国内外原料药市场的发展趋势及监管现状

国内外原料药市场的发展趋势及监管现状

主讲人：李宏业欧美GMP认证高级咨询师北京宏汇莱科技有限公司总经理天津大学制药工程硕士班GMP课程专职讲师

5/7/20231李宏业重点议题国内外原料药市场的发展趋势国内外原料药和制剂的注册方式EDQM简介EMEA简介ICH/VICH简介FDA简介原料药注册程序国内外原料药的现场检查要求5/7/20232李宏业国内外原料药市场的发展趋势仿制药全球机会地域与经济增长•先进发达国家的人口老龄化•发展中国家的经济与人口增长加上老龄化医疗保健经费压缩的政治压力逐渐导致更加有利的立法和规定来支持仿制药生产和使用名列前几位的仿制药公司整合：现今巨大的全球公司提升了对仿制药的信心原料药市场在今后5-10年中将会有5-10%数量上的增长，但是由于日益激烈的竞争只有1-2%价值上的增长5/7/20233李宏业国内外原料药市场的发展趋势全球制药业的循环往复发展特点全球制药业的波动性•2006-2008年期间许多销售规模很到的产品在主要市场都失去了独家保护•来自于已建立和正在成长的印度公司将加入分享市场的循环，中国也正在加入5/7/20234李宏业国内外原料药市场的发展趋势2006-2008年度不同区域年平均市场增长美国市场增长8-9%（2005年为5-6%），全球市场年增长43%。欧盟市场增长4-5%（2005年为4-5%），降低05%个百分点。中国市场增长为17-18%，达到130-140亿美元印度国内市场在数量上每年增长8-9%。5/7/20235李宏业国内外原料药市场的发展趋势药品市场增长预测现在起到2013年，全球平均每年的药品销售增长率为4-7%。市场价值将超出9750亿美元。整体市场增长率处于个历史上缓慢增长期。美国市场2009年为4.5%的增长，2010年的增长为3-5%。受经济危机影响，药品需要自行支出的国家诸如俄罗斯、墨西哥、韩国等增长速度大幅度下滑，药品主要由政府支出的国家诸如德国、日本、西班牙的增长速度受影响较小。5/7/20236李宏业国内外原料药市场的发展趋势药品市场增长预测中国市场继续保持每年20%以上的市场增长，现在起到2103年，中国药品市场将为世界药品市场增长贡献21%。七个药品市场增长国为：巴西、俄罗斯、中国、印度、墨西哥、韩国和土耳其。药品市场增长七国2010年整体增长率为12-14%，今后5年为13-16%。5/7/20237李宏业国内外原料药市场的发展趋势向美欧市场供货的竞争印度公司瞄准美欧市场中国经常是印度供应链的一部分为数不多的私营中国公司-落后于印度3-5年越来越多的新印度公司尝试向美国客户销售更低成本的原料药和制剂产品美国客户利用印度的供货来从他们主要的制剂供应商那里获取更好价格，而且必须寻找更低成本的原料药以保持竞争力。竞争结果导致：盈利受制于整个供应链，新进者占有很小的制剂市场份额，促进制剂外包5/7/20238李宏业国内外原料药市场的发展趋势

大药厂应对仿制药竞争：增加外包和合同研发与制造印度和中国原料药/中间体生产厂家受益传统的美欧合同制造商遭遇风险对印度基于研发的传统合同制造商有更大的长期影响注重合同研发与制造的印度公司也许把重点从原料药转向仿制药5/7/20239李宏业国内外原料药市场的发展趋势美国市场仿制药业务成功要素产品储备销售与推广原料药市场或商机速度和低成本5/7/202310李宏业国内外原料药市场的发展趋势产品储备强势的和增长的具备竞争力的产品储备产品选择：建立支持公司发展战略的产品储备，包括大药、新药产品，独特药专注研发加业务开发和转让的执行，以建立能及时批准上市的产品储备仿制药公司可持续的市场领先源于高效运行、内部研发能力和高度擅长原料药采购吸引人的产品储备可以加强现有产品的销售5/7/202311李宏业国内外原料药市场的发展趋势销售与推广

与当地客户健全的关系，对客户的了解和满足客户需求的能力在纯粹的仿制药市场上具备完善的产品上市运行和进出供应链的管理5/7/202312李宏业国内外原料药市场的发展趋势原料药保持内供原料药或健全的采购合作关系避免对原创药厂和带知识产权的仿制药厂的侵权早做准备，在独家保护到期前7-10年完善注册申报所需的技术包和支持数据，并回复来自不同市场药监机构的缺陷性高效运行，内供原料药是克服或挑战专利的一个具备竞争力的选择，有利于首个申报/首个上市和解决复杂的技术问题内供原料药可以降低成本5/7/202313李宏业国内外原料药市场的发展趋势原料药-中国竞争力中国在制剂进入规范市场的准备度方面落后印度3-7年，但是具备快速的原料药增长能力和增长迅速的原料药销售。印度仿制药公司朝制剂方面的整合促使原料药需求流向中国中国是向印度提供中间体的供应商，有助于印度降低成本提高竞争力中国是一个成长中的原料药直销规范市场的力量，特别是在简单产品、老产品以及发酵产品方面5/7/202314李宏业国内外原料药市场的发展趋势速度和低成本低成本是仿制药业务模式的一个既定部分在竞争方面有一定的重要性但是被过分夸大高成本公司不具备竞争力，但是低成本公司不能仅依靠低成本参与竞争仿制速度对仿制药市场是至关重要的5/7/202315李宏业国内外原料药市场的发展趋势原料药是规范市场仿制药竞争力的基础具备内部或外部的研发产品储备的原料药合作伙伴的仿制药公司具有较高的长期增长期望缺乏建立产品储备能力的仿制药公司最可能需要并购，并购对象应该是具备产品储备、较低的科研资源成本、较强的规范能力和非侵权工艺开发能力的优良原料药厂家缺乏内供原料药的仿制药公司必须与健全的原料药厂家结成盟约关系或引进制剂注册申报文件资料与印度/中国原料药厂家不具备紧密合作关系的仿制药公司不会有兴旺的发展前景5/7/202316李宏业国内外原料药注册方式中国药品生产企业，独立申报，获得产品批准文号；欧洲从属于制剂申报，EDMF文件和CEP程序，美国从属于制剂申报，DMF文件5/7/202317李宏业欧洲药管结构与药品注册体制欧盟理事会官方药品控制实验室网络欧洲理事会EDQM欧洲议会成员国药管当局欧洲药典欧洲药品评价署EMEA认证与检查欧洲委员会注册发证检查官方药品控制实验室国家药典?18欧洲药管结构与药品注册体制上市许可申请（MAA）仅对制剂药,不针对API3个申请程序集中程序互认程序和非集中（分散）程序成员国程序5/7/202319李宏业欧洲药管结构与药品注册体制集中程序一份申请递交EMEA由EC在EMEA评估结果基础之上授权一个MAH，

在所有欧洲国家都有效。1MAH1MA特定的适用范围：

强制：AIDS、癌症、神经退化性疾病、糖尿病、免疫性疾病、病毒性疾病、疑难病等。可选择：从未上市的新物质等5/7/202320李宏业欧洲药管深结构与药虎品注册体焰制非集中程裤序对所有珍欧洲国售家递交漠相同的针申请由一个欧夺洲国家进分行评估其它国组家承认泼评估结晒果，1M狗AH有xM览A(证书可能赤一致)4/2青8/2炎02321李宏业欧洲药管客结构与药雄品注册体位制成员国程穿序适用于老平的或者区脸域性的药肿品在目标迫国家各编递交一姐份申请在每个桂国家都功要评估链一次1个上市蜓许可持虑有人可退能有多屡个证书那。1MA词H持有xM上A(证书可能不同周)4/28衰/202任322李宏业FDA役对要求割的注册坦管理NDA哲:新墓药申请IND亏A:辫研究用滴新药申刘请ANDA已:简略帖新药申请NADA神:新动寸物药申请4/28及/202姐323李宏业FDA肉对要求重的注册殿管理NDA申否请:适用:川新化合恰物用作撒药用已批准仍的药增哈加适应病症在美国第多一次作为肥药用改变剂型差或给药途瞧径.4/28榨/202咏324李宏业FDA季对要求隙的注册污管理NDA申侵请程序:临共床前研究裙--IN摊DA申请棋—临床研味究—ND看A申请—烘批准或拒营绝临床前研氧究:实验漂室研究和受动物研究仆—确定生建物活性和互安全性临床研正究:I普期:2键0-8躲0例健地康人-妹-安全些性和剂油量等;II期:武100-古300例债病人—疗秀效和副作演用等;III谋期:1李000偶-30筛00例影病人—著疗效和广副作用锤确证4/28浓/202歼325李宏业FDA对涨要求的注何册管理AND挖A申请趣:“仿制”秆一种非专绩利药.程序:ANDA办申请–姓(等效性究研究)–威批准或木拒绝BA/是BE:4/28暖/202烘326李宏业FDA崇对要求锯的注册完管理原料药霞信息:NDA/绳ANDA伸/IND脉A/NA梯DA评价份的重要部记分4/2叹8/2蜘02327李宏业药品进瓶入美国巾的程序万与步骤A.原料哲药美国代少理人寻槐找;美国代理信人对产品寨质量和生故产设施的轰确认;DMF倘制作娱与归档召;终端用集户的寻绳找;终端用户辆对产品质碌量和生产弯设施的确坟认;终端用户粉提起AN特DA申请累;FDA审设查DMF注;FDA对絮生产设施三的符合性模检查与4铺83表;批准与纸拒绝.4/2特8/2紫02328李宏业药品进入锅美国的程密序与步骤B.制剂妈药NDA袭程序:扰申请人跨申请/引辅助申镜请ANDA安程序:申计请人申请围/辅助申考请4/2疾8/2杂02329李宏业药品进甩入美国签的程序妇与步骤ANDA脑主要评价她：化学与微震生物学标签生物等趁效（B丙E)法律冲突4/2单8/2战02330李宏业药品进蠢入美国仍的程序株与步骤对GEN每ERIC吗的要求—汁与被仿制闭药“一样悄”：活性成妻分剂型给药途径含量规狱格使用方哭法与条虏件标签4/2运8/2菜02331李宏业药品进入估美国的程解序与步骤AND殿A一般奸程序形式审钱查－－距法律冲惊突审查栗－－受趣理－－撞化学与射微生物畏学审查旅－－标问签审查赤－－等悟效研究拦审查－详－工厂诱GMP付检查－浊－批准4/28离/202己332李宏业4/2抹8/2际02333李宏业EDQ戴M简介4/2救8/2遵02334李宏业EDQMEuro恳pea呢nDire诸cto怠rat往ef匹or兼theQual戏ity谎ofMedic概ines纱，Coun孟cil弱ofE键urop猛e(S杏tras文bour蜂g)欧洲议会丸欧洲药品悠质量管理底局（法国斯役特拉斯堡窝市）4/28谣/202秆335李宏业EDQM酸组织机构打图局长执行理事洪会质量保脉证I部随：科学猫秘书II织部：出绵版与数浸据库III医部：实验召室IV猜部：O恋MCL瞧网络药典评审外联：E务MEA/省ICH印刷出多版电子出缝版理化检验免疫/微瓣生物检验生物标准腿品OMCL岂网络样品接收挪/购买/翼发放CRS/聋BRPCEP证喇书公共关系续/图书室翻译内务/恐财务秘书处4/2愈8/2寻02336李宏业EDQM促进成员衫国科学资眼源的利用皆；在自己雹的实验党室（O夏MCL黎）内证珠实分析佳方法建立药品级的质量标咐准（通则械，药典正登文），供傻EP药典炭委员会使咳用保证标准造为全世界净通用，而松各家又有山其独特杂菠质含量新标准为项所有人使古用制备E银PCR绳S4/28陈/202馅337李宏业EDQM组织国际幸合作研究促进动物抖福利与WHO役/FDA叶协调生物仓制品检验篮方法与JP址/US撕P协调众国际质弯量标准开发自形己的检事验中心碍（OM秩CL）执行CE射P证书程妻序利用CE千P，避免开重复评估组织科学如会议4/28膊/202佣338李宏业EMEA他简介4/28挪/202鸣339李宏业EMEAEuro清pea璃nAgenc星yfo熊rth仍eEval巡寿uat荷ion级ofMedic玻inal兽Pro党duct鞠sEur速ope则an润Uni看on恩(Lo锣ndo廊n)欧洲药品跨评审局（项位于伦敦降）主要职责爽：对欧盟套成员国药举品销售申深请做出评族估，向欧动盟提供评妹审意见，议以便签发闲销售证书沉，并协调无成员国之裂间的争议双。（成员虏国内，人碑用与兽用罚药品）4/28难/202拖340李宏业EMEA额构成EMEA管理委员肥会CPMPCVM显PCOM筐P执行理典事秘书处CPMP适：人用药哭；CVM持P：兽户用药；C泉OMP：励孤儿药；4/28脾/202很341李宏业EMEA价秘书处执行理事财务部管理事务批准后评价，人用药批准前评价，人用药兽药管理与检查管理部EMEAEC服务外联与网络4/2益8/2仍02342李宏业EME街A评估统一患程序仲裁非统费一程序协调医将药纠纷协调成员特国检查向公司提便出建议4/28墓/202悠343李宏业EMEA合作伙伴Euro请pean强Com喊miss围ion各国管榨理当局练和专家EDQ厨M4/2贩8/2化02344李宏业ICH/栗VICH艺简介4/28淡/202网345李宏业ICH/仇VICH蔑简介定义：饿三方（科EU-结日本-肾美国）镇体系项科目；目的：协巾调及统一移药品注册宾的技术事脂宜；全称：Int而ern尊ati散ona亲lC炊oop福era社tio颠no剩nH称arm吓oni计zat颂ion伯of唐Te虽chn麦ica趁lR染equ狭ire丈men它ts娇for素Re辆gis魔tra害tio险no漫f(衰Vet掌eri胳nar艘y)沸Med绵ici陕nal届Pr苏odu迅cts但.药品（兽膀药）注册骂技术要求泳国际协调歉合作组织成立：汇199朗1年1三1月I贯CH；1996甜年4月V爽ICH4/2询8/2凳02346李宏业ICH赔/VI瘦CH工革作目标在法规管励理局与工晋业界之间拜，就三方泛技术要求茫的差异性为进行的建乌设性对话亩；促进更贴加广泛的比统一；不影响药孝品安全性纳前提下，讨统一研发块技术要求劫，增加人联用、兽用静、原材料敲来源；在三方领功域内为统番一药品注疮册技术要籍求做出实袍质性的建翠议；等等。4/2详8/2斩02347李宏业ICH棒/VI折CH指乐导委员泰会（S药C）成员EU欧盟USA日本2–4人2–4人2–4人观察员澳洲，新西兰，（1-3人）秘书处4/28废/202结348李宏业ICH纯/VI述CH组煌织结构专家工作染组质量安全毒性临床生物抗菌剂耐买药性药不眠漫症生物蠕虫目标动物4/2匪8/2红02349李宏业FDA简介4/2统8/2强02350李宏业FDA验的任务及时审窜理新药惰，从而驰促进大共众健康脚力求责安全有忽效，从渠而保护臂大众健馋康4/28仓/202峰351李宏业FDA逼的使命1、公盼民健康植机构：鸡食品、死药品、食医疗器希械

2棚、消费伍者保护捐机构：骑FDA赏管理的裂产品占步美高国尽人年消励费的2饼5％赔3、执茶法机构冠：食品暮、药品徒管理监唱督，参侮与剖海昏关管理4/28顷/202棍352李宏业原料药捎注册程隆序欧洲E封DMF样/AS驳MF欧洲药央物档案慨，一个雕制剂一究个申请分为公股开部分牵，保密额部分按照CT歉D文件的盆格式进行询编写4/2钥8/2遭02353李宏业原料药躲注册程偷序欧洲C家EP证坑书程序欧洲药觉典适用条性证书与EDM吵F相比，客大大减少众了管理负落担：只需集中信申报、审腐阅一份文末件；变动更它加容易乒：只需柴向一家农管理机是构申报似；便于对币文件进帝行微小亲变动：每5年更纱新一次；减少了客膜户的书面遣工作，省州略了DM纳F缺陷吨信。4/28籍/202凭354李宏业美国DM找F文件DMF（drug迹mas惹ter版file）是由个已人（DMF持有人厅）提交苍的FDA的资料，峡允许持有络人能够在桂申请IND杯A、NDA、AND溪A等时可姓以引用DMF的内容，岂或允许持并有人授权伙给其它人横作为FDA申请的基支持文籍件而不锡必公开袄其内容匪。原料药音注册程庙序4/28涌/202源355李宏业原料药注剩册程序DMF是提交诞给FDA的、提秧供有关刑一种或虹多种人讲用药的筝生产、鼻处理、垂包装和变储存过清程中所闲使用的最设施设絮备、工蜓艺方法秤和物料意用品的锡详细机蹦密资料气的技术垮文件。掏法律或FDA规则并逆不强制特要求提压交DMF，是否提戚交完全由烛持有人自死行决定。DMF中的资疏料可用听于支持INDA、NDA、ANDA、其他DMF、出口象药申请哲或对上盟述文件匙的修订局和补充胖。DMF也可以不后公开地结斩合进新药记申请或补厕充中。4/28起/202龟356李宏业原料药注昌册程序DMF并不能替冤代INDA、NDA、AND留A或出口药伏申请。FDA不对其做服出批准或测不批准的煮决定。只术有在进行IND、NDA、AND热A或出口药循申请审查参时，FDA才对DMF的技术渔内容进免行审查鸣。4/2善8/2收02357李宏业原料药的拨FDA申纪请与药物陆档案（D好MF）原料药谷申请递述交II型DMF。目前申请乘的文件编报写采用C猪TD格式荒。DMF茎文件的饮基本内府容：（1）贤一般信杏息。（2）乎生产。（3）熄结构确麦证。4/28显/202唐358李宏业原料药祝的FD毕A申请毫与药物下档案（屠DMF尝）DMF文懒件的基本般内容：（4）芝原料药供控制（5）对该照品（6）包秆装容器和瓦密封方式（7）稳絮定性4/28正/202族359李宏业原料药现扫场检查要剧求

及常埋见问题4/2亚8/2笼02360李宏业主要议执题现场检梳查的程足序现场检阶查的检虫查重点腐与检查董实践现场检距查的常朝见问题4/2絮8/2孝02361李宏业FDA疫对原料狸药检查渣的依据对于非尺无菌原叨料药和给无菌原变料药的花非无菌母部分的市现场检蛮查：Q7驻用于活膏性药物两成分(游原料药叔)的G街MP指着南侧Gui轿dan写ce掏for暖In蝴dus利try堵Q7刑Go监od交Man锤ufa怖ctu现rin柄gP固rac皆tic睬e院Gu送ida棵nce秃fo里r罪Ac扁tiv下eP型har俘mac浩eut爱ica伏lI昏ngr塔edi序ent禾s4/2党8/2刑02362李宏业FDA对佳原料药检贵查的依据对于无菌味原料药无夫菌部分－－除菌贡过滤后Curr贝entGood凤Man溪ufac价turi胃ngP吓ract予ice笔（cGM匠P）.发表在驶联邦法浓规（C汽ode浑of梁Fe究der没al始Reg恩ula卷tio芦ns)开的第捞210唯和第2饰11条孟款中.4/2问8/2沟02363李宏业欧洲ED拆QM对原介料药检查录的依据对于非无裤菌原料药勺和无菌原蜡料药的非全无菌部分增的现场检席查：Q7符用于活避性药物秤成分(惕原料药欢)的G息MP指吃南EU敌GMPThe佣Rule点sGo临vern途ing身Medi枝cina事lPr惊oduc槐tsi众nth袍eEu颂rope斥anU锁nion尾Vol马ume鸣4Good骗Man国ufac谈turi遥ngP括ract纤ice塔Medi钞cina惑lPr赔oduc矮tsf捏orH伴uman档and姥Vet督erin艘ary航Use洲Part邪II:毙Bas状icR掘equi固reme贯nts准for饭Acti疾veS屋ubst同ance简sus而eda连sSt兄arti舟ngM钥ater演ials4/28短/202繁364李宏业欧洲ED堂QM对原要料药检查偿的依据对于无落菌原料防药无菌耽部分－－除塞菌过滤刚后EU违GMP西附录拖14/28脱/202愤365李宏业200躺9年欧领洲ED奖QM检灵查回顾不符合的抛生产现场榜呈现逐年始上升的趋释势，20宴07年1便8%，2画008年榜21%，椅2009仪年34%剑。这是在庆EDQM框能力范围箩内，利用仅所有不同忠渠道的现壳有信息以感及按照风品险为本方苗法主评估咬，所鉴别业出的具有喷不符合要浮求的生产弄现场的结勿果。2009狸年审查了兆29个生标产地（1按6个在中锐国，10屑个在印度豪，2个在滨欧洲，1匙个在亚洲技）10个榜生产地级点不符爬合要求CEP伯证书悬这停：1治0个CEP日文件停氧止审查顽：8个吊销C军EP：捞2个4/2驼8/2牵02366李宏业检查组箱成员美国FD嚷A现场检测查：1或2名很检查员，惯4-5天FDA哪每次派惜一位检快查官到录我国原魔料药厂宴进行2格－瞧3日的略检查。糟近年来结，改为随每次派屈两人住(一位恋检查官吃和一位争药物审隆查化学添家或微京生物学轨家)到仪药厂进螺行4耀－5班日的检罪查。柳预备会勾议讽约2－阴3小时幼现场检检查雁约2堡.5－弯3日洒文件检障查安约1－衣1.5团日

总落结会议工约护半天。4/28听/202舅367李宏业检查组成董员欧洲ED召QM现场捡检查：欧洲药典易成员国内址的检查：2名P恰hEu抄r成员背国检查粮员+1勉名被检奖查者所阶在国检查员非欧洲未药典成愉员国的胶检查：1或2拾名Ph秆Eur瓶成员国继检查员险+被检崭查者所村在国地方检查接员（邀俩请参加露）1名E职DQM驻证书处厉官员4/2懒8/2扩02368李宏业检查时监流程重大缺酒陷中止或役取消证合书通知相关贞部门现场检霜查书面补通知确认安排确认锋行程递交SM紧F检查日程饱和文件实施检查宣读检查泉发现确认整改/正艘式缺陷信授予证明锈信通过4/2私8/2璃02369李宏业执行检颜查（首织次会议威）第一天汽首次会破议检查官驱陈述检鲁查范围贷和目的企业进行泻公司整体梢介绍（1鹿5分钟）－公司姜总体情罩况公司肢，包括找历史沿锄革；－公司G躺MP方面繁取得的成描绩；－被检查担产品的相奏关信息（类从原料的榨供应到成罢品的客户档的介绍，侦适当包括块硬件设施农）；确定检锈查的日不程和安病排4/2使8/2倚02370李宏业首次会议公司QA醒系统介绍剧（45分阳钟）－公司的搂质量管理秆系统，包鱼括方针和棍意识等；－组织桥机构及伐人员介接绍（包巡寿括资质丙和培训贵）；－原料钓，中间吐体，成命品的放暂行程序诉介绍；－供应商舞审计和批问准的原则摸，相关的回取样频次网；－文件和涝记录（与坚产品相关月）的说明－验证方泡针；－投诉长，召回迎的处理答程序；－OOS庄结果和偏拾差结果的坏处理程序红；－年度质描量回顾目前生产锯工艺流程警介绍4/28刮/202茎371李宏业执行检带查现场检趣查（物驳料仓库貌，公用毯设施，壮溶剂回驴收，生云产一般啊区，洁猫净区，赌实验室樱）检查员饱现场信势息的收茄集方式a)柿记录“耳日志”渠（笔记侮本）b)绣照片（成人员、家设备等叔）c)是文件副健本4/2议8/2妈02372李宏业执行检盗查一般情况此下，检查妙日程会包学括每天的纸开始和结相束时间，险午餐时间帆一般是1池小时；检凤查日程安巡寿排很紧，木不排除延证长每日检斤查时间的顷情况；检查组梅每天检应查结束弹，一般捆情况会哗将当日记发现的邮主要问首题与厂绩方沟通当日检巧查结束脆一般情洒况会告既知明天著的日程际安排和画检查内泡容检查过程旋中发现问呆题的及时或解决与整剖改整改报告艇的及时反胜馈4/28条/202受373李宏业执行检竭查（末糊次会议咽）最后一矛天结束扑会议（作检查员嚼内部碰闭头会）检查员将快宣布检查钢缺陷；公司可奴就不能揭接受的转提法提剩出异议取和解释欢,府在双方提取得一话致意见盏后，公蓝司作出朵接受检早查结果逼的表态疯。检查官节的正式淹书面报急告将在吐检查结穗束后6湾周内提督供给厂姑方，后曲要求厂旺方提供兰整改报刑告。4/2看8/2降02374李宏业检查重点与ICH荐Q7救的符合性呜/EU打GMP驰指南pa寺rtI联I与CE旱P申请弄文件的芬符合性与CGM役P的符合锈性，与申报D徒MF文件竟的一致性4/28题/202依375李宏业FDA屑系统检狱查法对于AP调I，FD盆A现场检泪查按照7眼356.愤002F星（API献PRO迫CESS妖INS惠PECT举ION)鉴指南执行销现场检查版。六大系统湖包括：质量系鹊统，厂骆房设施外与设备俗系统，驾物料管贩理系统遗，生产睁系统，棕包装与劣贴签系容统，实喇验室控葛制系统网。4/2披8/2晕02376李宏业质量系融统－必查内容男（1）产品质量乓回顾（至快少每年一紧次）1)诊SO英P与具塘体内容轨的逐项斑对比检形查；2）对于盆具体的变狗更的回顾镰，核对变再更记录。3）检搞查回顾是鱼否彻底团，调查旺是否充孩分，是保否有最帐终的结六论4/28浓/202于377李宏业质量系统姿－必查内食容（2坟）投诉审筹查（质狱量与物炮料）1）审闲查台帐胀，最近涨一年的夫，以及逗以前的盯记录；2）相应裕品种投诉梦少，其它周品种的审棋查；3）根嘱据台帐末，SO冰P查具新体的处锤理记录声；4）投诉岂SOP中柏的调查，什解决的时婆间规定；5）现场栋取证和解者决问题的宇相关记录虎检查；4/2驼8/2猴02378李宏业质量系统屑－必查内容给（3）偏差处有理1）查设重大偏津差的记皂录，调捐查报告垒，处理巷结果；2）稳定疑性实验失切败的处理恰；3）出础现偏差吧后的整笑改和预歌防性措达施（C疫APA婚)4）明枣确责任斜人，跟蒸踪偏差叔完成。4/28哈/202史379李宏业质量系碑统－必查内冻容（4怖）变更控制1）由结投诉和疗偏差处束理等信游息，进棍一步检团查变更重控制；2）变斯更后的蔑评估，赏记录，俩培训，惨跟踪。3）已经牙发生变化痛，没有履蹈行变更控举制程序。4）公司典地址的变羡更，厂房允扩建；平竞面图的变罚更；文件族的变更等叼情况的重斯视；4/28棕/202某380李宏业质量系统蜡－必查内诸容（5射）重加工/测返工1）检查垮确定的返忙工工艺；2）实朵际是否粮发生返窄工；3）重馆加工是颜否出现斩；4）结合捏退货成品福的处理；4/28竿/202睛381李宏业质量系树统－必查内毯容（6垂）退货与销烤毁1）检查永物料仓库逢，退货的霞位置，记淹录，销毁记录监；2）成品印的投诉后巡寿的退货处膊理；4/2春8/2窗02382李宏业质量系昨统－必查内孔容（7社）不合格材品管理1）不您合格物涛料；2）不翻合格中削间体；3）不啦合格成炕品；4）与投榜诉，退货显，召回，厦返工的结祝合检查。4/2紫8/2棕02383李宏业质量系爸统－必查内容淋（8）培训/被QU人石员资格萝确认1）人斜员的职执责以及事人员资枕格的文庄件规定辈，特别疯是QA坚人员；2）培训醋SOP中货关于GM拾P的内容葱要求（每猎年持续）北，相应记姓录中GM欺P培训；3）特定斑操作培训庸；4）培哗训每年老的逐步救增加；5）各感种变更点后的培益训。4/28惜/202狠384李宏业质量系统色－必查内容苦（9）自检1）自能检的依渔据，时澡间和计迅划；2）自等检SO贤P及自上检人员屡的培训控；3）交叉音自检；4）自堂检的整膏改与C克APA庄；4/2凳8/2切02385李宏业质量系痒统－必查内容雅（10）风险管地理1）风源险的相株应SO嘉P；2）风险缴分析报告骆；4/28快/202写386李宏业质量系朴统－必查内容乳（11）物料，构中间产社品，成纷品的放畅行1）放预行的S要OP；2）放投行人员求的确定晨与职责搜；3）放即行人员丸的委托中函4/28每/202豪387李宏业质量系统正－必查内容谱（12）成品召回1）召坏回的S浑OP；2）模拟骄召回记录相；4/2捉8/2找02388李宏业物料系统简－检查重恰点（1）培训/人火员的资格撑确认起始物瓶料，容探器的标捏识储存条川件（座温湿度青控制，斜防虫鼠音）所有AP昨Is和物翁料的储存时，包括已漫返工物料傲，在待验夜状态下直斑到经检验嘴或测试并歼准予放行代表性汁样品的再取样，煤检验或郊测试应药使用恰昏当的方划法并与针质量标缎准相对框照4/2放8/2叶02389李宏业物料系统拳－检查重朴点（2）关键物料做供应商的瓜评价系统起始物前料，中座间体或母容器不盾符合可惩接受要脊求判断捕为不合雁格起始物蒜料，中疏间体或虾容器的丧复验/复检物料、容昏器先进先乔出的原则不合格物虹料的隔离蒸和及时处齐理容器和宝密封物丽不应释胸放，起忧反应或刻吸附4/28好/202贩390李宏业物料系坛统－检呢查重点忘（3）执行变更腊的控制系仁统API野的批销胀售记录任何偏骨差的文追件（关至键偏差湾的调查蛾应包含瘦在质量穿系统内番）计算机化严或自动化薄工艺的确百认/验证问和安全性用于API生产的德工艺用璃水是否攀适用，杀包括水洗系统设忘计，维艇护，验叫证和运接行4/2羡8/2连02391李宏业物料系滤统－检厦查重点坝（4）用于A辉PI生头产的工笋艺用气幻玉体是否画适用（编例如用稻来喷入挂反应罐寒的气体穗），包薄括气体财系统设滨计，维么护，验歌证和运色行4/28叙/202瓦392李宏业物料系温统仓库现场低检查：1.防鼠咳设施；2.初此验和取胶样问题埋，取样哀SOP惭；3.产伴品的出老入库l娇og；4.关于叨取样证的拜核对；4/2侵8/2泼02393李宏业物料系庸统仓库现烟场（续疯前）：1.看各住仓库的温颤度计的位原置和具体缴温度标准霞，查校验启的合格证夜；2.看物漫料标签是晴否有储存刑特殊要求跪的物料，钢仓库的温夕度分布图刷；3.记溜录成品弓批号，飞原料批誉号，查甲产品的厨COA后；4.取终样间，犯清洁问神题，位技置问题里；5.不孟合格品叨库的位愈置；6.取样样工具的位要置，维保混，清洁问话题；7.提供霜近期的各好仓库的温老度记录；8.仓库物的卫生；4/2载8/2壁02394李宏业物料系统溶剂储存芽；溶剂回收溪系统；回收溶剂忙的批号，猾COA，彼质量标准益，使用位巴置；过滤器剧上的压刘力表的兄检查，溶剂分装堆，清洁S逼OP；产品批号钓，尾料批傲号；4/2犹8/2毯02395李宏业厂房设施刘与设备系舌统－检查搁重点（1努）设施系统清洁和维毕护设施布快局，防盾止交叉杀污染的准人流和赔物流用于高致寇敏物料（怒如青霉素绍，β-内爹酰胺类，趁类固醇类榜，激素类办，细胞毒听素类等）宗的专用区健域或污染兴控制4/2波8/2危02396李宏业厂房设施旗与设备系澡统－检查贞重点（2音）公用设里施如蒸动汽，气转体，压筛缩空气汪，加热右，通风趋以及空削气调节高应进行览确认并烘进行恰霉当的监仆测照明，距污水和锻垃圾处炎理，洗申手和盥邀洗设施执行变鼻更的控座制系统厂房的卫剩生，包括叶灭鼠剂，蛙杀真菌剂足，杀虫剂孕，清洁和除消毒剂的像使用培训和人丙员资格确项认4/2泄8/2砖02397李宏业厂房设汤施与设役备系统锣－检查色重点（通3）设备系统适宜的默设备安机装，运惧行，性裕能确认符合预字期用途允的恰当胞的设计零，足够企大小以检及合适报的位置在工艺元条件下偶，设备蓝表面不书应因起些反应，认释放或世者吸收状物料而晒改变物谊料质量设备（敞如反应列罐，储字罐）和丑固定安象装的工挽艺管路屡应进行甚适当的渡标识4/28把/202押398李宏业厂房设施镰与设备系放统－检查芹重点（4醋）与设备迹操作有际关的物拴质（如侧润滑剂眠，加热随液或冷热却剂）烟不应与职起始物溉料，中袄间体，歪最终的翁API谣s以及袍容器接勤触应审核清券洁程序、快清洁验证宰和消毒方螺法，以确贴认残留，矿微生物，累适宜时内胁毒素的污泊染已被减宾少到低于战按科学方池法建立的奋恰当的水巩平设备确认优，校准和汁维护，包顽括计算机鼠确认/验灵证和安全4/28病/202能399李宏业厂房设施漂与设备系僻统－检查呼重点（5讽）用可追叔溯到已税检定标华准的标易准来进炕行校验设备发陷生变更马时的控冶制系统任何偏差贵的文件（沙关键偏差范的调查应奏包含在质钱量系统内绘）培训和茂人员资洪格确认4/2靠8/2餐023100李宏业公用工程吨系统饮用水系娃统：储罐巡寿，清洁记侦录，检验怒报告；纯化水常系统：1.系统戚验证；2.系统荷安装；平草面系统介脏绍；3.质量坑标准和分押析方法；4.系统颠的清洁与突消毒；5.系统型的取样点催位置和盲句管，排空张点；6.过去滑6个月的践纯化水的溜趋势分析私报告；7.取样铁SOP；4/28如/202眯3101李宏业公用工夫程系统空调系统级：1.洁净脱空气的标营准；2.系统泄图；3.控汇制要求续；4.空流调系统限验证；5.系统寄监控；压缩空侄气系统专：质量炎标准，前终端过详滤无菌空气丢系统4/2捉8/2失023102李宏业生产系统闸－检查重洽点（1）培训/人觉员的资格刚确认生产工艺哑规程建立激与执行工艺变更允的控制关键操作币的明确和嗓控制关键偏差恶的记录与克调查实际收跪率与理乏论收率愚的比较对于特定昆生产步骤姥的生产时符限要求4/28秋/202冠3103李宏业生产系统娇－检查重芹点（2）中间体卷和原料呀药的质零量标准舍合理性过程控制序的执行和犁记录过程取样史的控制母液回谊收，批酒准的规店程，确枝定的质气量标准溶剂的膏回收和塘再利用脚，确定央的质量夜标准，桥再利用饥和与原危有溶剂姜混合前颗的检验多功能的被设备预防叠交叉污染东的措施4/28瘦/202扑3104李宏业生产系丢统－检榴查重点许（3）工艺验证老，包括计灶算机系统批生产共记录任何偏差旬的记录（糠关键偏差惜的调查在扑质量系统厉中涵盖）4/28爪/202跑3105李宏业生产现却场系统和兵设备专兄用的问夕题；生产现匪场全部绑内容，翅与申报联文件中交工艺描探述对照采检查现翠场；现场设备裤的清洁问匆题；设备的维图保记录；备品备衰件的位条置（过塘滤袋）喜；现场的管教理问题；4/28秋/202栗3106李宏业生产现坛场洁净区1.物料尘传递问题推；2.洁净杀度要求；3.更飞衣程序术，现场沸操作；4.物料榆的开口和吹污染的防盈护；5.干燥民设备的检切查；6.粉碎强设备检查抱；7.清洁庭间检查；4/2缺8/2造023107李宏业包装与贴债签系统－肆检查重点仅（1）培训/秒人员的粒资格确虽认包装和贴成签的变更次控制标签的健储存（掉待验问摄题）不同A敞PI使屠用的，颜外观相掠似的标它签的管肢理包装的记嘴录，包括柔标签的样匙张标签的控们制，使用麦标签与法透定标签的晕比较贴签后鼻的成品悔的最终虹检查4/28硬/202歪3108李宏业包装与贴熄签系统－塑检查重点烛（2）进厂标悉签的检影查标签数量绿的核对，余包括使用旬，销毁和却剩余数量攀与发放数雨量的比较不同批次乞产品同时须包装的控本制标签上的插有效期和朴复验期包装操虹作的验途证任何偏差登的记录4/2夸8/2惊023109李宏业实验室控夸制系统－挽检查重点邻（1）培训/巩人员的惑资格确布认实验室的竟设备，仪料器管理分析仪蒙器和设每备的计摄量与维苦保计算机系则统的验证标准品分析方法咳验证，色洪谱系统的裹系统适用嘉性取样及样院品的管理4/2馋8/2蓄023110李宏业实验室控飞制系统－抵检查重点蹄（2）任何偏差应的记录；完整的崖分析记觉录，分铸析结果寨总结OOS结割果的处理杂质研究稳定性谎实验微生物限库度检查管启理4/28响/202爬3111李宏业文件检查批生产也记录；验证主计酷划；工艺验漆证报告辅；偏差报亭告；变更报告筒；投诉处鱼理记录悲；不合格卸品的处哗理SO首P，记拆录；4/28排/202祖3112李宏业文件检查现场记录叨的原料，旬中间体，茶成品的批雹号的CO炉A；批号的篮编制S骡OP，饭包括尾朗料；自检S排OP；成品放行话程序；饮用水的码COA；关键设备牵的确认（肃验证）；设备清洁凝验证4/28洲/202臂3113李宏业文件检查原料取样独SOP，设水取样S为OP；母液处理忌的SOP禁；纯化水质困量标准，俩检验SO举P；微生物短检验S心OP;巾（沉降蚂菌的测案定，取财样）OOS六调查S形OP，品记录；空气过滤泥器使用，饶维护记录意；压缩空气沈的确认；4/28壳/202却3114李宏业文件审查灭菌锅论的SO蚊P与验若证；培养基芝灵敏度学实验的休SOP顺，记录惰；包材质量毛标准；预防性维鲁保内容；年度培布训计划继，培训崇记录，础培训时荒间询问颈；内包材