第二十二节-抗心律失常药

第二十二节-抗心律失常药第一页，共81页。内容提要

心脏电生理学基础正常心肌膜电位、动作电位主要参与电流；心律失常发生机制自律性升高、后除极、折返；抗心律失常药物作用机制降低自律性、减少后除极、消除折返；常用抗心律失常药物钠通道阻滞药、β肾上腺素受体拮抗药、延长动作电位时程药、钙通道阻滞药。第二页，共81页。教学基本要求

掌握：

1.抗心律失常药物的分类；

2.常用的抗心律失常药物；

3.各代表药物的药理作用及应用；

4.快速型心律失常的药物选用。

熟悉：

1.各类抗心律失常药的基本电生理作用；

2.心律失常发生的电生理学机制。了解：

1.正常心肌电生理；

2.抗心律失常药的致心律失常作用。第三页，共81页。心脏正常电活动andnormalcardiacelectricalactivitySchematicrepresentationoftheheart第四页，共81页。第五页，共81页。第一节心肌电生理心律失常与心肌电生理紊乱密切相关，而心肌膜电位所反应的电生理变化又是离子转运的表现。

第六页，共81页。一.心肌膜电位一.心肌膜电位静息电位：膜外正内负约-90mv;

动作电位:动作电位0相至3相.第七页，共81页。Na+K+K+Na+Ca2+____K+Ca2+++++01234第八页，共81页。4相：

非自律性细胞（如心室肌、心房肌），为静息期，膜电位维持在静息水平；在Na+、

k+泵的作用下，恢复膜内外原来的离子分布；自律性细胞（如窦房结、房室结、浦肯野纤维），在此期可产生自发除极；这是由于k+外流减弱，和Na+

、Ca2+缓慢内流，互相影响的结果，除极达到了阈电位水平时，就能重新激发动作电位。影响窦房结自律性的主要因素是4相Ca2+缓慢内流。第九页，共81页。二、快反应和慢反应电活动快反应电活动：（心房肌、心室肌、浦肯野纤维）除极时，Na+内流，0相上升快，振幅大，传导快，不易传导阻滞。慢反应电活动：（窦房结、房室结）除极时，Ca2+内流，0相上升慢，振幅小，传导慢，易传导阻滞。第十页，共81页。三、膜反应性和传导速度

膜反应性是指膜电位水平与其激发的0相上升最大速率之间的关系。膜电位大，0相上升快，振幅大，传导快。膜电位小，0相上升慢，振幅小，传导慢。第十一页，共81页。四.不应期与动作电位:

(一).动作电位时程（APD）：是除极开始到复极结束的时间；是动作电位0相至3相的时程合称为APD。

(二).不应期:1.绝对不应期（ARP）：从0相除极开始到复极至达-55mv这一期内，无论给以多大的刺激，心肌细胞均不产生反应，也就是说，此期内兴奋性等于零，称为绝对不应期（ARP）。第十二页，共81页。

2.有效不应期（ERP）：从复极-55mv至-60mv这一段时间内，Na+通道刚刚开始复极，但还没有恢复到激活的备用状态，因而当给予强大的刺激，可产生兴奋，但是不能产生动作电位，此期为局部反应期。

由于在绝对不应期和局部反应期内，细胞无论在多么强的刺激作用下都不能产生有效兴奋，故将这两期合称有效不应期（ERP）。

第十三页，共81页。3.相对不应期（RRP）：相当于从复极-60mv到约-80mv的时期;在此期内,用大于正常阈值的强刺激才能产生动作电位;在此期内,大部分Na+通道已复活，心肌的兴奋性已逐渐恢复,但仍低于正常。第十四页，共81页。4.超常期(SP):

相当于从复极-80mv到-90mv的时期;在这一时期内,用低于正常阈值的刺激,就可引发动作电位暴发,表明心肌的兴奋性超过正常;在此期内,膜电位靠近阈电位,故所需的刺激阈值小于正常阈值。在相对不应期和超常期引出的动作电位，其0相上升的幅度和上升速率均低于正常。这主要是由于部分Na+通道仍处于失活状态之故。这样的动作电位传导速度较慢，是形成心律失常及折返形成的原因之一。第十五页，共81页。APDERP第十六页，共81页。

第二节心律失常发生机制

一.冲动形成异常

(一).自律性增高(1).最大舒张电位水平(2).自动除极的速度(3).阈电位水平

第十七页，共81页。

(二).后除极与触发活动

1.概念:

后除极:是在一个动作电位后产生一个提前的除极电活动（早搏起源）。触发活动:后除极的扩布即会触发异常节律,发生心律失常（早搏传导）。

后除极分两型：（1）早后除极：Ca2+内流增多；2、3相（2）迟后除极：Ca2+过多，诱发Na+内流；4相第十八页，共81页。（1）早后除极（EAD）：是一种发生在完全复极之前的后除极，常发生在2、3相复极中，动作电位时程（APD）过度延长时易发生，易发生尖端扭转型室性心动过速。例：低血钾；发生越早，危险性越大。消除方法：减少早后除极，抑制Ca2+内流或缩短APD的药物（维拉帕米或利多卡因）

发作时呈室性心动过速特征，QRS波尖端围绕基线扭转，多伴有QT间期延长。常反复发作，易致晕厥，可发展为室颤致死。第十九页，共81页。（2）迟后除极（DAD）：是细胞内Ca2+超载时，发生在动作电位完全或接近完全复极时的一种短暂的震荡性除极。细胞内Ca2+超载时，激活Na+、

Ca2+交换电流，其具有生理性（有双向性，当细胞内Ca2+升高时，泵出1个Ca2+

，泵入3个Na+，表现为内向电流），引起膜除极，当达到Na+通道激活电位时，引起动作电位。第二十页，共81页。例：强心苷中毒、心肌缺血等。治疗：减少后除极与触发活动:Na+通道或Ca2+通道阻滞药-奎尼丁或维拉帕米,可减少迟后除极的发生。

第二十一页，共81页。Twoformsofabnormalactivity,earlyanddelayedafterdepolarizations心肌细胞的早后除极和迟后除极第二十二页，共81页。二、冲动传导异常普氏纤维的两个分支和心室肌构成环性结构。

1.正常情况下:冲动沿普氏纤维的两个分支传入心肌后,冲动消失在对方的不应期中;2.如果普氏纤维的一支发生病变,该侧的冲动不能下传,冲动只能沿另一支传入心肌,然后逆行通过病变区;这就是单向传导阻滞;3.这时,上一个冲动的不应期已过,冲动又沿着普氏纤维传入心肌,如此往复,就形成了折返。第二十三页，共81页。折返是指一次冲动下传后，又可顺着另一环形通路折回再次兴奋原已兴奋的心肌。是引发快速型心律失常的重要机制之一。第二十四页，共81页。1212第二十五页，共81页。折返（reentry）发生机制：第二十六页，共81页。正常心肌第二十七页，共81页。单向传导阻滞第二十八页，共81页。折返形成－１第二十九页，共81页。折返形成－２第三十页，共81页。

(三)消除折返冲动:

1.减慢传导：使单向传导阻滞变为双向传导阻滞，例：奎尼丁。

2.加快传导：消除单向传导阻滞，例：利多卡因。

3.延长有效不应期(ERP)→终止折返。

例：奎尼丁-延长APD及ERP。

第三十一页，共81页。第三节抗心律失常药物

一.分类:

(一)I类：钠通道阻滞药：Ia类：适度阻滞Na+通道，不同程度的抑制K+Ca2+的通透性，复极延长型。属此类的有奎尼丁等药。Ib类：轻度阻滞Na+通道，促K+外流,复极缩短型。属此类的有利多卡因等药。Ic类：明显阻滞Na+通道，复极不变型。属此类的有普罗帕酮（心律平）等药。

第三十二页，共81页。

(二)II类：β肾上腺素受体阻断药，代表药物普萘洛尔。

(三)III类：选择地延长复极过程，抑制多种K+电流，延长APD及ERP，代表药物胺碘酮。

(四)IV类：钙拮抗药，阻滞L型钙通道而抑制Ca2+内流，代表药物维拉帕米。

第三十三页，共81页。

二.常用的抗心律失常药

(一）I类：钠通道阻滞药

Ia类

奎尼丁第三十四页，共81页。金鸡纳第三十五页，共81页。【体内过程】口服吸收好，生物利用度70%~80%血浆蛋白结合率较高组织中药物浓度高，尤其心肌经肝脏CYP450代谢，肾脏排泄第三十六页，共81页。[药理作用]

【基本作用】阻Na+内流>阻K+外流；(1)主要阻滞激活状态的Na+通道，并使通道复活减慢；(2)还能阻滞K+通道和Ca2+通道。本药还具有明显的抗胆碱作用和抗外周血管α受体作用。第三十七页，共81页。【药理作用】1.降低自律性：对浦肯野纤维作用最强,抑制4相Na+内流，降低浦氏纤维，心房肌和心室肌自律性。2.减慢传导：抑制0相Na+内流，使单阻→双阻，取消折返。3.绝对延长ERP：阻滞3相K+外流，3相复极减慢，延长复极化过程，延长APD及ERP。4.降低心肌收缩力：阻Ca2+内流。第三十八页，共81页。【临床应用】

1.广谱抗心律失常药。

2.适用于快速型心律失常（房颤、房扑、室上速、室速）的治疗。（1）转复：电复律（2）奎尼丁一般可用于电复律后,防止复发用药。第三十九页，共81页。【不良反应】1.胃肠道反应,常见恶心、呕吐、腹泻等。2.金鸡纳反应：长时间用药头痛,头晕,腹泻，耳鸣,听力减退等。3.心脏毒性较为严重奎尼丁晕厥或猝死：病人意识丧失,抽搐,呼吸抑制,室颤等严重不良反应。

抢救:1.静滴异丙肾上腺素或注射阿托品使心率>100次/分钟；

2.静脉补钾或镁,使复极趋于一致；

3.电复律(用药无效时)。临床已少用，作为抗心律失常药经典药物。第四十页，共81页。【药物相互作用】可使地高辛清除减少而增加其药物浓度与双香豆素、华法林竞争血浆蛋白，可使二者作用增强肝药酶诱导剂苯巴比妥可加速奎尼丁代谢第四十一页，共81页。Ia类普鲁卡因胺特点:1.作用与奎尼丁相似而减弱（无抗胆碱作用和抗α受体作用）。2.临床主要用于室性心律失常,也可用于室上性心律失常，静注给药适用抢救危急病人。3.对急性AMI所致的室性心律失常不作为首选。应首选利多卡因4.不良反应较奎尼丁少。

长期应用可出现红斑狼疮综合征。第四十二页，共81页。

Ib类利多卡因

【体内过程】首关消除明显，只能肠道外给药第四十三页，共81页。【基本作用】轻度阻Na+内流，主要促K+外流阻滞激活和失活状态的Na+通道；对除极化组织（如缺血区）的Na+通道（失活状态）→阻滞作用强；第四十四页，共81页。【药理作用】1.降低自律性：

选择性作用于浦氏纤维,促进4相K+外流和抑制Na+内流；第四十五页，共81页。

2.影响传导：与K+浓度相关（1）治疗量:正常或低血钾:加快传导,用利多卡因能够加快病变区的传导,使冲动通过病变区,这有利于消除折返运动。高血钾:减慢传导,使单向传导阻滞变为双向传导阻滞(使单阻→双阻)，取消折返。（2）高浓度:麻醉药物，则抑制传导,使单阻→双阻，取消折返。

第四十六页，共81页。

【临床应用】室性心律失常，尤其AMI引起的室性心律失常为首选药物中枢神经系统症状,过量可致呼吸抑制【不良反应】第四十七页，共81页。利多卡因用药要点：◆起效快，维持时间短，不能控制慢性反复发作的室性心律失常。◆西咪替丁、普奈洛尔可增加利多卡因的血药浓度，合用时可酌情减量。第四十八页，共81页。第四十九页，共81页。

Ib类苯妥英钠【基本作用】(1)阻Na+内流（失活状态），促K+外流。

(2)主要作用于心室肌和浦氏纤维。

★心室肌APD长，其Na+处于失活状态的时间长。

第五十页，共81页。【药理作用】1.降低自律性（减慢4期自动除极速率）2.相对延长ERP3.不减慢或加快传导4.可与强心苷竞争心肌细胞Na+，K+-ATP酶,抑制后除极及触发活动第五十一页，共81页。细胞内强心苷正性肌力作用作用机制：强心苷与心肌细胞膜的Na+-K+-ATP酶（强心苷受体）结合;降低酶活性，抑制Na+--K+交换;细胞内Na+增多，Na+-Ca2+交换增强，导致细胞内Ca2+含量升高，加强心肌收缩性。AB细胞外细胞膜K+Na+↑↑Na+Ca2+↑↑心肌收缩力↑A：Na+-K+-ATP酶B：Na+/Ca2+交换第五十二页，共81页。主要用于室性心律失常,对强心甙中毒引起的快速型室性和室上性心律失常为首选药。

【临床应用】第五十三页，共81页。【不良反应】快速静注易引起低血压常见头晕、震颤、共济失调等，严重可出现呼吸抑制能加速奎尼丁、美西律、地高辛、茶碱、雌激素、维生素D等药物的代谢致畸作用，孕妇禁用第五十四页，共81页。Ic类普罗帕酮（心律平）特点：钠通道阻滞作用强，对心肌的自律性及传导性均有较强的抑制作用，明显延长ERP，它们也仅对浦肯野纤维起作用，属窄谱抗心律失常药，主要治疗室性心律失常。但临床研究表明，本类药物致心律失常作用明显，可明显增加心肌梗死后病人的死亡率，故除普罗帕酮在我国仍可用于严重的室性及室上性心律失常外，其它药少用。第五十五页，共81页。

(二)II类：β肾上腺素受体阻断药

普萘洛尔（心得安）

【基本作用】阻断心脏β受体，减慢心率，抑制细胞内钙超载，减少后除极作用第五十六页，共81页。【药理作用】1.降低窦房结自律性阻断心脏β1受体→心缩力↓心输出量↓心率↓2.延长房室结有效不应期(ERP),减慢房室结传导,从而消除折返;3.能减少儿茶酚胺所致的迟后除极的发生。

第五十七页，共81页。【体内过程】口服吸收完全，首关消除明显，生物利用度低血浆蛋白结合率93%肝脏代谢，肾脏排泄第五十八页，共81页。1.窦性心动过速：疗效较好,首选2.室上性心动过速：部分患者有效3.房扑、房颤：可减慢心室率，但不能转复4.室性心律失常：激动或运动诱发者效果好

【临床应用】第五十九页，共81页。【禁忌症】1.心动过缓、重度房室传导阻滞者。2.心功能不全、支气管哮喘病人。3.有使用依赖性,突然停药，可产生反跳现象。4.长期应用对脂质、糖代谢有不良影响，高血脂、高血糖的病人慎用。第六十页，共81页。(三)III类：延长动作电位时程药：胺碘酮【基本作用】阻滞K+通道；阻滞Ca2+通道；阻滞Na+通道；阻断α、β受体第六十一页，共81页。【药理作用】

1.降低自律性：

(1)对心脏多种通道均有抑制作用：阻滞K+通道、Ca2+通道、Na+通道。

(2)降低窦房结、房室结、浦氏纤维的自律性。第六十二页，共81页。2.减慢传导：延长复极过程的药，明显延长心肌细胞APD及ERP,Q-T间期延长。胺碘酮延长APD的作用不依赖于心率的快慢。动作电位时程（APD）明显延长，易诱发早后除极。易诱发尖端扭转型室速。

3.松弛血管平滑肌，增加冠脉血流量，降低心肌耗氧量。第六十三页，共81页。【体内过程】1.口服吸收良好，但缓慢，F=50%2.心肌浓集现象明显3.肝脏代谢，肾脏排泄4.消除半衰期复杂，停药后作用可维持1~3个月第六十四页，共81页。1.广谱2.用于室上性和室性心律失常均有效(1)房颤、房扑、室上速80%以上(2)预激综合征并室率快者90%以上(3)室性心律失常80%以上

【临床应用】第六十五页，共81页。【不良反应】1.心血管反应2.角膜微结晶沉淀，停药后可消失3.甲状腺功能紊乱，监测血清T3、T44.肺间质纤维化，监测肺功能

第六十六页，共81页。胺碘酮用药要点：

1.避免与钙通道阻滞药、β受体阻滞药合用，以避免心动过缓、房室传导阻滞、心脏抑制等加重。2.可引起Q-T间期延长，定期复查ECG。Q-T间期≥秒，停药。3.禁用于：病窦，Q-T间期延长，房室传导阻滞，甲亢，碘过敏等。

第六十七页，共81页。(四)IV类：钙拮抗药阻滞钙通道，抑制Ca2+内流，代表性药物维拉帕米。第六十八页，共81页。维拉帕米【基本作用】阻滞Ca2+通道，抑制Ca2+内流作用部位：窦房结、房室结第六十九页，共81页。1.降低自律性：抑制慢反应细胞（窦房结、房室交界区）4相Ca2+内流，阻碍了慢反应组织的电活动，消除后除极及触发活动。

【药理作用】第七十页，共81页。

2.减慢房室传导：降低心室率，消除房室结内折返。

3.延长房室结的ERP：消除房室结内折返形成。第七十一页，共81页。【临床应用】

1.主要用于室上性心律失常2.阵发性室上性心动过速，首选第七十二页，共81页。【不良反应】1.胃肠道反应、皮肤潮红、眩晕、头痛，偶见窦性心动过缓、房室传导阻滞，静脉给药可引起一过性低血压。不与β受体阻断药合用。β受体阻断药→抑制心肌收缩系统;维拉帕米→抑制心肌起搏传导系统;二者合用，全面抑制心脏。第七十三页，共81页。2.与地高辛合用,降低肾对地高辛的清除率,抑制了地高辛的排泄，升高地高辛的血药浓度。3.心力衰竭，II、III度房室传导阻滞，心源性休克者禁用,以免加重心脏抑制。第七十四页，共81页。(五)其他类--腺苷