肺水肿清除和肺损伤保护

肺水肿清除和肺损伤保护第1页，共75页，2023年，2月20日，星期四第2页，共75页，2023年，2月20日，星期四Jv＝S[(Pc－Pi)－δ(c－i)]液体虑过率＝虑过表面积× 〔（毛细血管静水压－间质静水压）

－渗透折返系数×

（毛细血管胶体渗透压－间质胶体渗 透压）〕经典的肺内液体移动的理论——

Starling

等式Lp×毛细血管水通透率×第3页，共75页，2023年，2月20日，星期四Jv＝Lp·S[(Pc－

Pi)－

s(pc－pi)]压力（增高）型肺水肿

——

在毛细血管壁通透率和渗透折返系数不变的情况下，两侧静水压和胶体渗透压的差发生变化所导致的肺水肿。通透（增高）型肺水肿

——

在毛细血管壁两侧压力不变的情况下，通透性增加或渗透折返系数降低所至的肺水肿。第4页，共75页，2023年，2月20日，星期四

Starling等式描述的液体移动，是被动的、非耗能的过程。

Starling等式描述的液体移动，是跨毛细血管壁的液体移动情况；第5页，共75页，2023年，2月20日，星期四近20年来的两方面研究的重要突破：

建立在新的肺水肿清除机理基础上的新的肺水肿的解除方法。急性肺损伤的保护和修复。第6页，共75页，2023年，2月20日，星期四肺泡上皮的结构和功能肺泡上皮II型细胞（占肺泡上皮表面积5％）肺泡上皮I型细胞（占肺泡上皮表面积95％）毛细血管内皮细胞肺淋巴管第7页，共75页，2023年，2月20日，星期四

相对于肺毛细血管内皮而言，肺泡上皮的严密性要高的多。肺毛细血管与肺泡之间的液体移动，92％的阻力来自于肺泡上皮。而且，肺泡上皮抵御损伤的能力也远远强于肺毛细血管内皮，往往超过我们的想象。第8页，共75页，2023年，2月20日，星期四1982,MichaelA.MatthayProtein8.4%Protein6.3%第9页，共75页，2023年，2月20日，星期四1982,MichaelA.MatthayMichaelA.Matthay.J.Appl.Physiol.1982第10页，共75页，2023年，2月20日，星期四1982,MichaelA.MatthayProtein8.4%Protein6.3%H2O

这种液体的移动与Starling等式相关的液体静压力和胶体渗透压――“Starling力”无关

第11页，共75页，2023年，2月20日，星期四

这种液体移动主要是由于发生在肺泡上皮II型细胞和末梢气道壁细胞的钠通道（EpitheliaSodiumChannel,ENaC）主动的钠离子转运所至。肺泡水的移动主要是经过肺泡上皮细胞的水通道（WaterChannel,AQP）穿过细胞。第12页，共75页，2023年，2月20日，星期四肺泡液体转运的过程Na+Na+K+H2OH2OH2ONa+Na+K+H2OH2OCl-H2OH2O第13页，共75页，2023年，2月20日，星期四

肺泡上皮II型细胞的两面有一个由离子通道和Na-K-ATP酶组成的离子主动转运系统。肺泡内液体清除的机理第14页，共75页，2023年，2月20日，星期四钠通道(ENaC)(钠泵)的功能与特性由一个亚基、两个亚基和一个亚基组成。将肺泡内液体中的钠离子转运进入II型细胞内。是一个主动的耗能过程。钠通道的转运功能是温度依赖性的，在室温条件下，转运功能将大大降低，在4C时，转运功能几乎完全停止。Amiloride敏感型钠通道(约40-70%)

非Amiloride敏感型钠通道肺泡内液体清除的机理第15页，共75页，2023年，2月20日，星期四水通道对水的通透特性H2O300osm600osm第16页，共75页，2023年，2月20日，星期四水通道对水的通透特性H2O150osm300osm第17页，共75页，2023年，2月20日，星期四水通道(AQP)的特性有AQP－1，AQP－2，AQP－3，AQP－4，AQP－5……等多个亚型。在全身多个器官、多种细胞广泛分布。水分子通过水通道是被动的、非耗能过程。温度依赖性。水分子可通过水通道做双向移动。水分子通过水通道可被多种因子所调节。第18页，共75页，2023年，2月20日，星期四水通道在肺水肿清除中的作用近年的研究表明，水通道在肺水肿清除中不是必需的，其仅对水的移动起加速作用。在身体其它部位的水通道，对水的分布可能有更重要的作用。Song.Y,J.Physiol.2000第19页，共75页，2023年，2月20日，星期四肺内液体的清除机理肺泡液体清除率（AlveolarFluidClearance,AFC）

——肺泡液体从肺泡被转运致肺间质的速率。肺液体清除率（LungLiquidClearance,LLC）

——肺泡液体被转运致肺间质，然后再被清除致循环系统的速率。H2ONaCl第20页，共75页，2023年，2月20日，星期四肺水肿的清除肺泡上皮的离子的主动转运过程肺毛细血管内皮两侧的静水压和胶体渗透压差循Starling等式的移动过程肺淋巴系统的清除作用

共同作用的结果。Na+Na+K+H2OH2OH2OH2OCl-第21页，共75页，2023年，2月20日，星期四PathogenesisofPulmonaryEdemaAlveolaredemafluidfloodingAlveolaredemafluidclearance第22页，共75页，2023年，2月20日，星期四新的肺水肿清除理论的临床意义

肺水肿不同类型的鉴别诊断肺水肿清除的调节

（负性调节的避免，正性调节的加强）

第23页，共75页，2023年，2月20日，星期四？水肿液／血浆蛋白含量比值

比值<0.6——

压力（增高）型肺水肿

比值>0.6——

通透（增高）型肺水

第24页，共75页，2023年，2月20日，星期四嵌入末梢气道支气管采样导管临床肺水肿液采集方法示意图第25页，共75页，2023年，2月20日，星期四压力（增高）型肺水肿 <0.65通透（增高）型肺水肿 >0.75混合型肺水肿 0.65-0.75临床实测的肺水肿/血浆蛋白比值：第26页，共75页，2023年，2月20日，星期四Clinicalcharacteristicsof144patientssegregatedbyedemafluidtoplasmaproteinratio第27页，共75页，2023年，2月20日，星期四Edemafluidproteinrisesovertime

ifalveolarfluidclearanceisintact13:1014:0016:45TimeProtein(mg/dl)2.03.04.05.06.07.0EdemafluidPlasma第28页，共75页，2023年，2月20日，星期四在什么情况下肺水肿/血浆蛋白比值

没有鉴别诊断价值？采样太晚，肺泡液体清除已经发生采样中有肺水肿液和盐水混合采集的肺水肿液明显含有粘液或痰液不能采集到水肿液（如在间质肺水肿）第29页，共75页，2023年，2月20日，星期四肺泡液体清除的调节肺泡液体清除的负性调节因素

amiloride敏感型钠通道，可抑制40－70％的基础肺泡液体清除率。非amiloride敏感型钠通道，苦毒毛旋花子甙（ouabain）可抑制90％的肺泡液体清除率。

利多卡因（lidocaine）可抑制50％的肺泡液体清除率，这种抑制作用可被肾上腺素2受体激动剂所翻转。（作用于K－Na－ATP酶？）

氧化氮（NO）及其中间产物，如过亚硝酸盐（peroxynitrite,ONOO－）

氧化物缺氧（肺泡去气体/低氧，AFC明显降低，可逆）第30页，共75页，2023年，2月20日，星期四肺泡液体清除的调节肺泡液体清除的正性调节因素

儿茶酚胺依赖性肺泡液体清除的调节－肾上腺素受体激动剂(Terbutaline,Salmeterol,Dopamine)休克、应激（内源性和外源性儿茶酚胺）非儿茶酚胺依赖性肺泡液体清除的调节Cytokines(外毒素或内毒素刺激肺泡巨噬细胞释放TNF-，

IL-1)生长因子(KGF，EGF，TGF)Bleomycin高氧损伤肾上腺糖皮质激素、醛固酮甲状腺素胰岛素（可能开放ENaCs）丝氨酸蛋白酶第31页，共75页，2023年，2月20日，星期四Sakuma,T.Am.J.Respir.Crit.CareMed.1994第32页，共75页，2023年，2月20日，星期四β-2

受体兴奋剂潜在的临床治疗作用

——相关的临床研究1.Bernardetal,Chest,1994beta-2agonistbyaerosoldecreasedplateaupressureandalsoairwayresistance.2.Sartorietal,nEnglJMed,2002Decreasedincidenceofhighaltitudepulmonaryedemainclimberstreatedwithinhaledbeta-2agonist.3.Atabaletal,IntCareMed,2002Aerosolizedalbuterolinventilatedpatientswithacutelunginjuryachievedtherapeuticlevelsinedemafluidwithstandarddoses.第33页，共75页，2023年，2月20日，星期四肺泡液体清除的调节肺泡液体清除的正性调节因素

儿茶酚胺依赖性肺泡液体清除的调节－肾上腺素受体激动剂(Terbutaline,Salmeterol,Dopamine)休克、应激（内源性和外源性儿茶酚胺）非儿茶酚胺依赖性肺泡液体清除的调节Cytokines(外毒素或内毒素刺激肺泡巨噬细胞释放TNF-，

IL-1)生长因子(KGF，EGF，TGF)Bleomycin高氧损伤肾上腺糖皮质激素、醛固酮甲状腺素胰岛素（可能开放ENaCs）丝氨酸蛋白酶第34页，共75页，2023年，2月20日，星期四Cytokines与肺泡水肿液的清除NormalDonorlungEdemaofARDSPatientAFC10.411.3%/hAFC4.25.1%/h第35页，共75页，2023年，2月20日，星期四BruceL.Kagan.Science.1992TNF-的变构、膜嵌入与离子通道特性第36页，共75页，2023年，2月20日，星期四肺泡液体清除的调节肺泡液体清除的正性调节因素

儿茶酚胺依赖性肺泡液体清除的调节－肾上腺素受体激动剂(Terbutaline,Salmeterol)休克、应激（内源性和外源性儿茶酚胺）非儿茶酚胺依赖性肺泡液体清除的调节Cytokines(外毒素或内毒素刺激肺泡巨噬细胞释放TNF-，

IL-1)生长因子(KGF，EGF，TGF)Bleomycin高氧损伤肾上腺糖皮质激素、醛固酮甲状腺素胰岛素（可能开放ENaCs）丝氨酸蛋白酶第37页，共75页，2023年，2月20日，星期四Control48h-KGF72h-KGF120h-KGF240h-KGFAlveolarTypeIICellAntibodyStain第38页，共75页，2023年，2月20日，星期四第39页，共75页，2023年，2月20日，星期四第40页，共75页，2023年，2月20日，星期四第41页，共75页，2023年，2月20日，星期四第42页，共75页，2023年，2月20日，星期四第43页，共75页，2023年，2月20日，星期四EGF气管喷入后不同时间肺泡液体清除率的变化**柳琪林等，《中国危重病急救医学》2002第44页，共75页，2023年，2月20日，星期四肺泡液体清除的调节肺泡液体清除的正性调节因素

儿茶酚胺依赖性肺泡液体清除的调节－肾上腺素受体激动剂(Terbutaline,Salmeterol,Dopamine)休克、应激（内源性和外源性儿茶酚胺）非儿茶酚胺依赖性肺泡液体清除的调节Cytokines(外毒素或内毒素刺激肺泡巨噬细胞释放TNF-，

IL-1)生长因子(KGF，EGF，TGF)

Bleomycin高氧损伤肾上腺糖皮质激素、醛固酮甲状腺素胰岛素（可能开放ENaCs）丝氨酸蛋白酶第45页，共75页，2023年，2月20日，星期四Folkesson,HG.J.Appl.Physiol.2000第46页，共75页，2023年，2月20日，星期四肺泡壁的完整性与肺泡液体的清除肺泡的状态与肺泡液体的清除第47页，共75页，2023年，2月20日，星期四

KeeplungstructureKeeplungdryKeeplungopen维持肺泡气体交换的基本条件第48页，共75页，2023年，2月20日，星期四临床实践中肺泡液体净清除率的计算肺泡液终末蛋白浓度―肺泡液初始蛋白浓度肺泡液终末蛋白浓度肺泡液体清除率（AlveolarFluidClearance,AFC）＝这一检测和计算方法反映的是肺泡液体主动转运和循starling等式被动移动的净效应，也包括了肺泡上皮的通透性改变影响的总效应。第49页，共75页，2023年，2月20日，星期四肺水肿的清除肺泡上皮的离子的主动转运过程肺毛细血管内皮两侧的静水压和胶体渗透压差循Starling等式的移动过程肺淋巴系统的清除作用

共同作用的结果。Na+Na+K+H2OH2OH2OH2OCl-第50页，共75页，2023年，2月20日，星期四AlveolarFluidClearanceisImpairedintheMajorityofPatientswithAcuteLungInjuryandARDSAlveolarFluidClearance(%/h)WareLB,AmJRespirCritCearMed.2001

第51页，共75页，2023年，2月20日，星期四0102030405060PercentofallPatientsimpairedsubmaximalmaximalAlveolarFluidClearanceAcuteLungInjury/ARDSHydrostaticAlveolarfluidclearanceisimpairedinALI/ARDSpatientscomparedtopatientswithhydrostaticpulmonaryedemaWareLB,AmJRespirCritCearMed.2001

AFC<3%AFC3-14%AFC>14%第52页，共75页，2023年，2月20日，星期四WareLB,AmJRespirCritCearMed.2001

MaximalImpairedorSubmaximalAlveolarFluidClearance706050403020100N=69N=10P<.02HospitalMortality(%)MortalityishigherinALI/ARDSpatientswithImpairedorsubmaximalalveolarfluidclearance第53页，共75页，2023年，2月20日，星期四在ALI/ARDS与肺泡液体清除（AFC）受损相关的机理严重的肺毛细血管内皮的损伤；肺泡上皮I/II型细胞的坏死和调亡；由氧自由基、NO衍生物、麻醉剂、病毒或细菌的毒性产物和TGF-β等导致的肺泡上皮离子转运功能受损；缺氧第54页，共75页，2023年，2月20日，星期四StarlingEquation(simplified)Q=K[Pmv-Ppmv)–(mv-pmv)]Q =nettransvascularfluidflowK =permeabilityofmembranePmv =hydrostaticpressureinthemicrovesselsPpmv=hydrostaticpressureintheperimicrovascular interstitialspacemv =colloidoncoticpresureinthemicrovesselspmv =colloidoncoticpressureinthe perimicrovascularinterstitialspace第55页，共75页，2023年，2月20日，星期四炎性介质抗体治疗尚未取得满意的进展，

肺保护性通气策略主要是防止机械通气对肺的进一步的损伤。

肺损伤的防护和治疗需要有新的思路！肺损伤和ARDS的防护和治疗第56页，共75页，2023年，2月20日，星期四肺泡上皮II型细胞（干细胞）I型细胞II型细胞

分泌表面活性物质

钠通道，离子通道转运功能及其继发的水的转运

增殖、分化，维持肺泡的正常结构。

免疫调理气体交换

水通道，水的转运凋亡凋亡肺泡细胞动力学周期II型细胞第57页，共75页，2023年，2月20日，星期四肺损伤的保护

肺泡上皮对损伤的耐受力要远远强于肺毛细血管内皮。生理和形态学实验发现，静脉注射内毒素可导致明显的肺毛细血管内皮屏障的损伤。同时在肺泡和静脉给予内毒素，对肺泡上皮屏障的损伤并不明显。一次性大剂量静脉注射绿脓杆菌，尽管可以导致中等程度的肺间质水肿，但不足以导致肺泡上皮明显的损伤。第58页，共75页，2023年，2月20日，星期四肺损伤的机理肺损伤的机理因引发的原因不同而有所不同。肺泡上皮II型细胞在内毒素血症可被激活，并有很高的反应性，可参与肺的炎性过程。第59页，共75页，2023年，2月20日，星期四第60页，共75页，2023年，2月20日，星期四肺损伤的机理酸吸入损伤，与肺泡上皮细胞和巨噬细胞释放的IL－8有关，而且，通过聚集和激活肺循环中的中性粒细胞，可使损伤效应放大，同时可产生氧代谢产物等。由于脓毒症、原发性肺炎、胃内容物误吸等原因导致中性粒细胞聚集并进入肺泡，并脱颗粒和释放中性粒细胞的细胞内产物在肺泡内，导致肺泡上皮的损伤。原发性肺炎主要是由于入侵的微生物的细胞外产物导致的损伤，而主要不是巨噬细胞或中性粒细胞细胞内产物的损伤。牵张肺泡可刺激肺泡上皮II型细胞分泌表面活性物质，向I型细胞的分化和凋亡。第61页，共75页，2023年，2月20日，星期四肺泡上皮II型细胞

——肺的干细胞

在肺损伤的防护和治疗中的关键作用第62页，共75页，2023年，2月20日，星期四持续高浓度吸氧损伤

放射损伤

酸吸入损伤

机械牵张损伤

博莱霉素损伤

内毒素及菌血症损伤

烟雾吸入损伤（EGF）

………生长因子（KGF、EGF、HGF等）对于各种损伤的保护第63页，共75页，2023年，2月20日，星期四肺泡上皮II型细胞的增殖

肺泡上皮DNA修复

增加粘附、伸展、移动能力

刺激EGF受体

………

KGF修复的机理：第64页，共75页，2023年，2月20日，星期四Control48h-KGF72h-KGF120h-KGF240h-KGFAlveolarTypeIICellAntibodyStain第65页，共75页，2023年，2月20日，星期四Ulichetal.JClinInvest,1994肺泡上皮II型细胞增殖示意图单一剂量KGF，5mg/kg第66页，共75页，2023年，2月20日，星期四持续高浓度吸氧损伤

放射损伤

酸吸入损伤

机械牵张损伤

博莱霉素损伤

内毒素及菌血症损伤

烟雾吸入损伤（EGF）

………生长因子（KGF、EGF、HGF等）对于各种损伤的保护第67页，共75页，2023年，2月20日，星期四YiES,etal.AmJPathol,1996放射损伤及KGF的保护作用双侧胸腔照射18Gy同时气道内喷注博来霉素1.5u第68页，共75页，2023年，2月20日，星期四持续高浓度吸氧损伤

放射损伤

酸吸入损伤

机械牵张损伤

博莱霉素损伤

内毒素及菌血症损伤

烟雾吸入损伤（EGF）

………生长因子（KGF、EGF、HGF等）对于各种损伤的保护第69页，共75页，2023年，2月20日，星期四机械牵张损伤及KGF的保护作用OswariJ,etal.AmJPhysiollungCellMolPhysiol,2001