神经递质医学知识专家讲座

第一节神经递质概述

一、神经递质及其分类

神经递质医学知识专家讲座第1页神经递质和内源性活性物质研究概况1.1904，Elliott，冲动传导到交感神经末梢，可能从那里释放肾上腺素，在作用于效应器细胞。2.1921，Loewi,经过蛙心灌流发觉“迷走素”3.Dale,发觉神经肌肉接头处神经递质是ACH。Loewi,Dale共享1936年诺贝尔奖。4.1921，Cannon,将刺激交感神经后，从肝脏中分离出物质命名为“交感素”；1949，这种物质被vonEulur判定为去甲肾上腺素，为此获1970年诺贝尔奖。5.1960-今，50各种神经肽被发觉。6.1980-1988，Furchgott\Ignarro\Moncade三个研究小组相继发觉NO为神经递质,三人共享1998年诺贝尔奖。神经递质医学知识专家讲座第2页神经递质和神经调质概念神经递质(neurotransmitter):神经系统经过化学物质作为媒介进行信息传递过程称为化学传递，化学传递物质即是神经递质。神经调质(neuromodulator):有一些神经调整物本身并不直接触发所支配细胞功效效应，只是调整传统递质功效和作用，称为神经调质。

神经递质医学知识专家讲座第3页神经递质确实定

①递质必须在神经元内合成，并储存在神经末梢，同时存在合成该递质底物和酶。②递质释放依靠突触前神经去极化和Ca2+进入突触前末梢。③突触后膜存在特异受体，并被对应递质激活后使膜电位发生改变。④释放至突触间隙递质有适当失活机制。⑤递质作用能够被外源性受体竞争性拮抗剂以剂量依赖方式阻断，或被受体激动剂模拟。神经递质医学知识专家讲座第4页神经递质医学知识专家讲座第5页递质有大分子神经肽和小分子经典递质

当前已经有30各种分子被确定为递质，从分子大小来分大致有两类:一类是神经肽，相对分子量数百至数千。神经肽含量为pmol级另一类小分子递质，相对分子量100或数百，1氨基酸类（谷氨酸、门冬氨酸、-氨基丁酸、甘氨酸）,氨基酸类递质最多，谷氨酸在大鼠脑内含量约14mol/g，在人大脑皮质大约9~11mol/g2乙酰胆碱乙酰胆碱与单胺类递质含量只有氨基酸类递质千分之一，为nmol级3单胺类（多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、5-羟色胺、组胺）递质。4NO、CO、组胺和腺苷等。神经递质医学知识专家讲座第6页神经调质主要特征：1可为神经细胞，胶质细胞或其它分泌细胞所释放。对主递质起调制作用。本身不直接负责突触信号传递或不直接引发效应细胞功效改变。

2间接调制主递质在突触前神经末梢及其基础活动水平。

3影响突触后效应细胞对递质反应性，对递质效应起调制作用。神经递质医学知识专家讲座第7页怎样区分递质和调质

1首先证实它在神经细胞内合成并参加神经调整。

2确定在神经冲动传来时，它们被从神经末梢释出以及它们所引发特定功效效应性质。

普通认为，单胺、乙酰胆碱和氨基酸是神经递质，神经肽则可能多为神经调质。神经递质医学知识专家讲座第8页二、神经递质代谢

（一）底物和酶是合成限速原因（二）囊泡储存是递质储存主要方式（三）依赖Ca2+囊泡释放及其它释放形式

（四）递质释放突触前调制

（五）递质经过重摄取、酶解和弥散在突触间隙消除神经递质医学知识专家讲座第9页（一）底物和酶是合成限速原因递质代谢分为合成、储存、释放和失活几个步骤。小分子递质在突触前末梢由底物经酶催化合成。酶在胞体内合成，经慢速轴浆运输(0.5~5mm/d)方式运输到末梢，底物经过胞膜上转运蛋白（或称转运系统）摄入。所以合成速度受限速酶和底物摄入速度调整。而神经肽合成方式完全不一样，在胞体内合成大分子前体，然后在运输过程中经裂解酶裂解、修饰而成。神经递质医学知识专家讲座第10页（二）囊泡储存是递质储存主要方式递质合成后经过囊泡转运体储存在囊泡内，囊泡内能够有数千个递质分子。待释放活动囊泡聚集在突触前膜活动区，为递质胞裂外排作好准备。小分子递质如乙酰胆碱、氨基酸类递质储存在小清亮囊泡；而神经肽储存在大致密关键囊泡；单胺类递质储存囊泡既可有小致密关键囊泡，也可是大致密囊泡。神经递质医学知识专家讲座第11页（三）依赖Ca2+囊泡释放及其它释放形式囊泡释放是递质释放主要形式，囊泡胞裂外排在全部递质都相同，但在释放速度上有所差异。小分子递质释放比神经肽快。不依赖Ca2+胞浆释放，胞膜转运体反方向转运释放。弥散方式释放。如前列腺素、NO和CO少许漏出(leakout)。神经递质医学知识专家讲座第12页（四）递质释放突触前调制

递质释放受本身受体或异源受体调整。突触前本身受体不论是促代谢型受体或离子通道偶联型受体，激活后产生二种效应：①一个效应是Ca2+通道关闭，或者K+通道开放使膜超极化，降低冲动抵达末梢时电压依赖性Ca2+通道开放，降低突触前末梢Ca2+内流，以致递质释放降低，这是一个负反馈调整机制，以限制递质释放数量，防止突触后神经元过分兴奋和突触后受体失敏。②另一个效应是使突触前膜去极化，Ca2+通道开放，Ca2+内流增加，造成递质释放增加，神经递质医学知识专家讲座第13页（五）递质经过重摄取、酶解和弥散在突触间隙消除递质释放到突触间隙，与突触后受体结合，未与受体结合一部分递质必须快速移去，不然突触后神经元不能对随即而来信号发生反应，况且受体连续暴露在递质作用下，几秒后便失敏，使递质传递效率降低。递质失活方式有重摄取、酶解和弥散。递质重摄取依靠膜转运体，氨基酸类递质释放后能够被神经元和胶质细胞重摄取，而单胺类递质仅被神经元重摄取。重摄取递质进入胞浆后又被囊泡转运体摄取重新储存在囊泡中。膜转运体位于神经元和胶质细胞，也能够在周围组织中（如肝、肾、心脏等）。神经递质医学知识专家讲座第14页三、膜转运体

膜转运体(Plasmamembranetransporter)是一个膜蛋白，普通由600个左右氨基酸组成。依赖细胞内外Na+电化学梯度提供转运动力，另外也需要Cl-或K+共同转运，膜转运体有两大家族：Na+/Cl-依赖性递质转运体家族：单胺类递质和抑制性氨基酸递质转运体Na+/K+依赖性递质转运体家族：兴奋性递质转运体是Na+/K+依赖性转运体膜转运体受蛋白激酶、膜电位和温度调整

神经递质医学知识专家讲座第15页四囊泡转运体

囊泡转运体(vesicularneurotransmittertransporters，VNTs)囊泡单胺类转运体（VMAT）囊泡单胺类转运体有两种亚型：VMAT1和VMAT2，VMAT1主要存在于外周内分泌和旁分泌细胞，VMAT2是中枢神经系统主要单胺类囊泡转运体。囊泡乙酰胆碱转运体(VAChT)、囊泡抑制性氨基酸（GABA/甘氨酸）转运体(VGAT、VIAAT)囊泡谷氨酸转运体。神经递质医学知识专家讲座第16页

递质类型（Classificationofneurotransmitters）1胆碱类乙酰胆碱Ach,Acetylcholine,2单胺类monoamines（1）儿茶酚胺catecholamine,CAa去甲肾上腺素norepinephrine(noradrenaline)b多巴胺dopaminec肾上腺素epinephrine(2)吲哚胺（indoleamine,IA）5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT),血清担心素serotonin3氨基酸类aminoacids(1)抑制性氨基酸类(InhibitoryAminoAcids)：γ-氨基丁酸(GABA-AminobutyricAcid)，甘氨酸(Glycine)（2)兴奋性氨基酸类(ExcitatoryAminoAcids)：谷氨酸(GlutamicAcid)，天冬氨酸(AsparticAcid)4多肽类(peptides)，神经肽类(neuropeptides)5其它可能神经递质：前列腺素(prostaglandin)，组胺(histamine)，内皮源性舒张因子（NitricOxide,NO），嘌呤类（PurinesATP)神经递质医学知识专家讲座第17页第二节乙酰胆碱

一、乙酰胆碱代谢（一）乙酰胆碱合成酶是胆碱乙酰化酶，胆碱是合成限速底物

ChATacetylcoenzymeA+choline

Acetylcholine+CoA

乙酰辅酶A+胆碱胆碱乙酰化酶乙酰胆碱+辅酶AAch

synthesized

interminal;胆碱乙酰化酶(ChAT)synthesized

incellbody;神经递质医学知识专家讲座第18页（二）乙酰胆碱储存和释放1.储存：胞浆50%，小泡内50%囊泡中ACh和囊泡蛋白结合在一起。ACh能够在囊泡内储存依靠囊泡乙酰胆碱转运体（VAChT）。2.乙酰胆碱囊泡释放和胞浆释放:

在静息状态下，ACh囊泡有少许自发性释放。当神经冲动引发神经末梢去极化和Ca2+内流时，经过胞裂外排方式释放Ach。神经递质医学知识专家讲座第19页（三）酶解是乙酰胆碱失活主要方式ACh失活主要方式是由乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)酶解水解，突触前膜对ACh重摄取数量极少，无功效意义。神经递质医学知识专家讲座第20页神经递质医学知识专家讲座第21页二、乙酰胆碱受体（AChR）（一）乙酰胆碱受体分M、N两个亚型受体药理学依据特异性配基不一样将胆碱受体分为毒蕈碱受体(muscatinicreceptor，M-受体，M-AChR)和烟碱受体(nicotinidreceptor，N-受体，N-AChR)。外周神经系统及其支配效应器，中枢神经系统都有两类受体分布。神经递质医学知识专家讲座第22页神经递质医学知识专家讲座第23页（二）M-AChR是G蛋白偶联受体

M-AChR是G蛋白偶联受体神经递质医学知识专家讲座第24页神经递质医学知识专家讲座第25页(三)N-AChR是配体门控离子通道受体

N-AChR分子结构特征：

配体门控离子通道型受体能够为分三个基因家族，一类是离子通道型谷氨酸受体，另一类是ATP受体P2X亚型，第三类以N-AChR作为代表，与N-AChR归在同一家族有GABAA、甘氨酸受体和5-HT3受体，这类受体分子结构有共同特征:N-AChR由多个（普通是五个）亚单位围成离子孔道。当前已克隆16种N-AChR亚单位基因，即1~9、1~4、、、编码对应16种亚单位（或亚基）蛋白。神经递质医学知识专家讲座第26页神经递质医学知识专家讲座第27页神经递质医学知识专家讲座第28页神经递质医学知识专家讲座第29页神经递质医学知识专家讲座第30页Ach生理功效一．学习和记忆二．镇痛和针刺镇痛三．觉醒和睡眠参加慢波和快波睡眠四．体温调整作用复杂、存在种属差异。M、N受体起不一样作用五．摄食和饮水经过边缘系统起作用六．感觉和运动系统：第2、3级感觉投射系统可能是胆碱能？？锥体系统是Ach能锥体外系：Ach和DA平衡七．心血管活动调整：升高血压

神经递质医学知识专家讲座第31页Ach和AchE功效紊乱疾病

1．

肌无力中合征：是因为动作电位抵达运动神经轴突末梢时，Ach释放量不足所致症状与重症肌无力相同，但病因不一样：发病机理可能是干扰了Ach释放所必需二价钙离子供给，Ach释放不足，但Ach合成及胆碱摄取均正常，抗胆碱酯酶治疗此症效果不如重症肌无力，而治疗肉毒毒素药品却有效。２．假性胆碱酯酶缺乏症是一个遗传性疾病。平日无症状，但手术使用去极化型肌抗剂琥珀酸胆碱时，因它不能被AchE水解，而血浆又缺乏BchE，故琥珀酸胆碱与Ach竞争烟碱受体造成骨髓肌连续瘫痪。静脉吸入BchE可达治疗目标。神经递质医学知识专家讲座第32页３.有机磷中毒４．胆碱酯酶本身免疫性疾病体内存在抗AchE抗体５．胆碱酯酶交叉免疫性疾病AchE第１４４－１９９ＡＡ肽段与甲状腺球蛋白对应肽段相同60％是Grave眼病病因６．Alzheime病７．柏金森病神经递质医学知识专家讲座第33页第三节儿茶酚胺儿茶酚胺（catecholamine，CA）类递质指去甲肾上腺素(norepinephrine或noradrenaline，NE或NA)、多巴胺（Dopamine,DA）和肾上腺素（epinephrine或adrenaline，E或AD），它们基本结构是-苯乙胺，苯环3，4位碳上有羟基，依据乙胺上取代基团不一样可得到不一样儿茶酚胺。儿茶酚胺、5-HT和组胺又统称为单胺类递质。神经递质医学知识专家讲座第34页一、儿茶酚胺代谢

（一）儿茶酚胺生物合成儿茶酚胺生物合成需要四种酶，酪氨羟化酶(TH)是合成限速酶酪氨酸（tyrosine,tyr）酪氨酸羟化酶(tyrosinehydroxylase,TH)L--多巴(L-dopa)多巴脱羧酶(dopa-decarboxylase,DOPA-DC)多巴(dopamine,DA)多巴胺-β羟化酶(DA--βhydroxylase,DβH)去甲肾上腺素(noradrenaline,NA)苯乙醇胺-N-甲基转位酶(phenylethanolamine-N-methyl-transferase,PNMT)肾上腺素(adrenaline,AD/epinephrine,E)神经递质医学知识专家讲座第35页神经递质医学知识专家讲座第36页儿茶酚胺合成短周期调整：是TH酶活性调整主要指TH活性改变对儿茶酚胺合成影响，这种调整在突触水平进行，作用发生快，维持时间短。儿茶酚胺合成长周期调整:是TH酶蛋白量调整是经过TH基因表示影响使TH酶蛋白（数量增加最终使儿茶酚胺合成增加，是在神经元胞体水平进行，作用发生慢而持久。神经递质医学知识专家讲座第37页（二）儿茶酚胺储存和释放储存:依靠单胺类转运体

囊泡摄取和储存在囊泡中释放：主要经过Ca2+依赖胞裂外排方式释放。（三）儿茶酚胺失活重摄取是儿茶酚胺递质失活主要方式神经递质医学知识专家讲座第38页二、儿茶酚胺受体

（一）去甲肾上腺素受体受体分型：依据药理学特征，NA受体分为和两大类，依据NA受体偶联G蛋白性质，NA受体大致分为三类：1、2和受体。受体分布：脑内NA受体主要是1和1亚型，脊髓内以受体占多数。受体作用及功效：脑内，2受体主要起突触前本身受体作用，对NA或AD释放起抑制作用（负反馈调整）。在突触后，1受体激动，神经元去极化产生兴奋效应;2受体激动，使神经元趋向超极化，产生抑制效应。神经递质医学知识专家讲座第39页神经递质医学知识专家讲座第40页神经递质医学知识专家讲座第41页神经递质医学知识专家讲座第42页（二）多巴胺受体1受体分型：DA受体分为D1和D2受体家族，均为G蛋白偶联受体：D1受体家族包含D1和D5受体，D2受体家族包含D2、D3、D4受体。D1受体家族与Gs蛋白偶联，激活腺苷酸环化酶（AC），而D2受体家族与Gi蛋白偶联，抑制AC。2受体功效：突触前DA本身受体抑制神经元电活动、对DA合成和释放负反馈调整。神经递质医学知识专家讲座第43页神经递质医学知识专家讲座第44页⒊DA受体功效

⑴突触前DA本身受体对神经元电活动、DA合成和释放负反馈调整：DA受体能够位于突触前，或者突触后。在突触前，D2受体作为本身受体有三种功效：调制神经元放电，调整DA合成和释放。位于胞体、树突本身受体激动能够抑制神经元放电。位于神经末梢受体负反馈调整DA释放，或者负反馈调整DA合成酶活性，降低DA合成。D2受体抑制DA释放机制是经过Gi/o蛋白介导或直接作用，使突触前膜Ca2+通道关闭，Ca2+内流降低。黑质和中脑腹侧被盖区（VTA）多巴胺能神经元突触前D2受体激活，经过Gi蛋白介导使突触前cAMP浓度降低，cAMP依赖PKA对酪氨酸羟化酶（TH）磷酸化降低，TH酶活性降低以致DA合成降低。神经递质医学知识专家讲座第45页⑵突触后DA受体对运动和精神活动调整：在突触后，D1和D2受体参加运动调整，垂体D2受体激动抑制催乳素释放，延髓呕吐中枢化学感受器D2受体兴奋能够致呕吐。精神分裂症患者D1功效减退，而D2功效亢进，所以D2受体是抗精神病药品作用靶受体。D3受体激活抑制运动，降低可卡因和腹侧被盖区自我刺激奖赏效应，非经典抗精神病药品clozapine与D3受体亲和力很高，因为D3受体较少分布在基底节，所以clozapine兴奋D3受体后引发锥体外系副反应低，有望成为治疗药品成瘾或精神病靶受体。神经递质医学知识专家讲座第46页第四节5-羟色胺

一、5-羟色胺代谢（一）5-羟色胺合成底物是色氨酸，色氨酸羟化酶是合成限速酶5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)合成底物是色氨酸，经色氨酸羟化酶羟化生成5-羟色氨酸，再经5-羟色氨酸脱羧酶脱羧生成5-羟色胺。5-HT不易经过血脑屏障，所以中枢神经系统和外周5-HT分属两个独立系统。神经递质医学知识专家讲座第47页（二）5-HT囊泡储存需要5-HT结合蛋白5-HT在胞浆内合成后进入囊泡储存，5-HT在囊泡内与一个特异5-HT结合蛋白(specific5-HTbindingprotein，SBP，分子量45KD)紧密结合，有利于5-HT囊泡储存，但5-HT仅在含K+和Fe2+缓冲液内能与SBP结合，囊泡内K+浓度高，符合这种条件，但经胞裂外排，5-HT与SBP复合物被释放到细胞外，因细胞外液中Na+浓度高，K+浓度低，5-HT与SBP解离，解离后5-HT起递质作用。SBP由5-HT能神经元胞体合成，经快速轴浆运输至末梢，然后进入囊泡，有些人认为SBP在5-HT储存中发挥主要作用。神经递质医学知识专家讲座第48页（三）5-HT失活释放后主要依靠突触前膜转运体重摄取，终止其生理活动，部分经酶解消除。⒈5-HT转运体与NA、DA转运体同属Na+/Cl-依赖型转运体，含有NA、DA转运体一样特征。神经胶质细胞膜上也存在这种转运体，5-HT被膜转运体摄取回到胞浆内；再经囊泡膜单胺类转运体转运入囊泡内储存。神经递质医学知识专家讲座第49页⒉5-HT降解过程是先在单胺氧化酶（MAO）作用下氧化脱氨而成为5-羟吲哚乙醛，然后经醛脱氢酶快速氧化成5-羟吲哚乙酸(5-hydroxyindoleaceticacid，5-HIAA)。单胺氧化酶能够存在于胞内线粒体表面，也能够存在于突触后膜。释放至突触间隙5-HT，有一部分被存在于突触后MAO破坏。神经递质医学知识专家讲座第50页二、5-羟色胺受体

（一）5-HT受体除5-HT3受体外，均为G蛋白偶联受体5-HT受体分7种亚型，即5-HT1-7，其中5-HT1、5-HT2深入分若干种亚型。在中枢神经系统，5-HT1受体占多数，5-HT2受体主要分布在外周。受体信号转导分二类，5-HT3受体是离子通道型受体，其它5-HT受体都是经典7次跨膜G蛋白偶联受体。5-HT1受体与Gi偶联，可降低cAMP生成，5-HT4、5-HT6、5-HT7受体与Gs偶联，可增加cAMP生成。5-HT2受体与Gq偶联，可增加细胞内DAG和IP3水平

神经递质医学知识专家讲座第51页（二）5-HT受体亚型

⒈5-HT1受体5-HT1受体共有5种亚型，5-HT1A受体主要分布在中枢神经系统，以边缘系统（海马、隔、杏仁）和中缝背核最多，下丘脑、锥体外系、大脑皮质和脊髓也有少许分布。在外周，5-HT1A受体分布在自主神经末梢、血管平滑肌和胃肠道。5-HT1B受体在人脑中未见，存在于大鼠和小鼠黑质、苍白球和上丘，在海马、中缝核群和大脑皮质也有少许分布。5-HT1D和5-HT1E受体分布与5-HT1B相同，但密度不如5-HT1B高。5-HT1F受体mRNA分布在中缝背核、海马和大脑皮质。5-HT1受体能够位于突触前或突触后。5-HT1A受体在突触前作为本身受体，激活时经过增加K+电导和降低高阈值Ca2+内流造成膜超极化，抑制5-HT能神经元迟缓而有规律放电活动。5-HT1B、1D本身受体激活能够降低5-HT释放。5-HT1A、5-HT1B作为异源受体分布在非5-HT能神经末梢上抑制GABA、ACh等递质释放。神经递质医学知识专家讲座第52页在突触后，5-HT1A参加以下功效。①介导中枢降压机制；②调整行为活动，5-HT1A受体兴奋引发大鼠迟缓摇头、前足踏步和颤动；③增加食欲；④调整体温，使动物体温降低；⑤调整情绪，5-HT1A受体激动剂丁螺环酮(buspirone)含有抗焦虑作用，对抑郁症也有效；⑥在下丘脑-垂体神经内分泌调整中促进催乳素、促生长激素释放激素/生长激素和促肾上腺皮质激素释放激素/ACTH释放。5-HT1D受体激动能够使脑动脉收缩，所以5-HT1D受体常是抗偏头痛药品（如舒马坦，sumatriptan）靶受体。5-HT1E和5-HT1F受体功效不清楚。神经递质医学知识专家讲座第53页⒉5-HT2受体

5-HT2受体有3种亚型：5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C；其中5-HT2A主要分布在外周组织，如平滑肌、血小板、心肌，中枢神经系统皮质、边缘系统，延髓也有少许分布；5-HT2B受体分布在胃底、肠道、心、肾、肺、脑；5-HT2C受体分布在脉络丛内皮细胞，脑室壁、海马、大脑皮质、苍白球。5-HT2A受体激动增加Cl-电导，降低K+电导，使膜迟缓去极化，增强神经元兴奋性。如运动神经元兴奋引发大鼠颈部快速抽动和抽搐，神经递质医学知识专家讲座第54页其它功效有：①致焦虑和忧郁；②收缩血管平滑肌，使兔气管、大鼠子宫、豚鼠肠条平滑肌收缩；③使血小板凝聚；④使豚鼠，大鼠，犬交感神经和肾上腺释放儿茶酚胺；⑤介导中枢升压机制，⑥促进-内啡肽、皮质酮、促黄体生成素和催乳素释放。5-HT2B受体功效尚不清楚，有汇报可使大鼠胃底血管收缩。5-HT2C受体功效有：①抑制行为活动；②抑制摄食，5-HT2C受体基因敲除小鼠出现肌阵挛性发作，贪食和体重增加；③抑制脑脊液生成；④抑制肾上腺皮质激素释放。神经递质医学知识专家讲座第55页⒊5-HT3受体5-HT3受体是Na+/K+通透离子通道型受体，通道孔径大约7.6m（与N-胆碱受体离子通道孔径8.4m相近），用克隆cDNA表示研究提醒：功效性5-HT3受体是由5个同源亚单位组合成复合体，487个氨基酸，分子量56KDa，需要2个配体结合至亚单位上才能够开放离子通道，激动剂激活5-HT3受体开放离子通道比其它大多数配体门控离子通道大约慢10倍，功效意义并不清楚。5-HT3受体稀疏地分布在外周初级感觉神经末梢和自主神经系统节前和节后神经元，在中枢神经系统分布广泛，但受体密度较低，见于低位脑干、最终区、孤束核和脊髓。神经递质医学知识专家讲座第56页5-HT3受体激活，使膜快速（<30ms）而短暂(100～300ms)去极化，产生兴奋效应，其功效有：①使伤害感受神经元致敏诱发疼痛。②作为异源受体，调整中枢GABA和多巴胺释放，因为这些递质参加调整情绪和精神活动，所以应用5-HT3受体拮抗剂有抗焦虑和抗精神病作用，并能治疗药品依赖和酒依赖。③致恶心、呕吐。④调整胃肠道张力，收缩膀胱。神经递质医学知识专家讲座第57页⒋5-HT4受体5-HT4受体分布于大脑皮质、纹状体、基底节、边缘系统、上、下丘和心、肾、消化道（食管、回肠、结肠）神经细胞、平滑肌细胞和分泌细胞。5-HT4受体兴奋增加多巴胺递质释放，前额皮层5-HT4受体兴奋能够促进ACh释放，参加认知功效。另外，外周5-HT4受体还有增加心率，收缩膀胱和调整胃肠道收缩等功效。⒌其它5-HT5、5-HT6、5-HT7在大脑皮质，边缘系统、下丘脑、丘脑都有分布，功效还在研究中。

神经递质医学知识专家讲座第58页第五节氨基酸递质

中枢神经系统中大部分神经递质是氨基酸类，包含谷氨酸（Glu）、门冬氨酸（Asp）、-氨基丁酸（GABA）和甘氨酸（Gly）。脑内酸性氨基酸如Glu和Asp对神经元有极强兴奋作用，故称为兴奋性氨基酸(excitatoryaminoacid，EAA)，GABA和Gly对神经元行使抑制作用，故称为抑制性氨基酸(inhibitoryaminoacid，IAA)。神经递质医学知识专家讲座第59页一、兴奋性氨基酸（excitatoryaminoacid,EAA）：脑内酸性氨基酸如谷氨酸和门冬氨酸对神经元有很强兴奋作用，称为~。谷氨酸符合兴奋性递质主要判定标准：1.谷氨酸存在于突触前末梢中；2.能够在生理刺激下，以依赖Ca2+方式释放；3.谷氨酸诱发反应和内源性兴奋性递质诱发反应相同，并都能被选择性拮抗剂阻断；4.突出间隙内存在快速中止谷氨酸作用机制。神经递质医学知识专家讲座第60页二、兴奋性氨基酸代谢1谷氨酸生物合成路径：-酮戊二酸经转氨酶产生谷氨酸。草酰乙酸经转氨酶产生谷氨酸。-酮戊二酸经谷氨酸脱氢酶逆反应产生谷氨酸。

鸟氨酸经鸟氨酸转氨酶产生谷氨半醛，再深入生成谷氨酸。谷氨酰胺在谷氨酰胺酶作用下水解成谷氨酸。神经递质医学知识专家讲座第61页2.谷氨酸储存和释放：低亲和性转运体：存在于囊泡膜上，将胞浆中谷氨酸逆浓度转运到囊泡内，这一过程是由囊泡膜上质子泵（H+-ATP酶）产生囊泡膜电位驱动，伴伴随Cl-被动转运。 3.谷氨酸重摄取：高亲和性转运体：存在于质膜上，将胞浆中谷氨酸由胞外体液中转运到胞浆中，属于依赖Na+/K+神经转运体。 神经元和神经胶质细胞之间谷氨酸-谷氨酰胺循环：神经递质医学知识专家讲座第62页神经递质医学知识专家讲座第63页神经递质医学知识专家讲座第64页三EAA及类似物兴奋性毒作用1分类：外源性兴奋性毒素：海人草酸（kainateKA),使君子酸(quisqualateQUIS)，鹅羔氨酸(ibotenate)，N-甲基-D-门冬氨酸(N-methyl-D-aspartateNMDA),

-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(-amio-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionateAMPA)内源性兴奋性毒素：L-谷氨酸，L-门冬氨酸，喹啉酸（quinolinateQUIN),L-高半胱氨酸，L-半胱亚磺酸，L-高半胱亚磺酸。2.轴突保留性损害：兴奋性毒素首先使神经元树突肿大，接着胞体膨胀、变形而死亡，但神经元轴突不受影响，故将这类化合物引发神经元变性、坏死称为~。神经递质医学知识专家讲座第65页A渗透性损害B钙离子相关损害去极化钙离子经激动剂门控通道入胞内↓→Ca2+超负荷氯离子被动内流↓↓线粒体功效障碍其它阳离子内流蛋白酶激活↓脂酶激活水进入胞内NMDA受体增加和激活↓渗透性解体神经递质医学知识专家讲座第66页四、受体分类和分布：1分类标准：依据兴奋性氨基酸受体对激动剂，尤其是对拮抗剂选择性和亲和力受体不一样，将受体分为五大亚型：NMDA受体谷氨酸门控离子通道非NMDA受体AMPA受体KA受体与G蛋白耦联谷氨酸受体ACPD受体L-AP4神经递质医学知识专家讲座第67页神经递质医学知识专家讲座第68页NMDA受体生理特征：NMDA受体对Ｃａ２＋有较大通透性；受配体和膜电位双重支配；NMDA受体介导突触反应十分迟缓，有利于神经元进行时间整合；NMDA受体受各种内源性物质或药品调制：具多个结合位点，如Glu,Mg２＋,Zn２＋,H２＋,多胺，甘氨酸等。神经递质医学知识专家讲座第69页神经递质医学知识专家讲座第70页五、兴奋性毒素药理、毒性及与疾病关系（一）谷氨酸和神经内分泌紊乱:谷氨酸钠给幼年动物及儿童口服可破坏神经元，尤其是位于缺乏血脑屏障区域神经元，如调整内分泌下丘脑弓状核，造成复杂内分泌缺乏综合症。（二）抗惊:EAA桔抗剂有反抗惊厥作用，如AP5，AP7及分离麻醉药对啮齿类和灵长类动物都有此作用。缺点：抗惊作用和产生神经系统副作用剂量比值不高。NMDA桔抗剂产生神经系统副作用剂量高于抗惊剂量3倍，而分离麻醉药产生两种作用剂量几乎相等。神经递质医学知识专家讲座第71页（三）肌松作用临床上用中枢性肌松剂部分是因为抑制短潜伏期脊髓单突触反射（如baclofen），或同时抑制单突触和长潜伏期多突触反射，如安定。NMDA拮抗剂具更高特异性。（四）抗精神病:精神分裂症谷氨酸学说和EAA--多巴胺综合机制。已知NMDA拮抗剂产生行为改变，可被抗精神病药翻转。甘氨酸已用于PCP（phencyclidine）引发活动兴奋。利用NMDA和多巴胺激动剂研制抗精神病药，尚在初步阶段。神经递质医学知识专家讲座第72页（五）巴金森氏病：兴奋性毒素经过一个与多巴胺联结机制，损害黑质--纹状体神经元，甲基苯丙胺（methamphetamine）产生多巴胺依赖性神经毒性作用，可被MK－801阻断。（六