药物化学培训教程

药物化学

MedicinalChemistry山东大学药物化学教研室方浩2010山东省执业药师继续教育Y-4-20第一页，共七十六页。药物化学应用化学的手段和现代科学技术来研究化学药物的化学结构、理化性质、合成工艺、构效关系、体内代谢以及寻找新药的途径与方法的综合性应用基础学科。

第一部分概述第二页，共七十六页。药物化学的两个英文名称pharmaceuticalchemistry“制药化学”

medicinalchemistry“临床药物化学”第三页，共七十六页。制药化学已知药理作用并在临床应用的药物的化学合成、提取分离、结构鉴定、质量控制以及化学结构改造的研究解决的主要问题是如何得到一个安全有效的药物，侧重于现有药物的制备

第四页，共七十六页。临床药物化学研究药物的化学结构和性质同机体相互作用的关系，结构—活性关系或简称构效关系，研究化合物与生物体相互作用的物理化学过程，从分子水平上解析药物作用机理和作用方式所要解决的问题是怎样用好现有药物和如何发现一个临床有效的药物侧重于药物的应用和发现。

第五页，共七十六页。第二部分

基本概念、基本知识及重点、难点药物化学的主要研究任务药物化学的历史与现状药物的靶点药物的构效关系药物-靶点相互作用的化学本质先导化合物的发现先导化合物优化第六页，共七十六页。一、药物化学的主要研究任务

为有效利用现有化学药物提供理论基础为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺

不断探索开发新药的途径和方法第七页，共七十六页。任务一:提供理论基础

药物理化性质与药物稳定性：确保质量，制剂剂型的选择，贮存条件。药物构效关系，药物作用机制，为创新药物的合理设计奠定基础配伍禁忌和合理用药药物在机体的代谢过程及代谢产物的推测和确定，为药物新剂型的处方设计和药物的化学结构修饰提供重要依据。第八页，共七十六页。任务二：化学药物生产的方法和工艺（化学制药工艺学）主要内容：研究药物合成路线及工艺条件，提高合成设计水平，发展新原料、新工艺、新技术、新方法和新试剂。中心环节：提高产品的质量和产量，降低成本，获得最高的经济效益。把研究成果转化为生产实践，构成生产工艺学。

第九页，共七十六页。任务三：探索开发新药的途径和方法

（新药设计与开发,药物设计学）

创制新药的4个阶段

1.生物靶点的选择

2.检测系统的确定

3.先导化合物的发现

4.先导化合物的优化第十页，共七十六页。二、药物化学的历史与现状

发现阶段(Discovery)发展阶段(Development)

设计阶段(Design)第十一页，共七十六页。发现阶段初期的药物化学从天然药物中提炼有效成分（如阿片中的吗啡、金鸡纳树皮中的抗疟药奎宁）1898年从水杨酸衍生物中发现的乙酰水杨酸（阿司匹林）上市,其抗风湿和解热效果优于水杨酸,标志着人们改变天然化合物的化学结构，使之成为更理想的药物1910年合成的胂凡纳明（又名606）用于治疗梅毒等疾病，开创了化学治疗的新概念

第十二页，共七十六页。发展阶段二十世纪三十年代到六十年代。特点是合成药物的大量涌现，被称为药物发展的“黄金时期”。这一阶段的成就同有机化学的理论和实验技术的发展有密切的关系。药物化学中的某些假说和原理，往往打上了有机化学的烙印。第十三页，共七十六页。20－30年代：麻醉药、镇静药、镇痛药、解热镇痛药已广泛使用。构效关系研究兴起，其特点是寻找起作用的“药效基团”。30年代以后：药物化学与实验药理学的紧密结合，大大加快了药物开发进度。开创了药物体内代谢产物作为先导物进行开发新药的先例，形成了抗代谢药的药物新类型。药物化学飞速发展的时代

第十四页，共七十六页。青霉素是第一个被发现的抗生素，是划时代的成就。随后四环素、链霉素、氯霉素、红霉素等抗生素相继问世，是药物化学对人类的重要贡献。40年代第一个抗肿瘤药物氮芥作为生物烷化剂用于临床，开始了肿瘤化学治疗历程。

60年代发现甾体口服避孕药，对皮质激素构效关系的研究发现了高效皮质激素药物，代替天然来源的药物，甾体激素已成为一类重要的药物。第十五页，共七十六页。设计阶段

二十世纪六十年代后药物研发的困难合理药物设计思路的提出药物设计学的发展第十六页，共七十六页。药物研发的困难传统药物研究命中率低,花费巨大，成效并不令人满意药物安全性评价要求提高客观上加重了研制周期和经费第十七页，共七十六页。药物安全性评价提出的背景欧洲反应停（Thalidomide）事件,造成数万名严重畸形儿的出生

八十年代作为乳腺填料的硅酮在使用了十多年后，发现其有致癌作用

第十八页，共七十六页。ClinicalTrialsofNewDrugsⅢ期临床（多中心随机）

有效性安全性300－1000例Ι期临床临床药理人体安全性12－18例Ⅱ期临床（随机双盲法）有效性 安全性推荐剂量100例Ⅳ期临床上市后监测罕见不良反应第十九页，共七十六页。低效益的状况制约了医药产业R&D的投入影响新一轮具有自主知识产权的“重磅炸弹”式产品的研究与开发无法在国际和国内市场赢得丰厚的利润，陷入恶性循环药物研发的进程第二十页，共七十六页。药物设计学进程定量构效关系（2D-QSAR）三维定量构效关系（3D-QSAR）计算机辅助药物设计基因组学蛋白组学第二十一页，共七十六页。三、药物靶点结构非特异性药物与结构特异性药物常见的药物靶点第二十二页，共七十六页。结构非特异性药物与结构特异性药物结构非特异性药物药效的产生不是由于药物与特定受体的相互作用，主要受药物的理化性质的影响

例如：乙醚、恩氟烷、氧化亚氮等全麻药物第二十三页，共七十六页。结构非特异性药物与结构特异性药物结构特异性药物药物的作用与体内特定的受体或酶的相互作用有关，其活性与化学结构的关系密切。药物结构微小的变化则会导致生物活性的变化。

例如：常用的受体拮抗剂和酶抑制剂等，都属于结构特异性药物

第二十四页，共七十六页。（二）常见的药物靶点受体酶离子通道核酸第二十五页，共七十六页。1．受体药物与受体结合才能产生药效，同时必须具有高度的选择性和特异性选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效特异性指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用现已有几百种作用于受体的新药问世，其中绝大多数是GPCR的激动剂或拮抗剂抗高血压血管紧张素II受体拮抗剂洛沙坦、依普沙坦中枢镇痛阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺抗过敏性哮喘白三烯LT受体拮抗剂普仑司特和扎鲁司特抗胃溃疡组胺H2受体拮抗剂西咪替丁、雷尼替丁

第二十六页，共七十六页。2．酶降压药血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂

肾素抑制剂调节血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂非甾体抗炎药环氧化酶-2(COX-2)抑制剂抗肿瘤药物芳构化酶抑制剂抗前列腺增生5α-还原酶抑制剂第二十七页，共七十六页。3.以离子通道为靶点钠通道:

钠通道阻断剂(I类抗心律失常药):奎尼丁、利多卡因、美西律、恩卡尼、普罗派酮等。钙通道:1,4-二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂卓类钙拮抗剂钾通道:钾通道阻滞剂:胺碘酮,司美利特,索他洛尔第二十八页，共七十六页。4.以核酸为靶点直接作用于核酸的调控方式反义药物间接作用方式利用反义技术(antisensetechnology)抑制癌细胞增殖。

用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以碱基互补方式抑制或封闭靶基因的表达，从而抑制细胞的增殖。缺点:脂溶性较差，不易跨膜转运至细胞内，

易受核酸酶水解第二十九页，共七十六页。直接作用于核酸的调控方式烷化剂:环磷酰胺,顺铂DNA嵌剂:米托蒽醌,诺霉素和阿霉素

拓扑异构酶抑制剂:喜树碱,依立替康第三十页，共七十六页。四、构效关系药代动力相药物作用的药效学时相药物理化性质对药效的影响药物立体异构对药效的影响第三十一页，共七十六页。四、构效关系

Structure-ActivityRelationships药物的化学结构与药理活性之间的关系，是人们一直在探索的问题。药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程。可分为两个阶段探索构效关系：（1）药代动力相(pharmacokineticphase)（2）药效相(pharmacodynamicphase)第三十二页，共七十六页。药物作用过程优化目的

发生过程结构优化目的药代动力相：吸收、分布优化生物利用度和消除药效相：药物－受体在靶提高生物活性组织的相互作用第三十三页，共七十六页。（三）药物理化性质对药效的影响脂水分配系数溶解度解离度第三十四页，共七十六页。脂水分配系数药物呈现生物活性必须首先要到达其作用的生物靶点，药物到达受体靶点部位的能力主要依赖于药物的跨膜转运，即需要穿过无数脂质双层的生物膜相结构脂水分配系数：P=Corg/Cw

化合物在互不混溶的体系中分配平衡后，Corg－非水相浓度；Cw－水相中浓度。疏水参数(logP)与生物活性密切相关，是由药物分子的化学结构所决定的

药物分子一般都有调节脂水分布系数的载体基团和与受体特异性结合的功能基两个部分组成第三十五页，共七十六页。溶解度对药效的影响

药物分子中引入-COOH、C=O、-NH2等极性基团时，一般会使水溶性增加烃基是亲脂性的，药物分子中引人较大的烃基往往使脂溶性增高亲脂性高的药物经口给药后比亲脂性低的药物更容易吸收。同样亲脂性药物也更容易透过血脑屏障，在脑组织中更好的分布。第三十六页，共七十六页。解离度对药效的影响

主要表现为对药物吸收、转运和对药物靶点相互作用的影响药物吸收靠分子型，以分子形式通过生物膜，而与受体的相互作用则靠离子型药物活性由离子型产生的，则活性将随着解离度的增加而增加

药物活性由非离子型所产生的，则随着药物解离度的增加，将会使生物活性降低第三十七页，共七十六页。(四)药物立体异构对药效的影响药物与靶点的各原子或基团间相互作用时，其空间距离对于相互的引力有重要的影响药物与靶点原子或基团的空间互补程度愈大，则其特异性愈高，作用愈强官能团间的距离，手性中心及取代基空间排列的改变，均能强烈地影响药物受体复合物的互补性，从而影响药物和受体的结合

第三十八页，共七十六页。药物立体异构对药效的影响几何异构光学异构手性药物第三十九页，共七十六页。1.几何异构对药理活性的影响几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制而产生。几何异构体的理化性质和生理活性有很大差异第四十页，共七十六页。反式已烯雌酚表现出较强的生理活性顺式己烯雌酚作用大大减弱两个含氧官能团及氧原子间的距离对生理作用是必需的第四十一页，共七十六页。2.光学异构对药理活性的影响

光学异构体具有相同的活性强度例如:抗组胺药异丙嗪受体对药物的对映体无选择性，手性碳不是主要的作用部位。第四十二页，共七十六页。支气管舒张剂

D-(-)异丙基肾上腺素比L-(＋)异丙基肾上腺素强800倍；

D-(-)去甲肾上腺素比L-(＋)去甲肾上腺素强70倍血管收缩作用D-(-)肾上腺素的比L-(＋)肾上腺素强12－20倍光学异构体活性强弱不同第四十三页，共七十六页。光学异构体呈现不同类型的活性（-）-依托唑啉利尿作用（+）-依托唑啉抗利尿作用提示：作用方式不同的对映体应该拆分后供药用。第四十四页，共七十六页。3．手性药物生物体内生物膜、血浆和组织上的受体蛋白和酶，对药物进入机体后的吸收、分布和排泄过程，均有立体选择性地优先通过与结合的情况，因此，在药效学、药代动力学和毒理学方面均有立体选择性现代药学研究一般都要求将消旋的药物经拆分后，研究不同的手性异构体药效和药代动力学性质，为合理使用手性药物提供依据。第四十五页，共七十六页。五、药物与靶点之间的相互作用力

共价键结合

非共价键相互作用

药物和受体间可以产生的最强的结合键，它难以形成，但一旦形成也不易断裂。有机磷杀虫药胆碱酯酶抑制剂烷化剂类抗肿瘤药

•离子键•氢键•疏水相互作用•范德华力第四十六页，共七十六页。先导化合物，简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质先导化合物尽管有一定生物活性，但因为存在很多缺陷不能成为药物候选物进行临床研究。这主要包括生物活性不够高，化学结构不稳定六、先导化合物的发现第四十七页，共七十六页。（一）从天然资源中获得先导化合物天然植物资源第四十八页，共七十六页。微生物来源：（1）抗生素类药物青霉素（1940年发现并分离得到纯品）（2）-内酰胺酶抑制剂

克拉维酸（Clavulanicacid)第四十九页，共七十六页。（二）以现有的药物作为先导物由药物副作用发现先导化合物通过药物代谢研究得到先导物第五十页，共七十六页。1由药物副作用发现先导化合物磺胺类药物磺酰脲类口服降糖药磺酰胺类利尿药异丙嗪(抗组胺)吩噻嗪(抗精神病)第五十一页，共七十六页。通过药物代谢研究得到先导物第五十二页，共七十六页。用活性内源性物质作先导化合物根据对生理病理的了解来研究新药，被称作合理药物设计。通常是针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物氟尿嘧啶尿嘧啶第五十三页，共七十六页。七、先导化合物优化药效团的确定生物电子等排原理前药原理拼合原理软药第五十四页，共七十六页。（一）药效团的确定产生药理效应有关的基团的集合称之为药效团（Pharmacophore）它们分子结构的几何排列常称作为称药效团模型（Pharmacophoric

pattern）第五十五页，共七十六页。（二）生物电子等排原理在具有生物活性的分子中，以一个电子等排体取代另一个，常导致具有与母体化合物类似或拮抗的生物活性。

第五十六页，共七十六页。分类经典的电子等排体：包括外层电子数相同的原子或基团以及环等价的元素。非经典的电子等排体：指原子或基团不一定相同，但空间效应、电性及其他性质与母体化合物是相似的第五十七页，共七十六页。经典生物电子等排体原子和基团

一价原子和基团二价原子和基团三价原子和基团四取代的原子－OH，－NH2－CH2－=CH－=C=－CH3，－OR－O－=N－=Si=－F，－Cl－S－=P－=N+=－Br，－I－Se－=As－=P+=－SH，－PH2－Te－=Sb－=As+=－Si，－SR=Sb+=第五十八页，共七十六页。1．一价电子等排体丁磺酰脲

甲磺丁脲

氯磺丙脲第五十九页，共七十六页。2．二价电子等排体可乐定

利美尼定

吡咯啉衍生物第六十页，共七十六页。非经典的生物电子等排体可替代性基团环与非环结构的替代第六十一页，共七十六页。可替代性基团

对氨基苯磺胺与对氨基苯甲酸在结构上极为相似，磺酰胺基（－SO2NH2）和羧基（－COOH）具有真正意义上的生物电子等排关系第六十二页，共七十六页。四氮唑基团可作为羧基的可交换基团第六十三页，共七十六页。环与非环结构的替代第六十四页，共七十六页。（三）前药原理第六十五页，共七十六页。（三）前药原理增加药物的代谢稳定性干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性消除药物的副作用或毒性以及不适气味第六十六页，共七十六页。1增加药物的代谢稳定性雌二醇等天然雌激素在体内迅速代谢分解，作用时间都相当短暂雌二醇的二丙酸酯，庚酸酯，戊酸酯以及苯甲酸酯等都可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效，作用时间可持续数周第六十七页，共七十六页。提高药物靶向性和选择性根据机体内组织和器官的生化特征、酶系及pH等的差别，可以应用前药的方法提高药物的靶向性增加或降低分子的体积改变溶解度或脂水分配系数改变分子的pKa引入适当增加稳定性或易变性基团引入能向特定组织或器官转运的靶向性载体等第六十八页，共七十六页。提高药物靶向性和选择性5-氨基水杨酸