风湿病发病机制和药物治疗-2009

风湿病发病机制和药物治疗-2009第一页，共119页。一、什么是风湿性疾病系统性自身免疫性疾病风湿病定义风湿病分类风湿病特点第二页，共119页。器官特异性自身免疫病：靶器官损伤较为突出非器官特异性自身免疫疾病或系统性自身免疫性疾病：损伤多器官、多系统第三页，共119页。常见的自身免疫性疾病病谱器官特异性桥本氏甲状腺炎I型糖尿病胰岛细胞抗体、胰岛素自身抗体、谷氨酸脱羧酶抗体、酪氨酸磷酸酶抗体

重症肌无力抗乙酰胆碱受体抗体交感性眼炎抗葡萄膜抗体(AUAb)、抗晶状体抗体(ALAb)、抗视网膜抗体自身免疫性溶血性贫血原发性胆汁性肝硬化系统性干燥综合征类风关系统性硬化症ANCA相关性血管炎MCTD多发性肌炎/皮肌炎SLE第四页，共119页。系统性红斑狼疮颧部蝶形红斑关节炎狼疮性肾炎胸膜炎皮肤血管炎dsDNA(+)第五页，共119页。“风湿性疾病”（rheumaticdisease）、“关节炎”（arthritis）、“关节炎及其相关疾病”（arthritisandalliedcondition）、“结缔组织病”（connectivetissueDisease）。有些著名学术刊物仍以双语并用，如《Arthritis&Rheumatism》、《Rheumatologyandimmunology》。免疫风湿病（科）与中医的风湿病的混淆第六页，共119页。什么是结缔组织病&风湿性疾病（connectivetissuedisease，CTD）

古老而发展迅速的一门崭新的学科，长期以来风湿病是一个模糊的概念。“四体液学说“：认为体内存在着四种体液，即红色（血液）、白色（黏液）、黄色（黄疸）及黑色（黑胆汁）体液，四种体液流动的失衡就会引致疾病；巴黎内科医生Baillou（1642年）尊称为风湿病之父：《TheBookonRheumatismandPain》中，使用了rheumatism，且定义为“运动系统疾病”；阿孝夫（1904年）在风湿病病人心肌间质中发现了“结节性肉芽肿”，又将急性风湿病称为风湿性肉芽肿；第七页，共119页。Klinge（1933年）：风湿病结缔组织中发现类纤维素性变，将风湿病称之为渗出性风湿病；美国病理学家Klempere（1942年）：SLE和SS病理研究，发现胶原组织的类纤维蛋白变性，故又命名为“弥漫性胶原病”，并倡导用胶原病（collagendisease）概括6种疾病：即风湿热、RA、结节性动脉周围炎、SLE、SS和DM等。Ehech（1952年）建议将胶原病统称为“结缔组织病”。大高裕一（1969年）：构成胶原纤维的全部成分均已发生了变化，所以建议称为“结缔组织病”。病理对风湿病的认识第八页，共119页。风湿病缺乏公认完整严格的定义：张乃峥教授（1999年）：风湿性疾病是泛指影响骨、关节及其周围软组织，如肌肉、滑囊、肌腱、筋膜、神经等的一组疾病，不论其发病原因是感染性的（如莱姆病、淋球菌性关节炎等），免疫性的（如RA、SLE等）、代谢性的（如痛风等结晶性关节炎），内分泌性的（如肢端肥大症、甲状旁腺功能亢进症等），退化性的如骨关节炎等），地理环境性的（如大骨节病、氟中毒等），遗传性的（如粘多糖病、先天性软骨发育不全等），肿瘤性的（如骨瘤、多发性骨髓瘤等）。第九页，共119页。3.风湿性疾病的分类

（Classification）8大类，63种，153个亚种最为常见的风湿性疾病有四大类，即弥漫性结缔组织病，血清阴性脊柱关节病，骨关节炎和晶体性关节炎第十页，共119页。弥漫性结缔组织病

类风湿关节炎（rheumatoidarthritis,RA）红斑狼疮：盘状；系统性（systemiclupuserythe-matosus,SLE）；药物性硬皮病：局部型：包括线状和斑状；系统性硬化症：包括弥漫型硬皮病、CREST综合征及化学物(或药物)所致。弥漫性筋膜炎特发性炎性疾病：多发性肌炎；皮肌炎；多发性肌炎或皮肌炎与恶性肿瘤相关；儿童期多发性肌炎或皮肌炎与血管病相关。第十一页，共119页。弥漫性结缔组织病血管炎：结节性多动脉炎；变应性肉芽肿（Churg-Strauss综合征）；超敏性血管炎：血清病、过敏性紫癜、混合性冷球蛋白血症、与恶性肿瘤相关及低补体血症性血管炎；肉芽肿性动脉炎：Wegener肉芽肿、巨细胞(颞)动脉炎伴或不伴风湿性多肌痛、Takayasu动脉炎；Kawasaki病；白塞病。

干燥综合征：原发性；继发性：与另一结缔组织病相关。重叠综合征：混合性结缔组织病；其他。其他：风湿性多肌痛；复发性脂膜炎；复发性多软骨炎；结节红斑。第十二页，共119页。自身免疫病以血管和结缔组织慢性炎症的病理改变为基础同一疾病、在不同患者的临床谱和预后差异甚大对糖皮质激素的治疗有一定反应其慢性病程和晚期累及多个器官损害造成医疗中许多难点。第十三页，共119页。二、病因和发病机理淋巴细胞丧失了对自身组织的耐受性遗传基础和环境因素致病微生物感染可破坏组织和细胞的结构与成份微生物具有与机体成份共同的抗原表位过度细胞凋亡及基因表达异常隐蔽抗原的释放第十四页，共119页。2.自身免疫病

－淋巴细胞丧失了对自身组织的耐受性遗传基础和环境因素：病原体、药物、理化致病微生物感染可破坏组织和细胞的结构与成份，释放微生物抗原或经修饰、变性自身抗原。第十五页，共119页。1.自身免疫病

－淋巴细胞丧失了对自身组织的耐受性遗传主要见于日本、中国、伊朗和地中海东：HLA－B51和HLA－DRW52有关，HLA－DR1和HLA－DQWI抗原明显减少。成人多发性肌炎（PM）患者HLA-B8的出现率较高类风关：HLA-DR4第十六页，共119页。感染因素病毒感染：慢性病毒感染利用细胞内核酸（RNA、DNA）进行复制，编码病毒蛋白，表达于细胞膜，激发免疫反应；复制感染导致细胞裂解，释放新生病毒并使细胞内隐蔽抗原释放，如柯萨其病毒B3感染心肌病毒基因整合于宿主基因，改变宿主基因性状，干扰细胞基因表达。多克隆激活物：如细菌的LPS，细菌和病毒的超抗原第十七页，共119页。交叉抗原某些感染型微生物具有与机体成份共同的抗原表位，因此机体针对微生物所产生的抗体或致敏淋巴细胞，对自身组织产生交叉免疫反应交叉抗原举例

链球菌M蛋白 心肌球蛋白Yersinia菌氮化酶 HLA-B27逆转录病毒P30GAG U1RNPEBV 类风湿滑膜细胞结核菌HSP 人HSP感染因素第十八页，共119页。过度细胞凋亡及基因表达异常正常细胞凋亡是机体发育、生长、保持健康的重要机制之一。正常凋亡不引起炎症反应。凋亡是由凋亡基因控制的，Fas为凋亡诱导基因，bcl-2原癌基因等为抗凋亡基因过度凋亡，可能释放过度的凋亡小体和DNA降解片断（多为185bp多聚体），尤其是免疫细胞。隐蔽抗原的释放体内某些与免疫系统处于隔绝部分的细胞与组织成份，如精子、眼晶状体、神经髓鞘第十九页，共119页。其他因素药物：肼类、芳香类、苯环类，如青霉素、苯妥英纳、异烟肼、雌激素

理化因素：放疗、紫外光线第二十页，共119页。三、自身抗体检测在CTD中意义抗核抗体及其分类第二十一页，共119页。风湿性疾病一大特征是患者血液中自身抗体的出现，且以抗核抗体为主，其抗原位点是核酸、组蛋白、非组蛋白、磷脂及各种蛋白酶等多种物质。涉及细胞内所有抗原成分的自身抗体，其靶抗原：细胞核、细胞浆、细胞骨架、细胞分裂周期等成分。分类：按细胞内分子理化特性和分布部位，可将ANA分成五大类：抗DNA抗体、抗组蛋白抗体、抗非组蛋白抗体、抗核仁抗体和抗其他细胞成分。第二十二页，共119页。检测方法 间接免疫荧光法正常值 <1:20

抗核抗体第二十三页，共119页。抗核抗体在CTD中阳性SLE：1990年在ACR分类诊断标准中作为诊断指标之一原发性干燥综合症系统性硬化症多发性肌炎成人STILL病MCTD第二十四页，共119页。抗核抗体阳性在非CTD疾病中分类 疾病

肺疾病 原发性肺纤维化、原发性肺动脉高压、石棉所致 的肺纤维化等肝病 自身免疫性肝炎，活动性肝炎，原发性胆汁性肝 硬化，酒精性肝病等血液病 白血病、骨髓病、淋巴瘤、特发性血小板减少性 紫癜、自身免疫性溶血性贫血等慢性感染 寄生虫（锥虫、血吸虫等），结核杆菌，麻风杆 菌，沙门菌，克雷伯杆菌感染健康人 年龄越大，阳性率越高（＞60岁的阳性率为20 ％～25％），但滴度低，为均质型或弥漫型。有 SLE、SS或SSc家族史的一级亲属，阳性率可达 50％。其他 I型糖尿病、Graves病、多发性硬化、终末期肾 病、器官移植后等第二十五页，共119页。ANA－筛选试验怀疑风湿病或排除风湿性疾病ANA阳性，是否存在自身免疫性疾病受试者的特点：性别、年龄、家族史、易患遗传基因基础疾病史、用药史存在的症状：发热，伴随皮损，关节痛/关节炎、口干、伴随多饮、多食，外阴溃疡、雷诺现象进一步检查特异性抗体和其他实验室检查ANA阳性与疾病的严重性和疾病活动性程度是无关的第二十六页，共119页。

抗核抗体分类SS第二十七页，共119页。存在于胞质中的磷酸蛋白在SLE活动时存在，与CNS症状相关为DNA聚合酶的副蛋白SLE中阳性率为3-5％与DNA结合的70KD和80KD蛋白二聚体多见于PM和SSc第二十八页，共119页。抗毒菌碱样受体抗体抗胰岛细胞抗体抗高尔基抗体抗胆碱酯酶3受体抗体第二十九页，共119页。可引起药物性狼疮的药物：芳香胺类（SASP、倍他乐克、普鲁卡因酰胺）、肼类（异烟肼）、巯基类（抗甲状腺药物、青霉胺）、苯类临床表现：关节痛、肌炎、胸膜炎第三十页，共119页。CREST:皮下钙质沉着（Calcinosis）、雷诺现象(Raynaudphenomenon)、食管蠕动异常(esophagealdysmotility)、指趾端硬化(sclerodactyly)、毛细血管硬化(telangiectasia)第三十一页，共119页。第三十二页，共119页。抗ds-DNA：针对细胞核内脱氧核糖核酸的自身抗体，是诊断SLE有高度特异性抗ENA抗体：针对细胞内多种可提取性核抗原ENA）的自身抗体总称。是细胞内许多小分子的RNA和多肽组成的非组蛋白的酸性核蛋白颗粒。主要包括U1RNP、Sm、SSA、SSB、Scl-70、Jo-1和r-RNP抗体，另有PM-1、非组蛋白、PCNA、RA33、Ku、Mi-2、PL-7和PL-12抗体等第三十三页，共119页。抗ENA抗体抗SM抗体：直接针对的核抗原为snRNA颗粒的核心成分B、B’、D和E蛋白多肽，分子量分别为29kDa、28kDa、17.5kDa及11kDa，是SLE的标志抗体。抗SS-A抗体：抗原为细胞内的小RNA和60kDa或52kDa成分的蛋白质成分组成抗SS-B抗体：抗原为小RNA（RNA聚合酶III转化来）和48kDa的磷酸化蛋白，是Pss特异性抗体第三十四页，共119页。抗ENA抗体抗Jo-1：抗原成分组氨酰-tRNA合成酶。抗U1RNP抗体：包括三组蛋白质（70kDa、A和C蛋白），是PM、DM特异性抗体抗Scl70抗体：DNA拓扑异构酶-1，在DNA复制和转录中，松解DNA超螺旋。是SSc特异性抗体。第三十五页，共119页。抗ANCARF抗CCP抗体抗磷脂抗体第三十六页，共119页。ANCA（antineutropilcytoplasmicantibodies）代表一组抗中性粒细胞、单核细胞胞质成分的抗体谱，其抗原成分包括：人类中性蛋白酶3（PR-3）、髓过氧化酶（MPO）、杀菌通透性增高蛋白（BPI）、丝氨酸蛋白酶、人白细胞弹性蛋白酶、乳铁蛋白、组织蛋白酶G、葡萄糖醛酸酶、溶菌酶。第三十七页，共119页。ANCA临床检测方法间接免疫荧光法：胞质型（c-ANCA）和核周型（p-ANCA）ELISA法：PR3和MPOc-ANCA:PR3P-ANCA：MPO、其他第三十八页，共119页。ANCA临床意义c-ANCA和PR3-ANCA均与WG关系密切，c－ANCA对诊断WG的特异性达90％，如加上PR3-ANCA，则特异度可达95％，它们的滴度与病情活动一致，常作为病情复发和药物疗效的指标。MPO-ANCA主要与显微镜下多血管炎、坏死性新月体肾小球肾炎和变应性肉芽肿性血管炎相关，其滴度也与病情活动相关。MPO非特异性：SLE、SSc、RA等继发性血管炎、溃结等出现阳性。第三十九页，共119页。抗磷脂抗体一组异质性自身抗体：丝氨酸、磷脂酰乙醇胺等，磷脂一蛋白复合物如2糖蛋白I、凝血酶原、纤溶酶、蛋白C、抗凝血酶原III,PT复合物(Xa,Va,Ca及磷脂),Tenase复合体(因子IXa,VIIIa,Ca及磷脂)等，脂蛋白如氧化低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、载脂蛋白A-I等不仅仅出现在SLE（21-62%）出现在RA（23%）、pSS、SSc，HIV，丙肝感染，疟疾，淋巴组织增生性疾病，药物第四十页，共119页。抗磷脂综合症血小板减少、血管栓塞和习惯性流产、狼疮脑病抗心磷脂抗体（aCL-IgG、IgM、IgA）（酶联免疫法、固相放射法）狼疮抗凝物（LAC）：磷脂依赖性凝血时间延长:APTT、白陶土凝血时间、稀释鲁氏蝰蛇毒时间用正常无血小板的血浆不能纠正延长的凝血时间加入磷脂后延长的凝血时间缩短或恢复正常排除凝血异常的其他原因：蛋白C、蛋白S异常，VIII因子抑制物、肝素等抗2GPI抗体第四十一页，共119页。类风湿因子的检测及临床意义第四十二页，共119页。

类风湿因子的检测及临床意义

是一种变性IgG的Fc端为靶抗原的自身抗体，分为IgG、IgM、IgA、IgD、IgE淋巴结、骨髓、外周血、滑膜RA中阳性率：60%正常人：1-4%，随年龄的增长阳性率增高还见于：SLE、SS、PM、慢性感染（SBE、结核、乙型肝炎）、高丙种球蛋白血症第四十三页，共119页。类风湿因子阳性的疾病第四十四页，共119页。抗环瓜氨酸肽相关蛋白抗体包括APF抗体、AKA、AFA等。APF抗体检测底物为人颊黏膜上皮细胞；AKA采用间接免疫荧光法以大鼠食道上皮为底物，检测抗角蛋白抗体；filaggrin是构成真核细胞骨架细胞细丝间的基质蛋白，从人体表皮中提取filaggrin抗原第四十五页，共119页。抗CCP抗体在RA滑膜内存在大量的瓜氨酸化(citrullination)蛋白,并证实这种瓜氨酸化蛋白主要为瓜氨酸化的纤维蛋白的α和β链：如丝聚蛋白(filaggrin)、波形蛋白(vimentin)、纤连蛋白(fibrinectin)和纤维蛋白原(fibrinogen)等，同时检测到患者血清中存在针对这些瓜氨酸化自身抗原的抗体。RA敏感性为77.3%（95%CI63.1%~89.2%），特异性为93.85%（95%CI85.5%~98.1%）。

第四十六页，共119页。四、类风湿关节炎

（rheumatoidarthritis）

主要表现为手足小关节、对称性、多关节慢性炎症性疾病，可伴有关节外的系统性损害。反复关节炎症，可出现软骨损伤，骨质破坏，关节畸形和功能障碍。基本病理为慢性滑膜炎：滑膜细胞增生、炎症细胞浸润、血管翳（pannus）形成。第四十七页，共119页。遗传倾向(Geneticfactors)流行病调查显示有一定的遗传倾向：同卵双生子、一级亲属患病率升高。HLA-DR4是RA易感基因70%RA病人，患RA危险性3-4倍DR链第三高变区存在易感性表位QKRAA或QRRAADR*0401、DR*0404、DR*0101、DR*1402表达量和疾病的严重程度成正比（一）病因第四十八页，共119页。

感染因子(Infectiousagents):EB、结核、逆转录病毒、支原体改变滑膜细胞或淋巴细胞基因的表达而改变其性能活化B淋巴细胞活化T淋巴细胞和巨噬细胞分子模拟第四十九页，共119页。（二）类风关发病机制IL-12IL-4第五十页，共119页。（三）病理第五十一页，共119页。（四）治疗的策略慢性进展性疾病类风关滑膜炎症在病程早期（病程2年内）进展较快，特别是RF（+）、HLA-DR4（+）多关节肿痛病人，90%会发生不可逆改变。在诊断后3个月内给予积极的治疗，以减少关节畸形的发生。第五十二页，共119页。减轻或消除关节炎和关节外的症状；控制疾病的发展，防止或延缓关节残疾；促进已破坏关节、骨的修复，改善其功能；减少药物的不良反应，提高患者生命质量。第五十三页，共119页。2.类风湿关节炎治疗药物的百年进展针对性药物起于生物治疗第五十四页，共119页。美国ACR类风关治疗指南第五十五页，共119页。RA病程≤3＜6月6-24月＞24月相当于长期慢性病程相当于中期病程相当于疾病早期3-6非生物DMARDs生物DMARDs6-24月＞24月第五十六页，共119页。确定影响预后的重要评估指标为合理选择治疗方案，临床医师在做出治疗决策时应该考虑这些预后因素功能障碍（如HAQ残疾指数）关节外表现（如血管炎、干燥综合征、类风湿关节炎肺病等）类风湿因子阳性和/或抗CCP抗体阳性（CEP建议两者均采用阴性和阳性的两极结果）影像学骨侵蚀第五十七页，共119页。非生物制剂DMARD治疗建议

MTX++HCQ+SSZHCQ+SSZMTX+LEFMTX+HCQSSZMINHCQLEFMTX高中低

＞24≥6且≤24＜6

否有

疾病活动度病程(月)预后不良指征第五十八页，共119页。

起始点疾病活动度†

不良预后特征‡无LEFMTXSSZHCQMIN中或高MTX+SSZ§MTX+SSZ+HCQLEFMTXMTX+HCQSSZ低不良预后特征‡有有无2A病程小于6个月第五十九页，共119页。

疾病活动度†

不良预后特征‡

低有无起始点LEFMTXSSZHCQ中或高SSZ+HCQ#不良预后特征‡有无MTX+SSZ+HCQLEFMTXSSZ▲

2B病程6-24个月MTX+HCQMTX+SSZMTX+LEFMTX+SSZ+HCQ第六十页，共119页。

疾病活动度†

不良预后特征‡

低或中有无起始点LEFMTXSSZMTX+HCQ高SSZ不良预后特征‡有无MTX+LEFMTX+SSZ+HCQ2C病程大于24个月MTX+HCQMTX+SSZMTX+LEFMTX+SSZ+HCQLEFMTX第六十一页，共119页。非甾体抗炎药传统药物的改变病情药糖皮质激素生物制剂的改变病情药第六十二页，共119页。(1)传统改变病情药物强调早期应用，延缓关节进展抑制体内异常的免疫反应，可以延缓或阻滞病情进展包括氯喹、羟氯喹、金制剂、青霉胺、柳氮磺吡啶（SASP）、甲氨喋呤（MTX）、环磷酰胺（CTX）、硫唑嘌呤（AZA）、环孢菌素A（CsA）、雷公藤等。第六十三页，共119页。甲氨喋呤（MTX）是二氢叶酸还原酶有强力抑制作用，可抑制细胞增殖和复制剂量：7.5-20mgqw，通常在用药4-8周后起效荟萃分析证实：有改善关节炎症症状和延缓关节进展作为疾病活动病人的首选药物不良反应：恶心、口炎、腹泻、脱发、肺炎、肝酶升高、肝及肺纤维化以及血液学异常等小剂量叶酸或亚叶酸与甲氨喋呤同时使用，可减少甲氨喋呤的毒副作用而不影响疗效甲氨喋呤第六十四页，共119页。抗疟药（Hydroxychloroquine）

作用机制与药理作用

抗炎抑制嗜中性粒细胞的趋化性和吞噬功能。抑制免疫直接干扰吞噬细胞和淋巴细胞的功能。抗传染因子抗疟药除有抗疟原虫的作用外，还有抗其他传染因子的作用，氯喹能抑制某些细菌繁殖和保护培养的组织免受病毒感染等。易进入细胞核和溶酶体，细胞内浓度高常用剂量；0.2-0.4g/日。可由小剂量开始，1-2周后增至足量不良反应:恶心、呕吐，头痛、肌无力、皮疹及白细胞减少，偶有视网膜病变第六十五页，共119页。青霉胺作用机制：减轻单核细胞及淋巴细胞免疫球蛋白合成、抑制中性粒细胞及淋巴细胞功能且可能保护组织免受自由基损害；血浆中巨球蛋白的二硫键断裂而发生解聚，使RF滴度下降；稳定溶酶体酶剂量：125mg-250mg不良反应：恶心、呕吐、口腔溃疡、味觉丧失、蛋白尿、血尿、白细胞或血小板减少等第六十六页，共119页。柳氮磺吡啶作用机制：抑制前列腺素合成；抑制脂氧化酶代谢物的形成；抑制白细胞的功能；抑制肠道菌群小剂量开始，逐渐递增至每日2-3g不良反应：恶心、腹泻、皮疹、白细胞减低、肝酶升高等第六十七页，共119页。来氟米特(Leflunomide)新的抗代谢性免疫抑制剂,抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）和酪氨酸激酶的活性。通过抑制嘧啶通路，进而干扰DNA的合成，使细胞分裂在G1期受阻剂量：20mgqd不良反应:胃肠道反应、皮疹、疲乏无力、白细胞减低和肝功能损害等有慢性活动性肝炎或乙肝感染的病人不宜使用第六十八页，共119页。抑制炎症反应：抑制外周血单核细胞及滑膜细胞产生TNF、IL-1及IL-6、PGE2促炎症细胞因子的作用免疫抑制作用有抑制体液免疫的作用，同时也均能抑制淋巴细胞转化为E玫瑰花环形成抗肿瘤作用对DNA和RNA合成均有抑制作用，可以干扰肿瘤细胞的增殖不良反应：胃肠道症状、月经紊乱、闭经、肝功能受损雷公藤作用机制第六十九页，共119页。药物起效时间剂量主要不良反应羟基氯喹2-6mon200mgBid视觉障碍、心动过缓，传导阻滞SASP1-3mon1.02-3次/d骨髓抑制，过敏反应MTX1-2mon7.5-20mg/w骨髓抑制，肝损，肺纤维化来氟米特1-3mon20mg/d腹泻，脱发，肝损，皮损硫唑嘌呤2-3mon50-150mg/d骨髓抑制，肝损D-PA3-6mon250-750mg/d皮损，骨髓抑制，蛋白尿口服金制剂4-6mon3mgBid骨髓抑制，蛋白尿环孢霉素1-3mon2.5-4mg/k/d肝、肾功能，高血压RA治疗中常用DMARDs

SASP：柳氮磺胺吡啶MTX：甲氨喋呤D-PA：青霉胺第七十页，共119页。细胞因子肿瘤坏死因子拮抗剂（TNF-）IL-1a拮抗剂:AnakinraIL-6单抗抗炎因子：IL-4、IL-10T细胞活化：CTLA-4免疫球蛋白（Abatacept）B细胞介导的治疗：抗CD20（Rituximab）、抗CD22、抗B淋巴细胞刺激因子抗体第七十一页，共119页。TNF在炎症中的核心作用第七十二页，共119页。针对细胞因子生物制剂作用机制第七十三页，共119页。第七十四页，共119页。品种益赛普®[Etanercept]Remicade®[Infliximab]Humira®[Adalimumab]来源全人受体-抗体融合蛋白人-鼠嵌合单克隆抗体人源化单克隆抗体分子量150000Daltons149100Daltons148000DaltonsFDA批准适应症类风湿关节炎幼年型类风关强直性脊柱炎银屑病关节炎银屑病类风湿关节炎强直性脊柱炎克隆氏病银屑病关节炎难治性溃疡性结肠炎类风湿关节炎银屑病关节炎TNF-拮抗剂比较第七十五页，共119页。生物制剂DMARDs使用的建议依病程<6个月及病程≥6个月两种情况而不同第七十六页，共119页。TNFα拮抗剂在早期RA的应用建议应用TNFα拮抗剂联合MTX治疗从未接受过DMARDs治疗病情高度活动病程不超过3个月具有预后不良的特征同时患者没有治疗费用限制第七十七页，共119页。TNFα拮抗剂在中-长期RA的应用对MTX单药治疗反应不佳同时病情高度活动、有预后不良特征的患者或者病情高度活动、不论有无预后不良因素患者。用于MTX联合或续以其它DMARDs治疗反应不佳同时病情至少中度活动的患者，不管这些患者有无预后不良的因素专家小组认为用其它非生物制剂DMARDs代替MTX应该与原联合治疗方案之间没有显著性差异第七十八页，共119页。安全性：有急性感染者不能用治疗过程中出现严重感染应该立即停药慢性、反复感染是相对禁忌症应该警惕出现结核感染或其他机会感染的可能不用于心衰或有脱髓鞘病变病人第七十九页，共119页。药物名称起效时间羟氯喹2–6个月柳氮磺胺吡啶1–3个月甲氨喋呤1–2个月来氟米特4–12周Etanercept（益赛普）几天到12周Infliximab+甲氨喋呤几天到4个月硫唑嘌呤2–3个月青霉胺3–6个月金制剂4–6个月米诺四环素1–3个月环孢霉素2–4个月葡萄球菌蛋白免疫吸附3个月

美国ACR类风关治疗指南（2002年修订）DMARDs比较--起效时间第八十页，共119页。药物名称药物毒性NSAIDs胃肠道溃疡和出血羟氯喹视神经损害柳氮磺胺吡啶骨髓抑制甲氨喋呤骨髓抑制,肝纤维化,肝硬化,肺浸润或纤维化来氟米特腹泻,脱发,红斑,头痛,免疫抑制引发的感染风险Etanercept（益赛普）未肯定，评估感染或感染的风险Infliximab+甲氨喋呤未肯定，评估感染或感染的风险硫唑嘌呤骨髓抑制，肝脏毒性,淋巴细胞增生青霉胺骨髓抑制,蛋白尿金制剂骨髓抑制,蛋白尿米诺四环素色素沉着,头晕,阴道感染环孢霉素肾功能不全,贫血,高血压激素(10mg/天强的松用量）高血压,高血糖,骨质疏松症葡萄球菌蛋白免疫吸附贫血,高血压美国ACR类风关治疗指南（2002年修订）DMARDs比较--药物毒性第八十一页，共119页。其他生物制剂阿贝西普曾经甲氨蝶呤与其它DMARDs联合或续以其它DMARDs治疗反应不佳，同时至少中度病情活动性、具有预后不良特征的患者美罗华曾经甲氨蝶呤与其它DMARDs联合或续以其它DMARDs治疗反应不佳，高度病情活动性、具有预后不良特征的患者IL-6受体拮抗剂生物制剂间不宜联合应用第八十二页，共119页。

IL-1受体拮抗剂

（IL-1receptorantagonist，IL-IRa）IL-1：重要促炎因子，特别在骨/软骨侵蚀中起关键作用IL-IRa：特异性抑制T细胞表面IL-1R与IL-1结合，是一种竞争抑制物；抑制IL-1刺激滑膜细胞PEG2的产生、软骨细胞胶原酶合成、胸腺细胞增殖、…Anakinra（商品名Kineret）不良反应：注射部位的反应，皮疹、出血、溃疡等、感染发生率，包括重度感染

第八十三页，共119页。抗B细胞治疗

B细胞在RA等自身免疫性疾病发病中发挥重要作用产生自身抗体，RF+者：关节破坏、关节外表现、发病和死亡率均↑提呈抗原、CD4+细胞克隆增殖和效应的共刺激信号分泌CKs，如TNF-在自身免疫性疾病中，B细胞活化主要通过BAFF的特异性刺激第八十四页，共119页。靶向B细胞治疗

抗CD20单抗抗BlyS抗体抗CD22抗体B细胞耐受原

第八十五页，共119页。第八十六页，共119页。抗CD20人－鼠嵌合单克隆抗体

上市产品Rituximab（Rituxan®）生产厂家罗氏上市时间2006年2月FDA批准适应征和MTX联用，治疗对TNF拮抗剂无效的难治性中、重度RA用法Rituximab,Prescriptioninformation,Genentech，Dataonfile,2006第八十七页，共119页。CTLA4-Ig抑制T细胞的共刺激信号

CTLA4(cytotoxicT-lymphocyteantigen-4)是表达在活化的T细胞表面。CTLA4-Ig(Abatacept)是CTLA4-人IgG1的Fc段的融合蛋白，能抑制共刺激分子CD28和B7-1/B7-2(blockCD28-B7interaction)活化T细胞的第二刺激信号，从而抑制T细胞活化CTLA4-Ig联合使用CTX等药物可以使狼疮鼠病情缓解减少尿蛋白，延长生存期。已用于类风湿关节炎患者。第八十八页，共119页。第八十九页，共119页。CTLA4免疫球蛋白（CTLA4-Ig）上市产品Abatacept（Orencia®）生产厂家施贵宝上市时间2005年12月FDA批准适应症单用或联合除TNF拮抗剂和IL-1拮抗剂外的其它DMARD，治疗对一个或多个DMARD药物（如MTX或TNF拮抗剂）无效的RA用法每4周静脉输注Orencia,Prescriptioninformation,Bristol-MyersSquibbCompany,Dataonfile第九十页，共119页。五、系统性红斑狼疮

（systemiclupuserythematosus,SLE）是自身免疫病的原型血清中出现多种自身抗体和多系统累及好发于生育期年龄女性(7~9:1)急性死亡因素：多脏器严重损害和感染远期死亡原因：慢性肾功能不全、药物不良反应（冠状动脉粥样硬化性心脏病）第九十一页，共119页。发病机制研究具有很强的遗传倾向：同卵双生子发病一致率为24%~65%，异卵双生子为2~9%。100多个基因与发病相关：干扰素诱导的相关基因，调节蛋白降解基因，免疫细胞内信号转导，细胞因子自身免疫异常表型具有高度多样性：淋巴细胞凋亡障碍，免疫耐受缺陷，T/B细胞功能调节障碍，NK细胞功能缺损，补体缺陷，免疫复合物清除障碍，细胞因子分泌失调。第九十二页，共119页。参与免疫复合物处理及凋亡细胞清除由Th2分泌，促进B细胞的活化和产生抗体ADP核糖基转移酶，参与DNA修复及细胞凋亡B细胞分化成熟及免疫球蛋白产生有关TNF--308多态性Bcl-2为凋亡相关基因第九十三页，共119页。NatureGenetics2008，204补体缺陷：C1qrs（95%）、C4（ATB）60%TREX1一种编码3’-5’核酸外切酶的基因—的突变被认为是ANA产生的分子基础脱氧核糖核酸酶1（Dnase1）活性显著降低：为SLE的危险因素？干扰素调节因子5(IRF)变异第16对染色体的ITGAM第8对染色体的BLK第11对染色体的KIAA1542第九十四页，共119页。补体缺陷：C1qrs（95%）、C4（ATB）60%TREX1一种编码3’-5’核酸外切酶的基ATB因——的突变被认为是ANA产生的分子基础脱氧核糖核酸酶1（Dnase1）活性显著降低：为SLE的危险因素？干扰素调节因子5(IRF)变异第16对染色体的ITGAM第8对染色体的BLK第11对染色体的KIAA1542STATA4第九十五页，共119页。SLE发病的环境因素明确的：紫外线B很可能的：性激素：女与男性之比约9：1 初月经期与绝经期之比为3：1可能的：饮食因子苜宿芽及相关的发芽食品过高摄入饱和脂肪类食品 感染因素：细菌、人类逆转录病毒、内毒素、细菌脂多糖 某些药物：肼类、普鲁卡因酰胺、TNF-、甲基多巴、米诺环素第九十六页，共119页。EBV感染与SLESLE患者是EBV易感人群EBV在人群感染率很高（70％－90％）

SLE患儿组感染率高于对照组患儿EBV有嗜B淋巴细胞特性－固有的生物性特性EBV为专性胞内寄生微生物，是特异的嗜B淋巴细胞性病毒B细胞膜表达的CD21分子为嗜EBV的受体是B淋巴细胞多克隆激活剂，且不依赖其抗原特异性在受然的B细胞核内，EBV以染色体外环化质粒或游离基因形式存在，并可呈现出不同的生存状态：隐性感染、裂解感染、缺损感染和重复感染。第九十七页，共119页。EBV可感染和干扰多种免疫细胞的功能通过B细胞受体CR2（CD21）进入细胞的；通过其具有的补体受体CR2（CD21）经补体介导的内吞作用，直接感染中性粒细胞和单核－巨噬细胞等多种免疫细胞，使被感染细胞发生裂解或功能改变。第九十八页，共119页。EBV可诱导产生针对多种正常组织抗原的自身抗体。EBV可诱导产生多种自身抗体如ANA、SS-A、SS-B、Sm抗体等。在感染EB病毒的SLE血清中发现EBNA-1抗原与SmD的交叉反应性抗体EBNA-1抗原具有强烈的抗原特性，可诱导产生交叉反应性IgG自身抗体；EBNA-1与Sm抗原在结构与免疫原性上存在联系。持续EBV感染很可能是SLE发病的重要因素之一，或是驱动SLE病情变化的重要因素第九十九页，共119页。免疫异常B细胞多克隆活化抑制性T细胞的抑制作用减弱辅助性T细胞协助刺激过强大量自身抗体的产生第一百页，共119页。SLE病情评估对治疗方案的制订和预后判断十分关键明确诊断病情活动性评估：SLEDAI病情轻重程度的评估：重要脏器功能损害程度合并症评估：糖尿病、高血压、感染第一百零一页，共119页。轻型SLE的药物治疗有狼疮活动，但症状轻微：光过敏，皮疹，关节炎，轻度浆膜炎非甾体抗炎药：缓解关节炎，应注意消化道溃疡、出血，肝肾功能等方面不良反应小剂量激素根据病情考虑使用硫唑嘌呤、甲氨喋呤等免疫抑制剂第一百零二页，共119页。重型SLE是指有重要脏器累及并影响其功能的情况第一百零三页，共119页。重型SLE治疗诱导缓解：半年到一年迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，达到病情缓解糖皮质激素和免疫抑制剂治疗注意免疫抑制诱发的并发症：感染、性腺抑制第一百零四页，共119页。糖皮质激素具有强烈的抗炎作用：减少渗出、水肿、白细胞浸润免疫抑制作用淋巴细胞减少小剂量抑制细胞免疫大剂量抑制体液免疫第一百