1-31.DennyFW,MurphyTF,ClydeWA,etal.Croup:an11-yearstudyinapediatricpractice.Pediatrics.1983;71(6):871-6.2.HenricksonKJ,KuhnSM,SavatskiLL.Epidemiologyandcostofinfectionwithhumanparainfluenzavirustypes1and2inyoungchildren.ClinInfectDis.1994;18(5):770-9.3.MarxA,TorokTJ,HolmanRC,etal.Pediatrichospitalizationsforcroup(laryngotracheobronchitis):biennialincreasesassociatedwithhumanparainfluenzavirus1epidemics.JInfectDis.1997;176(6):1423-7.引起儿童上气道梗阻最常见原因6月～6岁儿童最易发生临床表现为声嘶、犬吠样咳嗽和吸气性喉鸣伴呼吸困难约1.5%～5%的患儿需住院治疗目前五十六页\总数八十一页\编于二点1.KairysSW,OlmsteadEM,O'ConnorGT.Steroidtreatmentoflaryngotracheitis:ameta-analysisoftheevidencefromrandomizedtrials.Pediatrics.1989;83(5):683-93.2.GeelhoedGC,TurnerJ,MacdonaldWB.Efficacyofasmallsingledoseoforaldexamethasoneforoutpatientcroup:adoubleblindplacebocontrolledclinicaltrial.BMJ.1996;313(7050):140-2.急性喉气管支气管炎的治疗除抗感染治疗外，糖皮质激素对症治疗是Croup患儿的主要治疗方法全身型糖皮质激素和吸入型糖皮质激素都可用于Croup的治疗1-2建议常规使用雾化吸入布地奈德混悬液治疗，可减轻炎症的程度和细胞损伤目前五十七页\总数八十一页\编于二点雾化吸入布地奈德混悬液治疗Croup的用法初始剂量单剂吸入，2mg/次多剂吸入，1mg/次，2～3次/d疗程约3～5d目前五十八页\总数八十一页\编于二点雾化吸入布地奈德治疗Croup的疗效目前五十九页\总数八十一页\编于二点CetinkayaF,etal.IntJPediatrOforhinolaryngol.2004;68:453-4563个治疗组的第24、48、72小时的症状评分都显著低于安慰剂组（P=0.000），但治疗三组间无显著差异（P>0.05）雾化组：单次500ug布地奈德雾化吸入；注射组：单剂肌注地塞米松0.6mg/kg（最多8mg）；

口服组：单剂口服地塞米松0.6mg/kg（最多8mg）；安慰剂组：维生素+生理盐水雾化吸入布地奈德显著降低

急性Croup患儿症状评分症状

评分目前六十页\总数八十一页\编于二点RobertsGW,MasterVV,StaugasRE,etal.Repeateddoseinhaledbudesonideversusplacebointhetreatmentofcroup.J.Paediatr.ChildHealth.1999;35:170-174与安慰剂相比，布地奈德混悬液组更快获得临床改善（症状评分下降≥2，P=0.013，logrank检验）持续应答的比例时间（小时）雾化吸入布地奈德

使中重度Croup患儿更快获得临床改善目前六十一页\总数八十一页\编于二点KlassenTP,etal.NEnglJMed.1994;331(5):285-9.单剂量后小时数留院概率(n=27)(n=27)与安慰剂组相比，布地奈德组患儿较早出院（P=0.002）雾化吸入布地奈德显著缩短

轻中度Croup患儿留院观察时间目前六十二页\总数八十一页\编于二点支气管肺发育不良（BPD）早产儿RDS治疗过程中由于支气管、肺损伤而产生的最为常见的肺部慢性疾病目前六十三页\总数八十一页\编于二点BPD患儿需要长期的氧疗，并维持血氧饱和度在89-94%1β2RAICS全身型糖皮质激素利尿剂维生素A、E等1.RamanathanR.Optimalventilatorystrategiesandsurfactanttoprotectthepretermlungs.Neonatology.2008;93(4):302-8支气管肺发育不良的治疗原则目前六十四页\总数八十一页\编于二点雾化吸入布地奈德混悬液治疗BPD的用法NykanenP,RaivioT,HeinonenK,etal.Circulatingglucocorticoidbioactivityandserumcortisolconcentrationsinprematureinfants:theinfluenceofexogenousglucocorticoidsandclinicalfactors.EurJEndocrinol.2007;156(5):577-83.雾化吸入剂量为0.5～2mg/d疗程为10～30d或更久目前六十五页\总数八十一页\编于二点布地奈德混悬液预防BPD的疗效目前六十六页\总数八十一页\编于二点YehTF,etal.Earlyintratrachealinstillationofbudesonideusingsurfactantasavehicletopreventchroniclungdiseaseinpreterminfants:apilotstudy.Pediatrics.2008;121(5):e1310-8.P=0.001患儿拔管百分比（n=60)（n=56)布地奈德+表面活性剂更显著增加

拔管患儿百分比目前六十七页\总数八十一页\编于二点死亡或发展为慢性肺疾病的患儿比例P=0.003YehTF,etal.Earlyintratrachealinstillationofbudesonideusingsurfactantasavehicletopreventchroniclungdiseaseinpreterminfants:apilotstudy.Pediatrics.2008;121(5):e1310-8.布地奈德+表面活性剂更显著减少死亡

或发展为慢性肺疾病的患儿比例目前六十八页\总数八十一页\编于二点无慢性肺疾病的患儿比例P=0.025YehTF,etal.Earlyintratrachealinstillationofbudesonideusingsurfactantasavehicletopreventchroniclungdiseaseinpreterminfants:apilotstudy.Pediatrics.2008;121(5):e1310-8.布地奈德+表面活性剂

更显著增加无慢性肺疾病的患儿比例目前六十九页\总数八十一页\编于二点布地奈德+表面活性剂治疗对早产儿的影响YehTF,etal.Earlyintratrachealinstillationofbudesonideusingsurfactantasavehicletopreventchroniclungdiseaseinpreterminfants:apilotstudy.Pediatrics.2008;121(5):e1310-8.结论这项先导性研究显示出生后早期以表面活性剂作为载体气管内滴入布地奈德可显著改善早产儿死亡或发展为慢性肺疾病的结果，并且不引起直接不良反应目前七十页\总数八十一页\编于二点雾化吸入糖皮质激素

预防气管插管引起的喉头水肿目前七十一页\总数八十一页\编于二点喉头水肿是患儿气管插管的常见并发症11.张远清,何颜霞,林荣枢.普米克令舒雾化吸入治疗小儿气管插管导致的喉头水肿.实用医学杂志.2006;23:2787-8.2.刘萍.雾化吸入疗法在婴幼儿气管插管后的应用.全国儿科护理学术交流暨专题讲座会议论文汇编,2007.术后24小时内易发生2发生率为3%-40%2主要表现为术后声音嘶哑，吞咽咽喉部疼痛及咽部紧缩感2目前七十二页\总数八十一页\编于二点雾化吸入布地奈德

是气管插管导致的喉头水肿的主要治疗方法之一11.刘萍.雾化吸入疗法在婴幼儿气管插管后的应用.全国儿科护理学术交流暨专题讲座会议论文汇编,2007.2.张远清,何颜霞,林荣枢.普米克令舒雾化吸入治疗小儿气管插管导致的喉头水肿.实用医学杂志.2006;23:2787-8.ICS（如布地奈德）2抑制气道内炎症反应减少黏液分泌减轻水肿目前七十三页\总数八十一页\编于二点张远清,何颜霞,林荣枢.普米克令舒雾化吸入治疗小儿气管插管导致的喉头水肿.实用医学杂志.2006;23:2787-8.雾化吸入布地奈德在气管拔管前后的用法一般气管拔管前后使用ICS3～5d目前七十四页\总数八十一页\编于二点雾化吸入布地奈德治疗气管拔管前后的疗效目前七十五页\总数八十一页\编于二点张远清,何颜霞,林荣枢.普米克令舒雾化吸入治疗小儿气管插