血液净化技术在危重病人中的应用进展

血液净化技术在危重病人中的应用进展蚌医一附院ICU何先弟一、发展历程1977年Kramer等首先提出了连续性动静脉血液滤过(CAVH)并应用于临床。1979年Bambauer-Bishoff提出连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)，并逐渐取代CAVH。1980年Paganini提出缓慢连续性超滤(SCUF)，主要原理是以对流的方式清除溶质。1984年Geronemus等首先应用纤维膜中空透析器进行连续性动-静脉血液透析(CAVHD)，4年后又采用高通量透析器进行CAVHD。1987年Uldall提出连续性静脉-静脉血液透析(CVVHD)，它能更多地清除小分子物质，与其他方法相比每小时平衡液量减少。为了弥补CAVH对氮质清除不足的缺点，在CAVH的基础上发展起来了连续性动-静脉血液透析滤过(CAVHDF)。该技术不仅增加了对小分子物质的清除率，还能有效地清除大中分子物质，使溶质清除率增加40%。1992年Grootendorst等研究显示，如果持续进行CVVH，每天输入置换液>50L，能使血浆细胞因子水平降低，称之为高容量血液滤过(HVHF)。1998年Tetta等提出连续性血浆滤过吸附(CPFA)，其方法是用血浆滤过器连续分离血浆，滤过的血浆进入包裹的碳或树脂吸附装置，净化治疗后的血浆再经静脉通路返回体内。经过20多年的临床实践，人们将上述由CAVH派生出的一系列治疗模式统称为连续性肾脏替代治疗(continuousrenalreplacementtherapy,CRRT)，目前CBP系指各种可以连续缓慢清除水和溶质的治疗方法。CRRT作为一种新技术，在重症急性肾功能衰竭、全身炎症反应综合征(SIRS)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、多脏器功能障碍综合征(MODS)和急性坏死性胰腺炎等危重病的救治中已经和正在发挥其独特的优势，成为现代抢救危重病患者的主要措施之一，与机械通气、全胃肠外营养(TPN)等是临床医学重要的进展之一，由于其临床应用已远远超出传统的肾脏病范畴，近年主张应之称为持续性血液净化(continuousbloodpurification,CBP)更合适。二、溶质清除原理1.弥散Diffusion，经由半透膜两侧的血液及透析液中的分子，在限定的空间内自由扩散，以达到相同的浓度，最终，分子由高浓度一侧转运至低浓度一侧。应用于透析（dialysis）中。对血液中小分子溶质（BUN、Cr等）清除效果好于大分子溶质（细胞因子等）。2.对流Convection，在跨膜压（TMP）的作用下，液体从压力高的一侧通过半透膜向压力低的一侧移动，液体中的溶质也随着之通过半透膜，人的肾小球以对流清除溶质和水分，应用于血液滤过（hemofilrtation）中。血液滤过对小分子溶质清除已接近透析方式，而透析无法达到滤过对中大分子溶质的清除效果。3.吸附Adsorption，溶质吸附在滤器膜的表面、或滤器中的活性炭及吸附树脂上，从而达到清除的效果，应用于血液灌流等模式中。对某些溶质或特定溶质起作用，与溶质浓度关系不大，

胆红素、药物、钾离子、内毒素、细胞因子等。三、CBP模式CBP方法有多种，以操作方法、物质清除原理为命名方式。常用的有以下几种：1.连续性动-静脉血滤（continuousarteriovenoushemofiltration,CAVH），利用患者自身动静脉压力差驱动血液流动，血流量50～100ml/min，采用高通量滤器，超滤率8～12ml/min，尿素清除率7～10ml/min，需补充置换液。2.连续性静-静脉血滤（ContinuousVenovenousHemofiltration,CVVH），使用血泵，血流量50～200ml/min，超滤率10～20ml/min，尿素清除率15～17ml/min，需补充置换液。3.连续性动-静脉血透（continuousarteriovenousaemodialysis,CAVHD），利用患者自身动静脉压力差驱动血液流动，血流量50～100ml/min；采用低通量透析器；使用透析液，透析液流量10～20ml/min；超滤率1～3ml/min，尿素弥散清除率约14～16ml/min，对流清除率2～5ml/min；不用置换液。4.连续性静-静脉血透（continuousvenovenoushemodialysis,CVVHD），血泵驱动，血流量50～200ml/min;采用低通量透析器;透析液流速10-30ml/min；超滤率1～5ml/min；尿素清除率与CAVHD相似。5.连续性动-静脉血液透析滤过（continuousarteriovenoushemodiafiltration,CAVHDF），利用患者自身动静脉压力差驱动血液流动，血流量50～100ml/min；采用高通量滤器；使用透析液，透析液流量10～20ml/min；需补充置换液；超滤率8～10ml/min；尿素弥散清除率约18～20ml/min，对流清除率8～10ml/min。6.连续性静-静脉血液透析滤过（continuousvenovenoushemodiafiltration,CVVHDF），血泵驱动，血流量50～200ml/min；采用高通量滤器；使用透析液，透析液流量20～40ml/min；需补充置换液；超滤率8～15ml/min；尿素弥散清除率约18～20ml/min，对流清除率8～10ml/min。7.持续性高通量透析（continuoushighfluxhemodialysis，CHFD）是近年发展起来的CBP技术之一。CHFD采用高通量滤器，血流量50～200ml/min，透析液流量50～200ml/min。透析液为袋装，每袋10L，循环使用4小时后更新透析液，设二个透析液泵，控制透析液进出速度。CHFD充分利用反超原理，在滤器的动脉端，跨膜压为正值，血中水与溶质入透析液；在滤器静脉端跨膜压变负值，透析液入血，因此相当于后稀释法的HDF。CHFD尿素清除率近42ml/min。8.持续性缓慢超滤（slowcontinuousultrafiltration，SCUF），技术要点是：血流量50～200ml/min（可利用自身动静脉压力差趋动），采用低通量透析器，不用置换液与透析液。超滤率2～8ml/min，尿素清除率2～5ml/min。适用于：血流动力学不稳定，每天需大量补液的肾衰病人。须注意这类病人的补液中的钠浓度应保持在140mM，并定时补钙、镁。四、CBP的特点1.血流动力学稳定CBP与传统的普通间歇性血液透析(IHD)相比，其优点为连续性治疗，可缓慢、等渗地清除水和溶质，容量波动小，净超滤率明显低，胶体渗透压变化程度小，基本无输液限制，能随时调整液体平衡，从而一般对血流动力学影响较小，更符合生理情况，耐受性良好。而IHD治疗时，短时间内清除大量液体，通常会引起血流动力学不稳定，不利于肾功能的恢复，使生存率降低。尤其是血流动力学不稳定的患者，通常难以在IHD治疗中清除较多的液体。在急性肾功能衰竭的肾替代治疗中，CBP可保持稳定的平均动脉压和有效肾灌注。CBP也可能导致容量大量丢失，故在治疗中要严密监测出入量。CBP时血液温度可能降低，是否有利于血流动力学稳定尚无定论。对颅内压的影响：严重神经创伤、神经外科手术及急性肝功能衰竭的病人，常常在发生脑水肿的同时伴发急性肾功能衰竭，此时若行普通血液透析治疗，极易发生失衡综合症，加重脑水肿的程度；而CBP可保持颅内压的稳定，保证良好的脑血流灌注。2.溶质清除率高CBP时溶质清除率高，尿素清除率>30L/d(20ml/min)，而IHD很难达到，并且CBP清除中﹑大分子溶质优于IHD。CBP能更多地清除小分子物质，清除小分子溶质时无失衡现象，能更好地控制氮质血症，通过超滤可安全清除过多液体，容量调控的范围很大，临床治疗多不受限制，有利于重症急性肾功能衰竭或伴有多脏器功能障碍、败血症和心力衰竭患者的治疗，很好控制氮质血症和酸碱、电解质平衡，稳定机体内环境。IHD治疗的患者血浆尿素氮(BUN)峰值波动较大，而CBP的BUN下降水平平稳。回顾性对比研究表明，CBP能更好的控制氮质水平。溶质的清除率是由透析液流量和超滤率所决定的。假定平均尿素分布容积为40L，如果尿素清除率为18～30ml/min，那么尿素清除指数(KT/V)将在0.5～1.0d，每周7次IHD才能达到超滤率1L/h的CBP相同的溶质清除率。3.纠正酸碱紊乱危重患者大多存在酸碱紊乱，其程度决定于患者的肾、肺、肝功能和分解代谢状态。应用CBP治疗时,治疗方式、置换液及透析液成分也是重要因素。无论采取什么方式，避免严重酸碱状态大幅度波动至关重要。在严重代谢性酸中毒,24h不宜将pH纠正至7·25以上,否则会带来严重不良后果。CBP可连续、缓慢、等渗地清除水和溶质，容量波动小，净超滤率低，渗透压变化程度小，无输液限制，可很好地纠正机体酸碱紊乱状态。4.清除炎性介质严重感染和感染性休克患者血液中存在着大量中分子的炎性介质，这些介质可以导致脏器功能障碍或衰竭。CBP使用无菌/无致热原溶液以消除通常在IHD中潜在的炎性刺激因素，并且使用高生物相容性、高通透性滤器，能通透分子量达300000的分子。大部分细胞因子分子量为10000-300000的中分子物质可被对流机制所清除。vanBommel等认为，连续血液滤过通过对流或吸附可以清除细胞因子和细胞抑制因子，特别是在高容量血液滤过的情况下。Bellomo等证实CBP使用的高通透性滤器可清除大量细胞因子，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、补体片断C3a、D因子、血小板活化因子(PAF)等。DeVrise等应用AN69膜进行CVVH，治疗15例感染性休克合并ARF患者，结果显示AN69膜能有效地清除循环中的细胞因子，但是对细胞因子的清除必须吸附与对流两种方式相结合。滤器中不同的生物膜清除细胞因子的能力不同。高通透性合成膜如聚丙烯晴膜(PAN)、聚砜膜(PS)等有一疏水性表面，这不仅使细胞因子产生减少，而且可通过滤过或吸附机制使之清除。生物相容性差的膜与血浆接触后，会使一些补体活化产物如过敏毒素C3a、膜攻击复合物C5b-9及一些细胞衍生物浓度明显增高。纤维素膜可通过激活补体和白三烯导致炎性肾脏损伤，直接影响患者的预后。故选择一个生物相容性好、高流量以及有较高的吸附特性的膜是非常重要的。5.提供充分的营养支持大多数慢性肾衰、急性危重病患者消化吸收功能差，加之反复感染，极度消耗等，一般都伴有营养不良。传统的透析治疗对水清除的波动较大，制定的热卡摄入量往往不能达到要求，蛋白质摄入量常需控制在0.5g/(kg•d)以内，常出现负氮平衡，所以影响患者的营养支持。而CBP能满足大量液体的摄入，不存在输液限制，有利于营养支持治疗，保证了每日的能量及各种营养物质的供给，并维持正氮平衡。IHD治疗由于控制氮质水平和水贮留状态并非满意，需限制蛋白质、水分等摄入，对于危重及处于分解代谢状态的患者，需要大量营养支持，支持不够将直接影响存活率，CBP能满足大量液体的摄入，保证营养支持，同时使血浆氮质达到可接受的水平。6.CBP的缺点与IHD相比，CBP有诸多优势，但是也有不足：①需要连续抗凝；②间断性治疗会降低疗效；③滤过可能丢失有益物质，如抗炎性介质；④采用乳酸盐替换液对肝功能衰竭患者不利；⑤能清除分子量小或蛋白结合率低的药物，故其剂量需要调整，难以建立每种药物的应用指南；⑥费用较高；⑦尚无确实证据说明CBP可以改善预后。⑧可以出现血液净化常见的一些并发症，如低血压、过敏、空气栓塞等。五、CBP的适应症1．肾性适应症—急、慢性肾功能衰竭时的肾替代治疗（1）重症病人发生急性肾功能衰竭合并下列情况时：①血流动力学不稳定；②液体负荷过重；③处于高分解代谢状态；④脑水肿；⑤需要大量输液。（2）慢性肾功能衰竭合并严重并发症时：①尿毒症脑病；②尿毒症心包炎；③尿毒症性神经病变。2．非肾性适应症—由于CBP对炎性介质及其它内源性毒性溶质的清除作用，它已被广泛应用于许多非肾衰疾病的治疗。(1)SIRS和MODS：是CBP最常见的非肾性适应症，因为血液滤过可以从循环中清除炎性介质，包括细胞因子、补体激活产物、花生四烯酸代谢产物等，从而抑制全身炎症反应，同时保留对机体有益的局部炎症反应。除了内毒素与活化的肿瘤坏死因子-α（TNF-α三聚体，分子量为54,000Da）以外,大多数炎性介质都可被高通量滤过膜以对流的方式清除（高通量滤过膜的截留分子量为30,000Da）。炎性介质清除的另一重要机制是血滤膜对炎性介质的吸附作用。Braun,Wakabayashi与Kellum等的研究均证实：持续血液滤过可有效地清除TNF-α,IL-6,IL-8等炎性介质，血循环中炎性介质的水平降低。虽然有研究显示血液滤过可以改善败血症动物的生存率，但目前尚缺乏大规模、随机的临床研究以证明CBP对全身感染病人预后的影响。（2）ARDS：CBP除了可以清除炎性介质，还可以通过超滤作用清除体内多余的液体以减少血管外肺水；同时，CBP治疗时的低体温可以减少二氧化碳的产生。但由于CBP进行超滤时可能会减少心输出量，所以治疗时应密切监测血流动力学指标。（3）重症胰腺炎：是一种非感染性SIRS，其发病机制是胰蛋白酶的活化，消化自身胰腺组织，同时胰蛋白酶进入血液，作用于不同的细胞，释放出大量血管活性物质和炎性介质。近年来应用单克隆和多克隆抗体中和各种炎性介质和毒素，但仍有局限性。我国天津、上海、南京等应用血浆置换或CBP，辅以腹腔灌洗或外科引流取得良好疗效。（4）充血性心力衰竭：在充血性心力衰竭病人，由于有效循环血量减少，交感系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活以及血管加压素的释放，肾小管的钠重吸收增多，造成液体负荷过重与组织水肿，应用缓慢持续超滤（SCUF）或持续血液滤过（CVVH）可有效地清除水、钠负荷。（5）肝功能衰竭与肝移植术后的替代治疗：在肝功能衰竭患者，持续性血液滤过（CVVH）与血浆置换（PEX）联合应用是非生物型人工肝的主要治疗模式。（6）严重的水、电解质、酸碱失衡①严重水钠潴留伴明显的器官水肿：CBP可平稳而有效地清除水、钠，而无渗透压的改变，减轻组织水肿，改善心、肺、肝、肾、胃肠等重要器官的功能。②重度血钠异常（<115或>160mmol/L）③高钾血症（>6.5mmol/L）④重度酸中毒（PH<7.1）（7）挤压综合症与横纹肌溶解综合症：肌红蛋白（分子量为17,000Da）大量进入血液循环后会导致急性肾功能衰竭，可以应用持续血液滤过（CVVH）或血浆置换（PEX）以对流方式清除循环中的肌红蛋白。但充分的液体复苏结合尿液碱化仍是治疗的主要方法。（8）药物过量：CBP对药物的清除效率与下列因素有关,①药物的血浆浓度；②药物的亲水性；③药物的蛋白结合率。（9）高热：重症感染，中枢神经系统病变或体温调节机制紊乱导致的高热，传统降温方法效果差者，可应用正常体温或低温的透析液（或置换液）进行CBP治疗。六、抗凝剂的应用在CBP早期实践中，出血并发症相当常见。因为循环血流量、血路压力、抗凝药物药代动力学、治疗时间等较常规血液透析有较大的变化。虽然目前有多种抗凝剂选择，但仍无一种理想的抗凝方法。1.全身肝素化抗凝法肝素抗凝仍是CBP中最常用的抗凝方法，常用剂量为首次剂量予20U／kg；维持量为5～15U／（kg*h）或500U／h，大部分患者获得满意的抗凝效果。上述用量不随血流量变化而更改，会增加滤器凝血的危险。优点是方便，过量时可用鱼精蛋白迅速中和，缺点是出血发生率高，药代动力学多变，血小板减少等。2.低分子肝素法低分子肝素(LMWHs)是一类新型抗凝药物，抗Ⅹa因子的作用强于抗Ⅱa。它具有较强的抗血栓作用，而抗凝血作用较弱，具有出血危险性小、生物利用度高及使用方便等优点，是一种理想的抗凝剂。LMWHs首剂静注（抗Ⅹa活性）15～20U／kg，追加7.5～10U／（kg。h）。依据抗Ⅹa因子水平调整剂量，而部分凝血酶原时间(PTT)对调整LMWHs剂量无帮助。LMWHs的缺点是用鱼精蛋白不能充分中和，监测手段较复杂。3.无肝素抗凝法在高危患者及合并有凝血机制障碍的患者可采用无肝素抗凝法行CBP。无肝素CBP最好采用生物相容性好的滤器。首先用含肝素5000U／L的等渗盐水预充滤器和体外循环通路，浸泡10～15min，CBP前用等渗盐水冲洗滤器及血液管路。血流量保持在200～300ml／min，每15～30min用100～200ml等渗盐水冲洗滤器，同时关闭血液通路，适当增加超滤去除额外冲洗液。前稀释补充置换液。CBP中应避免在血液管路中输血，以免增加凝血的危险。4.前列腺素抗凝法前列腺素通过阻止血小板粘附功能和聚集功能，从而发挥强大的抗凝作用，已在常规透析中成功地应用。有人认为其比肝素抗凝法更安全，半衰期极短（2min）。但停用2h后仍有抗血小板活性且无中和制剂。另外剂量调整需依靠血小板聚集试验，特别是有比较高的剂量依赖性低血压发生率，这些缺点限制了其在CBP中的应用。5.局部枸橼酸盐抗凝法本法在常规透析中已显示出很多优越性，但该技术的顺利进行需以强大的弥散作用清除枸橼酸钙作为基础。大多数作者推荐从动脉端输入枸橼酸钠(速度为血流量的3%～7％)，从静脉端用氯化钙中和，为了避免代谢性碱中毒和高钠血症须同时使用低钠(117mmol／L)，无碱基及无钙透析液。该技术具有较高的尿素清除率和滤器有效时间长，缺点是代谢性碱中毒发生率高达26%，需监测游离钙、血气等。该技术仅适用于CAVHD、CVVHD、CAVHDF及CVVHDF。七、置换液目前，大多数国家尚无商品性的固定置换液，部分是由于置换液成分需因人而异。置换液的电解质原则上应接近人体细胞外液成分，根据需要调节钠和碱基成分。碱基常用乳酸盐和醋酸盐，但MODS及败血症伴乳酸酸中毒或合并肝功能障碍者显然不宜用乳酸盐。大量输入醋酸盐也会引起血流动力学不稳定。因此，近年来大多数作者推荐用碳酸氢盐作缓冲剂。1.置换液配方1.1实用CVVH置换液配方：生理盐水2000ml+５%葡萄糖500ml+5%碳酸氢钠125ml+25%硫酸镁1ml+10%氯化钙10ml+15%氯化钾5ml，

碳酸氢钠应在使用前加入，或单独加入，以免与钙、镁形成沉淀。1.2南京军区南京总医院配方生理盐水3000ml＋5％葡萄糖1000ml＋10％氯化钙10ml＋25％硫酸镁1.6ml装入输液袋中(A液部分)与5%碳酸氢钠250ml（B液部分）用同一通道同步输入，但B液不能直接加入A液，以免离子沉淀。最终的离子浓度分别为：Na143mmol／L，Cl112mmol／L，HCO334.8mmol／L，Ca2.11mmol／L，Mg1.56mmol／L，葡萄糖65.0mmol／L，根据需要加入10%KCl。碳酸氢钠在整个治疗过程中均衡补充使酸中毒逐渐纠正。2.置换液输入方法置换液输入途径有前、后稀释法两种。目前多采用前稀释法。后稀释法虽有节省置换液用量、血液与滤过液溶质的浓度基本相同等优点，但当红细胞压积大于45%时不能采用，且易发生凝血。前稀释法滤过液中溶质浓度虽低于血浆，但其超滤量大，足以弥补。此外，前稀释法肝素用量小，出血发生率低，滤器使用时间显著延长。八、CBP治疗时的代谢问题CBP治疗会给机体的代谢带来一些负面影响，应用前要对这些问题有足够的认识。1．热量的丢失：虽然大多数新型CBP操作系统提供了加热装置，但它只能为置换液或透析液加热，血液经过体外循环管路后温度会衰减。根据交换液量的不同，一天的热量丢失可达1500kcal，从而可导致体温的下降。在某些临床状态下：如多器官功能障碍伴高热或血流动力不稳时，低体温可以降低机体氧耗，增加心血管的稳定性，减少蛋白质的分解代谢；但另一方面，低体温也影响了机体对感染及损伤的防御反应能力。所以在计算病人的能量平衡时，CBP带来的热量丢失应考虑在内，相应增加热量的摄入。2．糖平衡：在急性病理状态下，病人对葡萄糖的利用能力降低，无糖置换液的应用并不能改善病人对葡萄糖的利用，根据交换液体的量不同，每日可丢失葡萄糖40-80克，这将进一步激活体内糖异生机制，从而进一步加重了蛋白质的分解；曾有人将腹膜透析液应用于CBP治疗，但腹膜透析液中葡萄糖的浓度为1240-3600mg/dl，结果造成机体的糖摄入量过高。为了保持血糖的稳定，CBP替代液的葡萄糖浓度应在100-180mg/dl之间。3．氨基酸的丢失：由于氨基酸属于小分子物质（平均分子量为145Da）,其筛漏系数接近1，在进行后稀释的CVVH治疗时，每超滤1升液体将丢失氨基酸0.25克，在进行持续血液透析时，其丢失量更大。根据超滤量或透析液量的不同，每日氨基酸的丢失量可达6-15克。机体对氨基酸的内源性清除率为80-1800ml/min，超出CBP治疗时体外清除率的10-100倍，因此氨基酸的输入只轻度增加血浆中氨基酸的浓度，仅有10-15%的氨基酸经透析液或超滤液丢失。为了补偿CBP治疗时氨基酸的体外丢失，建议每日提供的氨基酸量增加0.2g/kg。4．多肽与短链蛋白质的丢失：目前所用血