芳酸及其酯类药物的分析

芳酸及其酯类药物的分析第1页/共35页Contents4Chemicalstructure&feature123IdentificationDetectionofspecificimpuritiesAssay第2页/共35页第一节水杨酸类1阿司匹林aspirin2对氨基水杨酸钠PAS-Na3双水杨酯salsalate4贝诺酯benorilate水杨酸SAsalicylicacid第3页/共35页结构式阿司匹林aspirin对氨基水杨酸钠PAS-Na双水杨酯salsalate贝诺酯benorilate第4页/共35页1.苯甲酸钠sodiumbenzoate2.甲芬那酸mefenamicacid3.羟苯乙酯ethylparoben4.丙磺舒probenecid第二节苯甲酸类苯甲酸benzoicacid第5页/共35页结构式羟苯乙酯ethylparoben甲芬那酸mefenamicacid苯甲酸钠sodiumbenzoate丙磺舒probenecid第6页/共35页第三节其他芳酸类12氯贝丁酯clofibrate布洛芬ibuprofen其他芳酸类第7页/共35页结构式氯贝丁酯clofibrate布洛芬ibuprofen第8页/共35页特点1234均有苯环、羧酸或其酯水杨酸类和苯甲酸类结构中的羧基直接与苯环相连除了酸性基团外，各自具有本身的官能团分子中苯环、羧酸和取代基的相互影响，使芳酸的酸性强度各有不同第9页/共35页紫堇色赭色↓米黄色↓pH5.0~6.0T.S.FeCl3pH4~6中性溶液三氯化铁反应鉴别第10页/共35页布洛芬羟肟酸铁第11页/共35页⊙重氮化偶合反应具体方法见芳香胺类药物的鉴别⊙氧化反应⊙异羟肟酸铁反应甲芬那酸＋H2SO4深蓝色△黄色并产生绿色荧光第12页/共35页Fe/3紫色氯贝丁酯第13页/共35页⊙水解产物的反应ASA酸水解生成SA和CH3COOH⊙分解产物的反应⊙UV特征吸收⊙IR吸收光谱丙磺舒第14页/共35页红外吸收光谱法水杨酸的红外吸收图谱3700~2900cm-1N-H、O-H1660cm-1C=O1610,15701480,1440C=C775cm-1Ar-H第15页/共35页3700~2900cm-1N-H、O-H1640cm-1N-H1580cm-11500cm-1C=C1300cm-1C-N1188cm-1C-O对氨基水杨酸钠的红外吸收图谱第16页/共35页特殊杂质的由来与方法检查AcetylSalicylicAcid副产物SAASA⊙Aspirin生产工艺第17页/共35页

SA炽灼残渣苯酚易碳化物溶液的澄清度

重金属Aspirin阿司匹林杂质检查第18页/共35页

主要检查成品药物中可能残留的间氨基酚。间氨基酚易氧化呈色，而且有毒性，因此要严格控制。双向滴定法：利用间氨基酚溶于乙醚，取3.0g样品用乙醚提取0.02mol/LHCl测定方法滴定V＜0.3ml。HPLC法：采用内标法，以磺胺作内标（USP）对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查第19页/共35页

BP收载的方法，由于杂质的结构不清，故采用TLC法中的供试品自身对照法：

取羟苯乙酯丙酮液1.0%和0.01%，2ul，254nm查荧光，前一个任何第二个斑点的大小和强度不应超过后一个。

⊙羟苯乙酯有关物质的检查供试品对照品第20页/共35页

甲芬那酸是以邻-氯苯甲酸和2，3-二甲基苯胺在Cu的催化下缩合而成，因此成品药物中要检查铜盐及有关物质。分光光度法：利用Cu2+与Na-DDC呈色后测定A1.铜盐检查法原子吸收分光光度法：BP（2000）2.有关物质的检查主要检查的是酰胺、二甲基苯胺和邻氯苯甲酸各国药典均采用TLC法中的自身高低浓度对照法。甲芬那酸中特殊杂质的检查第21页/共35页⊙氯贝丁酯中特殊杂质的检查对氯酚（0.0025%）挥发性杂质（0.5%）GC法5%SE-302m160℃，N2FID

杂质以归一化法求得第22页/共35页

一、酸碱滴定法（一）直接滴定法基于本类药物-COOH；可用碱直接滴定，如ASA的含量测定，其原理如下：含量测定1.原理：2.条件：在中性乙醇中，以酚酞作指示剂；摩尔比为1:1。3.应用：多国药典用于双水杨酯、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬测定；USP和BP还用于甲芬那酸的测定。第23页/共35页水解后剩余滴定法

ResidualtitrationafterhydrolysisUSP23方法：取本品约1.5g，精密称定，准确加NaOH液(0.5mol/L)50.0ml，水浴上煮沸15min，放冷，以酚酞为指示剂，用H2SO4液(0.25mol/L)滴定剩余的NaOH，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的NaOH液(0.5ml/L)相当于45.04mg的C9H9O4第24页/共35页两步滴定法

Two-steptitration用于Aspirin片测定片剂中有稳定剂水解产物水杨酸SAHAc枸橼酸Citricacid酒石酸Trataricacid为了避免这些酸类的干扰，采用两步滴定法第25页/共35页第二步第一步：NaOH滴定所有的酸：ASA，CA，TA，SA，HAc第26页/共35页⊙双相滴定法

Titrimetryintwophases

Ch.P2005用于苯甲酸钠的测定

苯甲酸钠为芳酸碱金属盐，易溶于水；苯甲酸不溶于水，不利于终点的正确判断因此，利用苯甲酸能溶于有机溶剂的性质，采用双相滴定法HCl乙醚(苯甲酸)H2O(苯甲酸钠)0.5mol/L25ml1.5g50ml2d甲基橙

橙红色第27页/共35页直接紫外分光光度法离子交换-紫外分光光度法

当含有酸性杂质对氯酚时，可采用强碱性阴离子交换树脂吸附酸性杂质柱分配色谱-紫外分光光度法

USP(24)采用此法同时测定ASA胶囊中ASA和SA。

紫外分光光度法第28页/共35页⊙柱分配色谱-紫外分光光度法

ColumnPartitionChromatogr.

ASAcapsule

等制剂除用上述两步滴定法外，最好用色谱法，可以分离酸性杂质和辅料以及稳定剂等，经分离后同时测定ASA与SA

如USP用柱分配色谱-UV测定ASACapsule第29页/共35页ColumnPartitionChromatography,CPC200~300mm60mm4mm22mm层析柱玻棉压榨棒350mm21mm第30页/共35页供试品液：CHCl3液洗脱液1：CHCl3洗脱液2：HAC-

乙醚硅藻土，FeCl3-尿素

玻璃棉硅藻土，Na2CO3供试品液：CHCl3-HCl液洗脱液1：HAC-CHCl3

(1:10)10ml洗脱液2：HAC-CHCl3(1:100)85ml

1-杂质先洗脱2-SA后洗脱max=306nmAu＜As1-杂质先洗脱2-ASA后洗脱max=280nmASA(mg)=C(Au/As)第31页/共35页C18甲醇-水-正丁醇(30:20:1)237nm内标：苯甲酸色谱条件血清样品的处理HPLC图血清中ASA&SA的测定血清样品100μl→加入HClO4(30%)50μl、不同浓度ASA&SA对照品稀释液、内标(各浓度均为10μg/ml→混合2min→离心→进样10320.溶剂峰1.ASA2.内标物3.SA第32页/共35页

练习与思考[A型题]

1．阿斯匹林中检查的特殊杂质是A.水杨醛B.砷盐C.水杨酸D.苯甲酸E.苯酚2．对氨基水杨酸钠中检查的特殊杂质是A.水杨醛B.