精细化工生产技术第9章

九、医药化学品第一页，共七十五页。第九章医药化学品概述39.1医药中间体制备开发基本知识和基本原理药物中间体合成工艺实例分析39.239.3第二页，共七十五页。9.1.2医药化学品的发展趋势医药化学品的定义、范畴及分类9.1.19.1概述第三页，共七十五页。9.1.1医药化学品的定义、范畴及分类医药中间体的合成涉及有机化学中的各类反且包括天然提出物和生物化工产品。第四页，共七十五页。9.1.2医药化学品的发展趋势今后，我国药物中间体除继续扩大抗生素、解热镇痛、维生素和皮质激素类药物中间体的生产优势外，还将向新、特、专类药物发展。第五页，共七十五页。色药中间体开发的基本过程9.2.2药物结构和药理活性9.2.3药效动力学9.2.19.2医药中间体制备开发基本知识和基本原理药物生产小试工艺优化、中试放大研究，确定工业化生产工艺9.2.4第六页，共七十五页。9.2.1药效动力学理想药物应具备以下特点：1.自身药物选择性较高，无毒性，能避免不良反应与其他药物联合应用可增加疗效；2.长期服用不易产生抗药性；3.具有优良的药物效应动力学，最好为速效长效药；4.性状稳定，不易被酸、碱、光、热及酶等破坏；5.使用服用方便，价格低廉。第七页，共七十五页。9.2.2药物结构和药理活性

根据药物化学结构对生物活性的影响程度及药物在分子水平上的作用方式不同，可将药物分为非特异性结构药物和特异性结构药物。己烯雌粉的化学结构式第八页，共七十五页。9.2.3医药中间体开发的基本过程1.确定目标化合物的结构2.设计合成路线3.制备目标化合物4.进行结构确证5.小试工艺优化、中试放大研究，确定工业化生产工艺6.临床研究申请与上市生产申请第九页，共七十五页。9.2.4药物生产小试工艺优化、中试放大研究1.药物制备工艺的选择2.起始原料和试剂的要求（1）起始原料的选择原则（2）试剂和溶剂的选择（3）内控标准3.中间体的研究及质量控制4.工艺数据的积累第十页，共七十五页。9.2.4药物生产小试工艺优化、中试放大研究5.小试工艺的优化与中试及工业化生产工艺的研究（1）小试工艺与中试工艺的不同之处①原料来源的不同②设备材质的不同③杂质积累的不同④传递规律变化的不同第十一页，共七十五页。9.2.4药物生产小试工艺优化、中试放大研究（2）原料药制备工艺优化与中试工艺研究的主要任务（3）小试工艺放大成中试或工业化生产工艺的方法①逐级经验放大法②数学模型方法第十二页，共七十五页。9.2.4药物生产小试工艺优化、中试放大研究（4）“三废”的处理①革新工艺②循环使用和合理套用③回收利用和综合利用④加强设备管理，杜绝“跑冒滴漏”（5）工艺的综合分析第十三页，共七十五页。9.2.4药物生产小试工艺优化、中试放大研究6.杂质的分析：原料药制备过程中产生的杂质是原料药杂质的主要来源，通过对工艺过程中产生的杂质进行详细的研究，药物研发者可以对工艺过程中产生的杂质有全面的认识，能对原料药工艺完善的研究具有指导意义，为最终产品的质量研究提供信息。第十四页，共七十五页。色喹诺酮类抗菌药物加替沙星的生产工艺研究9.3.2抗凝血药物氯吡格雷的生产工艺研究9.3.3抗精神病药物阿立哌唑的生产工艺研究9.3.19.3药物中间体合成工艺实例分析解热镇痛药对乙酰氨基酚的生产工艺研究9.3.4第十五页，共七十五页。色喹诺酮类抗菌药物加替沙星的生产工艺研究9.3.6治疗高血压和心绞痛药物苯磺酸氨氯地平的生产工艺研究9.3.7咪唑类抗菌药物伏立康唑的生产工艺研究9.3.59.3药物中间体合成工艺实例分析解热镇痛药对乙酰氨基酚的生产工艺研究9.3.8第十六页，共七十五页。9.3.1抗精神病药物阿立哌唑的生产工艺研究1.药物介绍2.现有生产工艺路线第十七页，共七十五页。9.3.1抗精神病药物阿立哌唑的生产工艺研究3.工艺路线确定第十八页，共七十五页。9.3.1抗精神病药物阿立哌唑的生产工艺研究4.生产工艺研究（1）3-甲氧基-3-氯丙酰苯胺的合成（2）7-羟基-3，4-二氢喹啉酮的合成（3）7-氯丁氧基喹啉酮的合成（4）2,3-二氯苯基哌嗪盐酸盐的合成（5）阿立哌唑的合成第十九页，共七十五页。9.3.1抗精神病药物阿立哌唑的生产工艺研究阿立哌唑的合成示意图第二十页，共七十五页。9.3.1抗精神病药物阿立哌唑的生产工艺研究5.三废处理（1）废气处理方案（2）废水处理方案（3）溶剂处理方案（4）废渣处理方案第二十一页，共七十五页。9.3.2抗凝血药物氯吡格雷的生产工艺研究1.概述氯吡格雷结构如图9-5所示第二十二页，共七十五页。9.3.2抗凝血药物氯吡格雷的生产工艺研究2.现有生产工艺路线（1）第一种路线为氯吡格雷的早期合成方法（2）1993年，RPG生命科学公司发表的路线是用邻氯苯甲醛与氰化钠和羟胺反应生成a-氨基（2-氯）苯乙酸，酯化后与对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯反应，然后进行手性拆分。第二十三页，共七十五页。9.3.2抗凝血药物氯吡格雷的生产工艺研究（3）第三种路线是以邻氯扁桃酸为原料，首先进行拆分，甲酯化后与苯磺酰氯反应生成具有强的离去基团的手性中间体。（4）第四种路线是成都有机研究所发明的第二十四页，共七十五页。9.3.2抗凝血药物氯吡格雷的生产工艺研究3.工艺路线的确定（1）原料需价廉易得，反应条件要温和，实验操作需简便，收率要高。（2）合成中必须要进行手性拆分，拆分得到的目标产物最多仅为原料的一半，另一半一般无其他用途，所以应尽早进行拆分。第二十五页，共七十五页。9.3.2抗凝血药物氯吡格雷的生产工艺研究第二十六页，共七十五页。9.3.2抗凝血药物氯吡格雷的生产工艺研究4.实验室合成工艺研究（1）（+）-a-氨基（2-氯苯基）乙酸甲酯盐酸盐的合成①消旋体的合成②）（+）-a-氨基（2-氯苯基）乙酸甲酯盐酸盐的合成第二十七页，共七十五页。9.3.2抗凝血药物氯吡格雷的生产工艺研究（2）（+）a-（2-噻吩乙氨基）（2-氯苯基）乙酸甲酯盐酸盐的合成①对甲苯磺酸噻吩乙醇合成②2-氯苯基-2-噻吩乙氨基乙酸甲酯盐酸盐合成第二十八页，共七十五页。9.3.2抗凝血药物氯吡格雷的生产工艺研究（3）氯吡格雷的合成第二十九页，共七十五页。9.3.3喹诺酮类抗菌药物加替沙星的生产工艺研究1.概述2.现有生产工艺路线第三十页，共七十五页。9.3.3喹诺酮类抗菌药物加替沙星的生产工艺研究（1）现有生产工艺路线第三十一页，共七十五页。9.3.3喹诺酮类抗菌药物加替沙星的生产工艺研究（2）生产方法二，如图9-11所示采用此工艺合成加替沙星，合成路线更为简便，减少了中间过程中化学原料的损失，使原子经济性提高，反应条件温和，容易控制操作，反应后处理方便，同时符合绿色化学发展的方向。第三十二页，共七十五页。9.3.3喹诺酮类抗菌药物加替沙星的生产工艺研究3.工艺路线的确定第三十三页，共七十五页。9.3.3喹诺酮类抗菌药物加替沙星的生产工艺研究第三十四页，共七十五页。9.3.3喹诺酮类抗菌药物加替沙星的生产工艺研究4.生产工艺研究（1）制备3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰氯（2）制备3-甲氧基-2,4,5,-三氟苯甲酰醋酸乙酯（3）制备2-（3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰基）-1-环丙氨基丙烯酸乙酯（4）制备环合酯（5）制备加替沙星粗品（6）精制加替沙星第三十五页，共七十五页。9.3.3喹诺酮类抗菌药物加替沙星的生产工艺研究5.三废处理（1）废气处理方案第1步酰氯化反应中产生HCL和SO2气体,用碱液将其吸收后的废液送废水处理厂。（2）废气处理方案①有机废液②废水处理第三十六页，共七十五页。9.3.3喹诺酮类抗菌药物加替沙星的生产工艺研究（3）废渣第三十七页，共七十五页。9.3.4解热镇痛药对乙酰氨基酚

（扑热息痛）的生产工艺研究1.概述2.现有生产工艺路线（1）以对硝基苯酚或对亚硝基苯酚为原料的方法（2）以硝基苯为原料，通过还原经中间体苯基羟胺一步合成对氨基苯酚的方法。第三十八页，共七十五页。9.3.4解热镇痛药对乙酰氨基酚

（扑热息痛）的生产工艺研究3.工艺路线的确定（1）以苯酚为原料，经亚硝化反应生成对亚硝基苯酚，然后继续被多硫化钠溶液还原生成对氨基苯酚，最后与醋酸或醋酐发生酰基化反应生成对乙酰氨基酚，即扑热息痛。第三十九页，共七十五页。9.3.4解热镇痛药对乙酰氨基酚

（扑热息痛）的生产工艺研究（2）以硝基苯为原料，经催化加氢生成苯基羟胺中间体，然后在硫酸的作用下发生重排反应得到对氨基苯酚，最后发生酰基化反应得到产物。第四十页，共七十五页。9.3.4解热镇痛药对乙酰氨基酚

（扑热息痛）的生产工艺研究4.生产工艺研究（1）以苯酚为原料生成对氨基苯酚的生产工艺第四十一页，共七十五页。9.3.4解热镇痛药对乙酰氨基酚

（扑热息痛）的生产工艺研究（2）以硝基苯为原料生成对氨基苯酚的生产工艺第四十二页，共七十五页。9.3.4解热镇痛药对乙酰氨基酚

（扑热息痛）的生产工艺研究

第四十三页，共七十五页。9.3.4解热镇痛药对乙酰氨基酚

（扑热息痛）的生产工艺研究5.三废处理（1）废液处理洗涤用废水可循环使用，稀醋酸浓缩蒸馏脱水后回收套用。（2）废气处理要为硫化氢、二氧化氮等酸性气体，可采用碱液吸收的方式排除第四十四页，共七十五页。9.3.5咪唑类抗菌药物伏立康唑的生产工艺研究1.概述第四十五页，共七十五页。9.3.5咪唑类抗菌药物伏立康唑的生产工艺研究2.现有生产工艺路线（1）有关中间体6-（1-溴乙基）-4-氮-5-氟嘧啶的合成路线一，见图9-23所示第四十六页，共七十五页。9.3.5咪唑类抗菌药物伏立康唑的生产工艺研究（2）有关中间体6-（2-溴乙基）-4-氮-5-氟嘧啶的合成路线二，见图9-24所示（3）以6-（1-溴乙基）-4-氮-5-氟嘧啶为中间体继续往下反应得到伏立康唑的合成路线见图9-25所示第四十七页，共七十五页。9.3.5咪唑类抗菌药物伏立康唑的生产工艺研究第四十八页，共七十五页。9.3.5咪唑类抗菌药物伏立康唑的生产工艺研究3.工艺路线的确定第四十九页，共七十五页。9.3.5咪唑类抗菌药物伏立康唑的生产工艺研究4.生产工艺研究（1）制备2R-2-（2,4-氟苯基）-3-（4-氯-8-氟嘧啶-6-基）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丁-3-醇盐酸盐（2）制备2R-2-（2,4-二氟苯基）-3-（5-氟嘧啶-4-基-1-（1H-1,2,4-三唑1-1基）丁33-醇（3）制备2R，2S-2-（2,4-二氟苯基）-3-（5-氟嘧啶-4-基-1-（1H-1,2,4-三唑1-1基）丁33-醇第五十页，共七十五页。9.3.5咪唑类抗菌药物伏立康唑的生产工艺研究第五十一页，共七十五页。9.3.5咪唑类抗菌药物伏立康唑的生产工艺研究5.三废处理（1）废液处理方案有机废液：

溶剂回收套用剩余有机废液，主要为回收溶剂时产生的，低沸点馏分以及含有机物较多的水溶液浓缩后的残渣，它们含四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、甲醇等、数量比较少，采用焚烧处理工艺流程。第五十二页，共七十五页。9.3.5咪唑类抗菌药物伏立康唑的生产工艺研究废水处理：

产生废酸水和碱水的浓度较低，经过碱、酸处理，出水经过滤达标后排放，沉淀池产生的剩余污泥浓缩，加药凝聚，板框压滤脱水后送入焚烧炉烧。（2）废渣处理方案合成过程中产生的废渣为锌、铅、碳和溶剂回收后的残渣、锌、铅回收套用，剩余经焚烧后去除有机物。第五十三页，共七十五页。9.3.6治疗高血压和心绞痛药物苯磺酸氨氯地平的生产工艺研究1.概述第五十四页，共七十五页。9.3.6治疗高血压和心绞痛药物苯磺酸氨氯地平的生产工艺研究2.现有生产工艺路线氨氯地平的盐类产物合成路线见图9-29所示第五十五页，共七十五页。9.3.6治疗高血压和心绞痛药物苯磺酸氨氯地平的生产工艺研究

第五十六页，共七十五页。9.3.6治疗高血压和心绞痛药物苯磺酸氨氯地平的生产工艺研究4.生产工艺研究（1）制备苯二甲酰亚氨基乙醇（2）制备4-﹝2-（苯二甲酰亚氨基）乙氧基﹞乙酰乙酸乙酯（3）制备2-﹝2-苯二甲酰亚氨基乙氧基）甲基﹝-4-（2-氯苯基）-1，4二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸-3-乙酯-5-甲酯（4）制备苯磺酸氨氯地平第五十七页，共七十五页。9.3.6治疗高血压和心绞痛药物苯磺酸氨氯地平的生产工艺研究5.三废处理（1）有机废液四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醇、二氯甲烷、无水乙醇回收套用，有机废液主要为回收溶剂时产生的高沸点残油，处理厂焚烧处理。（2）废水处理产生的主要为含醋酸的废水，浓度较低，碱化后排入废水处理池。（3）废渣处理产生的废渣为活性炭和溶剂回收后的残渣送焚烧处理厂第五十八页，共七十五页。9.3.6治疗高血压和心绞痛药物苯磺酸氨氯地平的生产工艺研究第五十九页，共七十五页。9.3.7抗消化系统溃疡药奥美拉唑的生产工艺研究1.概述第六十页，共七十五页。9.3.7抗消化系统溃疡药奥美拉唑的生产工艺研究2.现有生产工艺路线（1）中间体2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的合成路线第六十一页，共七十五页。9.3.7抗消化系统溃疡药奥美拉唑的生产工艺研究（2）中间体5-甲氧基-2〔（3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基）甲硫基〕-1H苯并咪唑氧化第六十二页，共七十五页。9.3.7抗消化系统溃疡药奥美拉唑的生产工艺研究3.工艺路线的确定第六十三页，共七十五页。9.3.7抗消化系统溃疡药奥美拉唑的生产工艺研究4.生产工艺研究（1）制备对甲氧基硝基苯（2）制备对甲氧基苯胺（3）制备对甲氧基乙酰苯胺（4）制备2-硝基-4-甲氧基苯（5）制备4-甲氧基-邻苯二胺（6）制备2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑（7）制备2-〔2-（3,5-二甲基-4-甲氧基）吡啶基甲硫基〕-5-甲氧基苯并咪唑第六十四页，共七十五页。9.3.7抗消化系统溃疡药奥美拉唑的生产工艺研究（8）制备奥美拉唑第六十五页，共七十五页。9.3.7抗消化系统溃疡药奥美拉唑的生产工艺研究5.三废处理合成工艺中产生的废气SO3、NH3用水吸收，产生的废液中二氯甲烷、甲醇、乙醇、氯仿等废溶剂，经重新蒸馏后回收套用，实验室少量废钯碳可回收，其余残液，残渣集中收集，送三废处理厂处理。第六十六页，共七十五页。9.3.8降血糖药物格列吡嗪的生产工艺研究1.概述第六十七页，共七十五页。9.3.8降血糖药物格列吡嗪的生产工艺研究2.现有生产工艺路线第六十八页，共七十五页。9.3.8降血糖药物格列吡嗪的生产工艺研究2-甲基吡嗪-5-羧酸的合成方法，主要有以下几种（1）（2）第六十九页，共七十五页。9.3.8降血糖药物格列吡嗪的生产工艺研究（3）第七十页，共七十五页。9.3.8降血糖药物格列吡嗪的生产工艺研究