药物代谢动力学吐血整理

药物代谢动力完整版第二章药物体内转运一药跨转的式特1.被扩散特点：①顺浓度梯度转运②无选择性③无饱和现象④无竞争性抑制作用⑤不需要能量2.孔转运特点：①主要为水和电解质的转运②转运速率与所处组织的血流速率及膜的性质有关3.特转运包括：主动转运、载体转运、受体介导的转运特点：①逆浓度梯度转运②有选择性③有饱和现象④有竞争性抑制作用⑤常需要能量4.其转运方式包括：①易化扩散类于主动运，但不需要能量胞饮主要运大分子化合物二胃道影药吸的素哪①药物和剂型②胃肠排空作用③肠上皮的外排机制④首过效应⑤疾病⑥药物相互作用三研药吸的法哪，有特？1.整动物实验法能够很好地反映给药后药物的吸收过程，是目前最常用的研究药物吸收的实验方法。缺点：①不能细或子平研究药物的吸收机制；②生物样本中的药物分析方干扰多较难建立；③由于试验个间差，导致试验结果差异较大；④整体动物或人体研所需量大周期较长。2.在肠灌流法：本法能避胃内物消化固有理动结果的影响。3.离肠外翻法：该法可根需要究同段药物吸收或分泌特性及其影响因素。4.Caco-2胞模型法Caco-2细来源于人体结肠上皮癌细胞。优点①作研究体外药物吸的快速筛选模型在细水平上研究药物在小肠黏膜中的吸收、转运和代谢；③研药物对肠黏膜的毒性；④于Caco-2细来源于人，不存在种属的差异性。缺点：①酶和运蛋白的表达不完整②源、培养代数、培养时间对结果有影响；四药血蛋结率用定法原及意项1.平透法原理：利用与血浆蛋白结合的药物不透过半透膜的特性进行测定的。2.超滤原理与平衡透析法不同的是在浆蛋白室一侧加压力或离心力游药物快速通过滤膜进入另一隔室。脑血的性①低水溶性物质的扩散通透性低导水性高反射系数高电阻性；⑤酶屏障肾脏排泄药物及其代谢物涉及三个过程：肾小球的滤过、肾小管主动分泌、肾小管重吸收。第三章药物的代谢研究药的物化即药物的代谢，是药物从体内消除的主要方式之一。

一药在内生转主有个骤Ⅰ相代谢反应药物在Ⅰ相反应氧化还原水催Ⅰ相代谢反应的酶主要为肝微粒中的酶Ⅱ相代谢反应：药物在Ⅱ相代谢反应中与一些内源性的物质（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等）发生结合反应。（重要解毒方式之一）二药经物化的性化1.代谢物活性或毒性降低2.代谢物活性与原药相当或强于原药形毒性代谢物；4.前的谢激活：有些药本身没有药理活性，需要在体内经代谢激活才能发挥疗效。前药通过以下途径改善药物作用：（1）提高药物的口服生物利用度；（2）高药物作用的选择性，降低不良反应发生率。三细色P450酶物特（点1.是一个多功能的酶系：可以在催化一种底物的同时产生几种不同的代谢物；2.对底物的结构特异性不强：可代谢各种类型化学结构的底物；3.存在明显的种属、性别和年龄的差异；4.具有多型性，是一个庞大家族：5.具多性即同一种属的不同个体间某一酶表达存在明显的差异。6.具有可诱导和可抑制性。苯巴比妥可诱导，氯霉素可抑制。四人微体参药代的P450酶类型：、CYP2DCYP2ECYP3ACYP450酶探针药物—那西丁CYP2C8—紫杉醇CYP2C9甲苯磺丁脲—人肝中酶CYP2D6CYP2C19呈出典型的多态性其特异性的抑制剂分别为奎尼丁，反苯环丙胺。五影药代的素1.代谢相互作用：参与药物代谢的P450酶的一个重要的特性就是可以被诱或抑制；2.种属差异性同种属的P450同工酶的组成不同的或不同种属的CYP450工酶的含量或活性是不同的，分别导致代谢物种类和代谢物产量的差异。3.年龄和性别的差异药物代谢的年龄差异主要在儿童和老年人中表现是因为机体的许多生理机能（如肝、肾功能等）与年龄有关；药物代谢存在一定的性别差异，但这一差异没有年龄差异那么显著，且其在人体内的代谢差异没有动物显著。4.遗传变异性：是造成药物的体内过程出现个体差异的主要原因之一；5.病理状态：肝脏是药物的主要代谢器官，因此当肝功能严重不足时，必然会对主要肝脏代谢转化的药物的代谢产生非常显著的影响。第四章经典的房室模型理论单室型指药物在体内迅速达到动态平衡物全身各组织部位的转运速率是相同或者相似的，此时把整个机体视为一个房室，称为单（一）房室模型。二室将机体分为两个房室，即中央室和外周室中室由一些膜通透性较好，血流比较丰富，药物易于灌注的组织（如心肝肾肺等）组成，药物往往首先进入这类组织，血液中药物可以迅速与这些组织中的药物达到平衡周把血流不太丰富药物转运速度较且难于灌注的组织（如脂肪，静止状态的肌肉等）归并成一个房室，称为外周室。这些组织中的药物与血液中的药物需要经过一段时间才能达到动态平衡。判一模和室型重的力特：半数血药浓度时曲线呈直线关系即一室模型。一药学数生及床义

maxmax1/21/2dddd01/20000ss000ssssss0ss001/2ss1/2ss1/20av00maxmax1/21/2dddd01/20000ss000ssssss0ss001/2ss1/2ss1/20av0001/201.药时间t和药峰浓度c药物经血管外给药后出现的血药浓度最大值的时间和此时的浓度制剂吸收速率的质量评价。药物吸收快，则峰浓度高，达峰时间短。2.消半期t：血浓下降一半所需的时间。按一级消除的药物则有t=0.693/k3.表分容

d药物在体内达到动态平衡时内药量与血药浓度的一个比例常数本不代表真实的容积，主要反映药物在体内分布程度的广窄。对于单室模型，有V=x/c。①如一个药物V的3-5L左药可能主要分布血并血蛋大结合②如一个药物的V为10-20L左，则说明该药物主要布血浆细外；③如个药物的分布容积为40L则这个药物可以分布血浆细内、细外表其在体内分布较广，如安替比林；④达到100L以，这一体积远远超过体液总容积，在体内往往有特性组分，如硫喷妥钠具有较高的脂溶性，可大量分布于脂肪组织。4个级4.AUC血药浓-时间曲线下面积，是评价药物收程度的重要指标。5.生利用度F：药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，它是评价药物吸收程度的重要指标。可分为绝对生物利用度（比较血管内和血管外给药后的差异）和相对生物利用度（比较两种制剂的吸收差异）。6.清率CL=k·V是在单位时间内，从体内消除的药物的表观分布容积数。二一室注一室脉注药数计。一室注c=c-kt

t=0.693/V=x/c=kVAUCc/k=x/kV重要的动力学特征：血药浓度的半对-时间曲线呈直线关系。一室脉注是药物以恒速静脉滴注给药的一种方式浓c随间的增加而增加直到达到稳态c。dx/=-kx(k为滴注速率，x为内药量k为级消除速率常)c=k1e

-kt），

（达坪分数=1e

-0.693n动力学特征：①血浓随时间递增，当t→时，-kt→0，血液浓度达到稳态，c=k/kV②稳态水平的高低取决于滴注速率c和k成比。③到达稳态所需时间取决于药物的消除半衰期，而与k无，当t=3.32t时c=0.9c;当t=6.64t时，c=0.99C，经过6.64t时即可达到坪水平的99%④期望稳态水平确定后，滴注速率即可确定k=cVk三一室注次药多量药按一定的剂量定给药间隔经多次重复给药后才能使血药浓度保持在一定的有效浓度范围内，从而达到预期疗效。①临床上为达到期望的疗效常常采用多剂量给药以维持有效的血药浓度级过程处置的药物连续多次给药后，血药浓度呈现有规律的波动。②随着给药次数的增加，血药浓度不断递增，但递增的速度逐渐减慢，直至达到稳态水平，此时若继续给药则血药浓度在稳态水平上下波动。③稳态“坪”浓度：cτ稳态时的“坪”血药浓度稳态间τ期间的“坪”血药浓度。⑤负剂首次剂量即可使血药浓度达到稳态水平的剂量称为负荷剂量*=x/(1-e-τ

)，x为维持剂量。若=t，则负荷剂量=，如按半衰期给药，则需首剂量加倍。⑥积系R经重复多次给后药物在体内有蓄积的现象其计程度定义为稳态平均血药浓度与第一次给药的平均血药浓度之比。第五章非线性药物力学

000-∞ii+1ii-1t000-∞ii+1ii-1t线药动学目前临床使用的药物中大多数药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度非依赖性，表现为血药浓度或AUC与量呈正比。非性代力：临床上某些药物存在非线性的收或分布有一些药物以非线性的方式从体内消除。这主要是由于①酶促化药代酶有饱性，②小主转时需载也有饱性所以药物在体内的转运和消除速率常数呈现为浓度依赖性，非性动特：①高浓度时为零级过程低浓度为近似的一级过程消除速率和半衰期不再为常数而与初浓度有；AUC剂量不成比例；④药物的消除半衰期随剂量增加而延长。鉴方：①lgc－t图观察法：药物静注后，作－t图若呈明显的上凸曲线可考虑为非线性动力学，若为直线或下凹曲线则可初步判断为线性动力学。②面积法：对同一受试者给予不同的剂量，分别计算AUC值若AUC呈例，说明为线性，否则为非线性。若AUC随量增加较快，可考虑为非线性消除；若AUC随量增加较慢，血管外给药的情况下可考虑为吸收出现饱和，即非线性吸收。③血药浓度剂量比法：静脉给予低、中、高不同剂量，若不同时间、不剂量下血药浓剂量比值基本相同，则为线性动力学，否则为非线性动力学。近来线药动学研进：①最近发现了一些非线性消除的药物抗胃酸药奥美拉唑其他因素引起的药物非线性消除现象在作用机制上注意药物本身以外的因素如赋形剂或者主要代谢产物对肝药酶的抑制作用而导致的非线性药动学现象新术在非线性药动学研究中的应用采稳定同位素标记等④药物的非线结合研究了吸收和代谢外近年发现蛋白结合也可引起的非线性代谢。第六章非房室模型的统计矩方法一非室型计方的义内。一阶矩为MRT（平均驻留时间），反映药物分子体内的平均停留时间，是反映速度的函数；二阶矩为VRT反映药物分子在体内的平均停留时间的差异大小。二非室型房模的缺比。非房室模型（统计矩）优点：①限制性假设较少，只要求药时曲线的末端符合指数消除，这一点易被实验证实②决了不用相同房室模型拟合全部实验数据的问题点能提供药时曲线的细节，只能提供总体参数。房模理：整个机体视为一个系统，将物转运速率相近的组归类为一个房室，机体是由若干个房室组成的一个完整的系统，称之为房室模型。优点：能提供血药浓度时间曲线的细节及局部参数；缺点：①房室模型具象主随意等缺陷②合过程中的初值依赖性；③有适用前提；④一组多个试验对象的试验，有可能无法用同一种房室模型处理所有的数据。三相参的算1.各统计矩AUC：阶，血药浓度-时曲线下面积，是反映吸收程度的量，和给药剂量成正；AUC=∑(c+C))/2+c*/kMRT矩药物分子在体内的平均停留时间平驻留时间MRT=AUMC/AUCAUMC=+t

c

/k+c

/k2对于线性药物动力学过程，符合指数函数衰减，其停留时间遵从对数正分布。理论上，正态分布的积累曲线，平均值在样本总体的50%；数正态分布的累计曲线的平均值则在63.2%处静注后MRT就示消除给药量63.2%需要的时间但如果存在吸

1/2βiv0ssssssextivivextTRRT1/2βiv0ssssssextivivextTRRT收项，大消除给药量63.2%所需要的时。MRT和衰的关：为有分子在体内停留的平均时间，全参数；半衰期为药物消除一半所需的时间为末端半衰期①均能表示药物在体内的停留时间②一般情况下半衰期小于MRT③于二房室以上的模型末端相半衰期t的增加可以大于的增加所以有可能MRT<二房室以上的模型末端相的半衰!④前有看法用MRT替半衰期，不可行。VRT：阶矩，反映药物分子在体内的平均停留时间的差异大小是MRT的方差。1.清率非静脉给药CL=FD/AUC静脉给药：CL=D/AUC；静脉滴注：CL=k/c3.稳表分布积V可在药物单剂量静注后通过CL与MRT的单相乘进行计算，即静注给药V4.稳“”度当药物以某一剂量、以相等的时间间隔多剂量给药后，在稳态时一个剂量间期内血药浓度-时间曲线下的面积等单剂给时线的面态浓=AUC/期第七章药物制剂生物利用度即生物等效性评价生利度BA）物或药物的活性成分从制剂中释放并吸收进入血液循环的程度和速度，可分为绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度F=(AUC/AUC)×(D/D)×100%相对生物利用度F=(AUC)×(D/D)×100%生等性BE：药学效剂可替换物相同实验条件下，服用相同剂量，原型药物或者其活性成分吸收程度和速度的差异，无统计学意义。（生物利用度是生物等效研究方法之一。）一药等、物效治等之的系药等是指两制剂含等量的药物相同的剂型同样的或可比较的质量标准。治疗等效，即两制剂具有相同的安全性和有效性。药学等效是生物等效的前提学效制剂不一定意味着生物等效为料的不同或生产工艺差异可能会导致药物溶出或吸收加快或减慢治疗等效的前提是药学等效和生物等效。二人生等性验对比剂要。参比制剂的安全有效性应合格应选择国内已经批准上市的相同剂型药物中的原创药或上市主导产品在有相应的制时可考虑用其他类型的制剂为参比制剂但应充分说明理由。三生利度生等性验计1.试验方法的比较①交实设：是在同一受试者中分别进行受试制剂T）和参比制剂（R试验。清期双叉实验设计中两个周期的间隔称为清洗期，至少间药物的7消除半衰期。后效：生物等效性试验交叉设计中由于清期不够长第轮服药在血液中的残留对第二轮产生的干扰称为后遗效应。优点由于采用自身对照能降实验个体间差异点试者顺应性低试周期延长；可能会有后遗效应。②行验计优点：受试者顺应性相对较高；数据缺失处理方便试验周期短；没有后遗效应。2.样点的设计一个完整的血药浓度-时间曲线应包括吸收相平相和消除相。一般在吸收相取2-3个，

0~maxmax0~maxmax峰浓度附近取至少3个，消除相取个。3.药剂量确定：给药剂量一般与临床常用量一致；受试制剂最好和参比制剂等剂量。4.剂量给药试验设计：一、单剂量给药后药物浓度低；二、部分内原型药物给药引起的血药浓度升高非常有限。连续服药时间达7个衰期后通过连续测定至少3次谷浓度，以证实血压浓度已达稳态。四生等性价统学法如判两剂物效常用的统计学方法有方差分析、双单侧t验法、(1-置区间法和Wilcoxon法。1.AUC的效性评价2.c等性评价3.t等性评价：用Wilcoxon法。第八章临床药物动力学一何临药动学其究的什？定：床药物动力学是药物动力学原理在临床治疗中的应用体的讲是利用血药浓度监测数据对个体病人给药剂量进行调整临床用药更加安全有效一作有时也称为治疗药物监测（TDM。二哪类的物要行药度测①治疗指数较窄反强的药物一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物；③具有非线性消除动力学特征的药物。三影血浓变的素哪？药物化结构、理化性质、剂因素等决定了药物的吸收速度和吸收程度，也决定了其在体内的分布和消除特征；患者：患者的种族、性别、年龄、身高、体重及病理因素、遗传因素、营养状况等。四试药吸、布代、泄角分老人药代谢力变。吸：胃液分泌机能下降，胃内pH上，消化道的运动性能降低，肠粘膜上皮细胞有减少趋势②全身血液循环速度的慢化道的血流量随之下降均对药物在胃肠道吸收产生不利影响。分：①人血浆蛋白的浓度值呈下降趋势物血浆蛋白结合率下降游药物所占比例增大药物向组织分布的程度也会随之增加。②体内脂肪所占比例也会上升。对油-水分配系数较小的药物，分容积会下降，而脂溶性药物的分布容积会有所增加；③年龄增加使大多数药物消除速度变慢年人的体重呈减少趋势单体重的投药量增加加人体内水分所占比例随年龄增加而下降以大多数药物在老年人组织中的浓度是增加的。代：P450酶的活性逐渐下降，使机体对药物的代谢能力降低，半衰期延长。对不同种类的肝P450活性的影响有所不同②年龄增加可能会导致药物脱水酶活性增加合酶活性降低。排：肾血流量减少从使肾消除减慢②肾小管对药物分泌能力下降；③血浆蛋白结合率随年龄增加而下降离性药物浓度增加会引起药物肾小球滤过量增加而产生排泄加快的影响。五儿的物谢力1.儿

dd大部分药不易通过胎盘屏障一极性小分量小脂性高及血浆蛋白结合率低的药物容易通过胎盘。肝药酶系统尚不发达，易蓄积中毒。2.生儿分为成熟儿和非成熟儿，成熟儿肝微粒酶活性急剧增加，而相比之下，非成熟儿代谢能力要缓慢的多，导致灰婴综合征（氯霉素中毒）。3.物代谢速度从新生儿到乳儿这一变化受性别的影响很大婴的增加明显女婴的增加不明显。六肝肾患药代分会生些响肝能全①对影较大（量和活性的降低），对结合酶影响较小；②血浆蛋白合成减少，与药物结合率降低，导致游离药物浓度的增加血量减少、肝清除率下降；④药物的首过效应下降，生物利用度增加。七试新I期临床究人药动学验设要。受试剂量的确定：初始剂量的估算方法——1.考已有的同样或同类药的临床耐受性试验数据；2.有同类药上市，可取其临床有效量的1/10为起始剂量；3.无参考时，可以根据临床前动物实验结果，由改laechwell法Dollry法改良Fibonaeei法等推算起始剂量。最大剂量的估算——1.有同样药、同类药或结构相近的药物，则可取其单次最大剂量；2.只有动物长毒试验数据，则可取引起中毒症状或者脏器出现可逆性变化剂量的1/10或其最大耐受量的～1/2。给药途径：根据新药的药物代谢动力学、药效学性质和用药目的选择给药途径，七群药代动学PPK）是将药物动力学理论与统计模型结合起来而提出的一种药动学理论。群体药动学将变异分为两类，确定性变异和随机性变异。群药学数群典值是群体药物动力学的研究中，所算出的一些基本的药动学参数（如CL、、等的平均值。群体药代动的研究意义：实现个体化治疗。群体药代动参数的估算方法数非线性混合效应模型和非参数非参数期望极大值法（）。药物基因组学研究基因本身及其突变体对不同个体药物作用效应差异的影响此平台开发药物，指导合理用药，提高用药安全性和稳定性。第九章药代动力学与药效动力学结合模型药代动力学（PK）重阐述机体对药物的作用；药效动力学（PD）重描述药物对机体的作用。一、效应指标的分类和选择1.计效应：是指那些可以被连续定量测定，且效应指标变化对浓度相对敏感的指标。如给药前后的血压变化，心率变化。是PK-PD研中首选的指标。2.计效应（质效应）：指某一特定的反应出现或不出现（如死亡或存活）。3.计效应：药效的显效时间或持续时间（如给药后生存时间或死亡时间，凝血时间）。4.频效应：应用某一疾病发作次数或频率，如用药前后癫痫的发作次数变化。5.诱效应：借助生理或药理的方法（如运动诱发心动过速、电刺激诱发心律失常）来诱发某一疾病的发作，然后评价药物的疗效。

00maxmax50maxmax00maxmax50maxmax①生物标志物指那些可以表征机体生理和病理过程的指标们常是一些与疾病的发生和发展有密切相关性的内源性物质。②替代终指标：是指那些经过验证与临床疗效有良好相关性的生物终指标。③临床终指标量临床病人病情及机体功能的一些指标和参数是物临床有效性和安全性的最终评判指标（如治愈或降低发病率）。二血浓-效应曲的型含1.血药浓度效应的S形线特点：①作用靶点在血液室或者与血液瞬间达到平衡的组织；②药物作用是直接的，药物反应是即刻的；③可以用血药浓度代替作用部位的浓度来研究药物在体内的效应动力学。2.血药浓度效应的逆时针滞后曲线原因：①作用于外周室，存在假想的效应室；②③形成活性代谢物的活性强于原药；④效应是间接的。3.血药浓度效应的顺时针曲线原因：①快速耐受性；②形成抑制代谢物；③立体选择性代谢，但仍然用消旋体表示，活性对映体优先代谢。三药效动力学模型类型表方，效参的义1.线模型E=Sc+EE为应强度为线斜率E为药前的基础效应。该模型能预报给药前的基础效应，但不能预报药物最大效应。2.对线性模型E=Slgc+IorlgE=Slgc+I。其中I是生理意义的一种经验的常数。该模型能够预报最大效应的之的药物效应度，但不能预报药物的基础效应和最大效应。3.E模（常用）内在活性E和和力EC。4.S形E模（模）E=

该模型可预报最大效应，并提供两个药效学参数，即式中s为响曲线率的一种陡度参数，当s=1，简化为E模型；当s小时曲线较为平坦；当s于1时曲线变陡，且更趋向，同时最大效应增大。四PK-PD模分类选（）接连接模型和间接连接模型（都属于直接效应模型）（）接效应模型间接效应模型：药物通过影响体内某种内源性物质的含量或活性，再通过一系列的生理生化过程最终产生效应，一旦药物从体内消除药也不会迅速消失因其效的产生和消除均有一个缓慢的过程。（）连接模型：基于体内的药物浓度和效应建立的PK-PD模；硬连接模型：基于体内的药物浓度和体外效应参数（如受体结合亲和力、抗生素的最小抑菌浓度）所建立的PK-PD模型。具有可预测性，适用于新药研发。（）间非依赖模型和时间依赖模型

50max1eeo1e1eoemax50max1eeo1e1eoemax50ma药效动力学参数是否出现时间依赖性。绝大多数药物属于时间非依赖模型；有些药物在耐受和增敏时EC和E呈间依赖性变化，即虽然效应室的药物浓度没有变化，而效应强度缺改变了。五直效的模1.接效应及其效应指标的特点其效应指标应具可续量定效指变对度对感可重复等特点。作用特点：①一旦药物到达作用部位即可产生相应的药理效应；②一旦药物从作用部位消除，其所产生相应的药理效应也随之消失；③药物的作用强度与作用部位的药量存在一定的量效关系。2.接效应间接连接PK-PD模药物按一级过程由中央室向效应室转运，其转运速率常数为k，k为物从效