51-抗恶性肿瘤药

51-抗恶性肿瘤药第一页，共78页。肿瘤概念是指局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物。常表现为局部肿块。肿瘤概述第二页，共78页。肿瘤(Tumor)与癌症(Cancer)肿瘤(Tumor)希腊语称tymbos（坟墓），拉丁语称tumere（肿胀）分为良性肿瘤（不致死）和恶性肿瘤（致死）肿瘤概述第三页，共78页。癌症(Cancer)均为恶性肿瘤。Cancer一词来源于拉丁语Hippocrates,原意是爪样突起、横行侵犯的螃蟹上皮来源——癌(carcinoma)，经淋巴道转移间皮来源——肉瘤(sarcoma)，经血液循环扩散，白血病(leukemia)死亡率（约700万人/年；中国约100/10万）已超过心血管疾病，与病毒性疾病、老年病并称为“现代医学的三大挑战”肿瘤概述第四页，共78页。恶性肿瘤的主要特点：无法控制的细胞生长（接触抑制失效）局部组织侵润远程转移肿瘤概述第五页，共78页。肿瘤外形和生长方式图第六页，共78页。恶性肿瘤的病因学致癌因素化学致癌物理致癌病毒致癌遗传因素肿瘤多阶段发生模型遗传综合征与肿瘤白血球减少症的Fancon综合症隐性遗传病是白血病诱发率很高的一种血液病除伴随有矮小症、小头症、智力发育低下以外，还具有耳畸形、听觉差、桡骨或拇指骨异常、皮肤色素沉积、心脏畸形等异常症状。

第七页，共78页。常称癌症，是临床常见病、多发病恶性肿瘤的传统治疗方法化疗（药物治疗）手术放疗中医治疗

化学治疗的两大障碍：

毒性反应耐药性

肿瘤概述第八页，共78页。第一节

抗肿瘤药的概述一、抗肿瘤药分类

二、抗肿瘤药作用的细胞生物学机制三、抗肿瘤药作用的生化机制四、抗肿瘤药物的新作用靶点五、抗肿瘤药的耐药性及作用机制

第九页，共78页。一、抗肿瘤药分类（一）氮芥

环磷酰胺

塞替派

白消胺甲氨蝶呤

氟尿嘧啶

巯嘌呤

阿糖胞苷柔红霉素

丝裂霉素

博莱霉素

放线菌素D长春新碱

紫杉醇

按化学结构及来源

分类烷化剂抗代谢药抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药糖皮质激素类药

雌激素

雄激素抗肿瘤激素类药顺铂及其衍生物

金属铂类第十页，共78页。一、抗肿瘤药分类（二）环磷酰胺

丝裂霉素

阿霉素甲氨蝶呤

氟尿嘧啶

巯嘌呤

阿糖胞苷柔红霉素

放线菌素D长春新碱

门冬酰胺酶

按作用机制

分类破坏DNA结构和功能干扰核酸生物合成干扰转录和阻止RNA合成干扰蛋白质合成糖皮质激素类药

雌激素

雄激素改变激素平衡单克隆抗体

影响特定靶分子第十一页，共78页。一、抗肿瘤药分类（三）抗代谢药物长春碱类药物烷化剂抗肿瘤抗生素铂类配合物按作用周期

分类细胞周期特异性药物细胞周期非特异性药物第十二页，共78页。二、抗肿瘤药物作用的细胞生物学机制

细胞从一次分裂结束起到第二次分裂完成时止，称为一个细胞增殖周期。细胞周期可分为以下四期：（1）合成前期(G1期)（2）DNA合成期（S期）（3）有丝分裂前期（G2期）（4）分裂期（M期）每个子细胞进入下一细胞周期，或进入非增殖状态，即G0期(静止期)。第十三页，共78页。二、抗肿瘤药物作用的细胞生物学机制（一）肿瘤细胞增殖周期

按照肿瘤细胞生长繁殖的特点，可分为增殖、非增殖和无增殖能力三个细胞群。1.增殖细胞群：

指正处于不断按指数分裂增殖的细胞，它们对肿瘤的生长、复发、播散和转移起决定性作用。它们在全部肿瘤细胞中所占的比率称为肿瘤的生长比率(growthfraction,GF)。GF值大，肿瘤生长快，对药物较敏感；GF值小，肿瘤生长较慢，对药物较不敏感。第十四页，共78页。二、抗肿瘤药物作用的细胞生物学机制2.非增殖细胞群（G0期）：此期细胞对抗恶性肿瘤药物不敏感，一旦增殖周期中对药物敏感的细胞被杀死后，G0期细胞即可进入细胞周期补充，它们是肿瘤复发的根源。3.无增殖能力细胞群：此类细胞已进入老化即将死亡，与药物治疗关系不大。第十五页，共78页。

根据药物对肿瘤细胞周期的G1期、S期、G2期和M期各时相的敏感性不同可将抗肿瘤药物分为两类：

1．细胞周期特异性药物

仅对增殖期某时相细胞有杀灭作用的药物。

2．细胞周期非特异性药物

指对增殖期各时相细胞杀灭作用都较强，对一部分非增殖期细胞（G0细胞）也有杀灭作用的药物。二、抗肿瘤药物作用的细胞生物学机制第十六页，共78页。细胞周期特异性药物烷化剂抗癌抗生素G1期DNA合成前期S期DAN合成期G2期DNA合成后期M期死亡静止期（G0期）长春碱类抗代谢药细胞周期特异性药物非第十七页，共78页。三、抗肿瘤药物作用的生化机制干扰核酸生物合成直接影响DNA结构与功能干扰转录过程和阻止RNA合成干扰蛋白质合成与功能调节激素平衡

第十八页，共78页。核苷酸核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白质酶等微管嘌呤合成嘧啶合成长春碱类阿糖胞苷甲氨蝶呤6-巯嘌呤氟尿嘧啶博来霉素烷化剂、顺铂、丝裂霉素放线菌素D博来霉素烷化剂、顺铂、丝裂霉素三尖杉酯碱L-天东酰胺酶第十九页，共78页。四、抗肿瘤药物的新作用靶点抗肿瘤药仍然存在：1）对肿瘤细胞的选择性差2）免疫抑制引起的并发症3）药物不良反应重且多4）肿瘤细胞的抗药性目前药物治疗已取得一定进展第二十页，共78页。四、抗肿瘤药物的新作用靶点

生物反应调节药（如干扰素）

肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸）

肿瘤细胞凋亡诱导药

抗肿瘤侵袭及转移药

新生血管生成抑制药（04-02-26）

肿瘤耐药性逆转药

纳米药物第二十一页，共78页。四、抗肿瘤药物的耐药性及作用机制

天然耐药性（naturalresistance）：对药物一开始就不敏感现象，如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。

获得性耐药性（acquiredresistance）：有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象。第二十二页，共78页。四、抗肿瘤药物的耐药性及作用机制多药耐药性（multidrugresistance，MDR）多向耐药性（pleiotropicdrugresistance）：

是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性。第二十三页，共78页。四、抗肿瘤药物的耐药性及作用机制（1）肿瘤细胞改变跨膜转运机制，使抗肿瘤药物不通过正常的转运方式到达肿瘤细胞的作用部位。（2）肿瘤细胞膜产生特殊的膜蛋白（P-糖蛋白）

加速抗肿瘤药物从细胞内泵出细胞外。（3）肿瘤细胞改变代谢途径，使抗肿瘤药物的作用靶点发生变化，失去抗代谢作用。（4）肿瘤细胞产生耐药基因，其表达产物能修复抗肿瘤药损伤的DNA，还能使肿瘤细胞凋亡障碍。第二十四页，共78页。第二节

常用的抗肿瘤药一、抗代谢药二、干扰蛋白质合成与功能的药物三、嵌入DNA干扰转录过程的药物四、影响蛋白质合成与功能的药物五、影响体内激素平衡的药物六、肿瘤生物治疗药物第二十五页，共78页。影响核酸生物合成的药物又称抗代谢药主要作用于S期，属于细胞周期特异性药物分类叶酸拮抗药---甲氨蝶呤嘧啶拮抗药---氟尿嘧啶、阿糖胞苷嘌呤拮抗药---巯嘌呤核糖核苷酸还原酶抑制剂---羟基脲第二十六页，共78页。【药理作用】二氢叶酸还原酶抑制剂，也可干扰RNA和

蛋白质的合成。【临床用途】主要治疗儿童急性白血病，疗效显著。【不良反应】主要有胃肠反应和骨髓抑制。

（一）叶酸拮抗药

甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）第二十七页，共78页。嘧啶前体尿苷酸脱氧尿苷酸（dUMP）胞苷酸脱氧胸苷酸（dTMP）脱氧胞苷酸（dCMP）脱氧腺苷酸（dAMP）脱氧鸟苷酸（dGMP）dTMP合成酶嘌呤前体腺苷酸鸟苷酸肌苷酸＋＋＋5,10甲撑四氢叶酸

二氢叶酸

四氢叶酸

四氢叶酸

甲酰四氢叶酸救援剂DNA核苷酸还原酶DNA多聚酶二氢叶酸还原酶第二十八页，共78页。嘧啶前体尿苷酸脱氧尿苷酸（dUMP）胞苷酸脱氧胸苷酸（dTMP）脱氧胞苷酸（dCMP）脱氧腺苷酸（dAMP）脱氧鸟苷酸（dGMP）dTMP合成酶嘌呤前体腺苷酸鸟苷酸肌苷酸＋＋＋5,10甲撑四氢叶酸

二氢叶酸

四氢叶酸

四氢叶酸

甲酰四氢叶酸救援剂HU5-FU6-MPDNAARA-CMTX第二十九页，共78页。（二）嘧啶拮抗药

氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）细胞内氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸抑制脱氧尿苷酸脱氧胸苷酸合成酶脱氧胸苷酸甲基化阻止临床：对消化系统癌症和乳腺癌疗效较好不良反应：对骨髓和消化道毒性较大影响DNA合成第三十页，共78页。（二）嘧啶拮抗药阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）

脱氧胞苷激酶催化阿糖胞苷二或三磷酸胞苷DNA多聚酶活性影响DNA合成DNA分子中掺入干扰复制细胞死亡抑制临床应用

成人急性粒细胞性白血病

单核细胞白血病。不良反应:

骨髓抑制和胃肠道反应第三十一页，共78页。(三）嘌呤拮抗药

巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）巯嘌呤酶催化嘌呤前体硫代肌苷酸肌苷酸腺核苷酸鸟核苷酸**（干扰嘌呤代谢，核酸合成受阻）对S期最显著；对G1期有延缓作用

临床：主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌有效。不良反应：骨髓抑制、消化道黏膜损害。

第三十二页，共78页。

羟基脲（hydroxycarbamide，HU）胞苷酸脱氧胞苷酸DNA合成羟基脲核苷酸还原酶抑制阻止抑制对S期有选择性的杀伤作用，可使瘤细胞集中在G1期，故可用做同步化治疗。对慢性粒细胞性白血病疗效显著毒性为骨髓抑制，消化道反应(四）核糖核苷酸还原酶抑制剂第三十三页，共78页。药物作用时期作用机制临床应用甲氨蝶呤（MTX）

（-）脱氧胸苷酸合成儿童急白；绒癌；实体瘤骨肉瘤、鳞癌、乳腺癌5-氟尿嘧啶（5-FU）S期（-）脱氧胸苷酸合成消化道癌；女性癌；皮肤癌；头颈部肿瘤6-巯嘌呤（6-MP）S期（-）嘌呤核苷酸合成急淋；慢粒；绒癌羟基脲（HU）S期（-）核苷酸还原酶慢粒；黑色素瘤；结肠癌；头颈部癌阿糖胞苷（Ara-C）S期-DNA多聚酶干扰DNA复制急粒；消化道癌

单核细胞白血病第三十四页，共78页。二、干扰蛋白合成与功能的药物（-）微管蛋白抑制药：长春碱类[药理作用]

与微管蛋白结合，抑制微管聚和，从而使纺锤丝不能形成，细胞有丝分裂停止于中期。

第三十五页，共78页。[临床应用]

长春碱：用于急性白血病、何杰金氏

病、绒癌

长春新碱：用于小儿急性白血病、

淋巴瘤[不良反应]

长春碱：骨髓抑制、脱发、恶心

长春新碱：外周神经症状、便秘、

脱发第三十六页，共78页。硫酸长春新碱用于：儿童急性淋巴细胞白血病第三十七页，共78页。B、阻止微管聚合：碳长春碱C、阻止微管解聚：紫杉醇

微管→α+β多肽，处于动态平衡。

紫杉醇防止解聚，稳定微管，打破平衡。

第三十八页，共78页。

TAXOL

Anti-canceragentPacificYewTreeOvarianTesticularLungBreast0紫杉醇第三十九页，共78页。（二）干扰核糖体功能的药物：三尖杉生物碱类[药理作用]

可抑制蛋白合成的起始阶段，并使核蛋白体分解，释出新生链。第四十页，共78页。三尖杉[临床应用]

对急性粒细胞白血病疗效较好。[不良反应]

骨髓抑制、消化道反应、脱发。第四十一页，共78页。（三）影响氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶使血清中的门冬酰胺水解，使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺

对急性淋巴细胞白血病的疗效最好。对急性粒细胞型白血病、急性单核细胞白血病、恶性淋巴瘤也有一定疗效。

第四十二页，共78页。二、干扰蛋白质合成与功能的药物药物作用时期作用机制临床应用长春碱类（VLB）M期干扰纺锤丝微管蛋白的合成，影响微管装配和纺锤丝的形成VLB：急性白血病恶性淋巴瘤、绒癌VCR：儿童急淋。紫杉醇paclitaxelM期与微管蛋白结合，影响纺锤丝的形成卵巢癌；乳腺癌有特效。三尖杉酯碱M期干扰核蛋白体功能急性粒细胞白血病急单核细胞白血病门冬酰胺酶G2期水解血清中的门冬酰胺，缺乏门冬酰胺供应，抑制癌细胞生长急性粒细胞白血病第四十三页，共78页。三、嵌入DNA干扰转录过程的药物

___属于细胞周期非特异性药物放线菌素D[药理作用]

能嵌入到DNA双螺旋中相邻的G-C之间，与DNA结合成复合体,阻碍RNA多聚酶的功能。

第四十四页，共78页。[临床应用]

恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、横纹肌肉瘤及神经细胞瘤疗效较好。[不良反应]

消化道反应、骨髓抑制、脱发。第四十五页，共78页。[药理作用]

嵌入DNA之间→抑制mRNA生成和DNA复制。[临床应用]

主要用于对常用抗恶性肿瘤药耐药的淋巴细胞白血病或粒细胞白血病。[不良反应]

心脏毒性

脱发、口腔炎、骨髓抑制。多柔比星（doxorubicin）,又称阿霉素第四十六页，共78页。三、嵌入DNA干扰转录过程的药物药物作用时期作用机制临床应用放线菌素DACT非特异性(G1期)嵌入DNA（G-C）碱基对之间，阻碍RNA多聚酶的功能，抑制RNA的合成绒癌；恶性葡萄胎；霍杰金病；恶性淋巴瘤；多柔比星ADM非特异性(S期)嵌入DNA碱基对之间，阻碍RNA转录，抑制RNA的合成急慢粒；恶性淋巴瘤；乳腺癌；卵巢癌；小细胞肺癌；胃癌第四十七页，共78页。四、影响DNA结构与功能的药物烷化剂破坏DNA的铂类化合物破坏DNA的抗生素拓扑异构酶抑制剂第四十八页，共78页。烷化剂：

属细胞周期非特异性药物，能杀灭各期肿瘤细胞环磷酰胺（CTX）

【药理作用】本身无抗肿瘤活性，经肝代谢后与DNA起烷

化作用，抑制肿瘤细胞的分裂增殖。

【临床用途】抗瘤谱广，对恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞

白血病、儿童神经母细胞瘤疗效好。

【不良反应】膀胱刺激性大，引起特有的出血性膀胱炎。第四十九页，共78页。烷化剂【作用特点】抗瘤谱广，选择性高。

不良反应较轻，

主要是骨髓抑制。【作用特点】对慢性粒细胞白血病疗效显著，对急性白血

病无效。主要不良反应是骨髓抑制，久用可致

肺纤维化等。

塞替派（TSPA)白消胺（马利兰）第五十页，共78页。破坏DNA的铂类配合物顺铂、卡铂

【药理作用】抑制DNA复制和转录，DNA断裂和错码，

抑制细胞有丝分裂。

【临床用途】抗瘤谱广，治疗转移性睾丸癌和卵巢癌

是治疗睾丸癌最有效药物之一

【不良反应】消化道反应、骨髓抑制、周围神经炎、耳毒性。第五十一页，共78页。破坏DNA的抗生素丝裂霉素

【作用特点】主要用于鳞状上皮癌，如头颈部肿瘤、阴茎

癌等，与长春新碱、顺铂合用，治疗睾丸癌，

效果佳。对骨髓及免疫功能影响小。大剂量可

引起肺炎症状及肺纤维化。

【作用特点】抗瘤谱广，用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢粒、恶性淋巴瘤等。主要不良反应：骨髓抑制。

博来霉素第五十二页，共78页。拓扑异构酶抑制剂喜树碱类：喜树碱、羟喜树碱【作用特点】抑制拓扑异构酶I，干扰DNA结构和功能。用于胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性和慢性粒细胞白血病。

第五十三页，共78页。药物作用时期作用机制临床应用氮芥（HN2）非特异性破坏DNA结构霍杰金病；非霍杰金淋巴瘤环磷酰胺（CTX）非特异性经C色素P-450氧化生成醛磷酰胺烷化广谱；恶性淋巴瘤；骨髓瘤；急淋；肺癌；乳腺癌；卵巢癌噻替派（TSPA）非特异性破坏DNA结构广谱；乳腺癌；卵巢癌

肝癌；恶性黑色素瘤膀胱癌白消安（马利兰）非特异性破坏DNA结构慢性粒细胞白血病慢粒急性变无效卡莫司汀非特异性破坏DNA结构

脑瘤；骨髓瘤；

恶性淋巴瘤破坏DNA的烷化剂第五十四页，共78页。破坏DNA的铂类化合物药物作用时期作用机制临床应用顺铂DDP非特异性与DNA交叉联结广谱：头颈部磷癌；卵巢癌非精原细胞性睾丸肿瘤；膀胱癌；前列腺癌；淋巴肉瘤；

肺癌等。卡铂DCP非特异性与DNA交叉联结小细胞肺癌；头颈部肿瘤；卵巢癌，睾丸癌等。第五十五页，共78页。破坏DNA的抗生素类

药物作用时期作用机制临床应用丝裂霉素MMC非特异性断裂DNA单链，抑制其复制广谱；胃癌；肺癌；乳腺癌；慢粒；恶性淋巴瘤等。博莱霉素BLM非特异性（G2;S期）与Cu2+或Fe2+络合，促进氧自由基生成断裂DNA单链磷状上皮细胞癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈）第五十六页，共78页。拓朴异构酶（I或II）抑制药药物作用时期作用机制临床应用喜树碱（CTP）非特异性（S期）干扰DNA拓扑异构酶Ⅰ胃癌；绒癌；急慢粒恶性葡萄胎；恶性淋巴瘤；膀胱癌鬼臼毒素类依托泊苷S;G2期干扰DNA拓扑异构酶II肺癌；睾丸癌；恶性淋巴瘤等。第五十七页，共78页。五、影响体内激素平衡的药物乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢肿瘤和甲状腺癌等都与相应激素失调有关。治疗：用激素或其拮抗剂调节体内激素平衡，可抑制这些肿瘤生长，而且无骨髓抑制等不良反应。缺点：

激素作用广泛，副作用较多，选用时需特别注意。第五十八页，共78页。药物作用时期作用机制临床应用雌激素1.负反馈抑制下丘脑-垂体-皮质释放雄激素2.直接对抗雄激素前列腺癌；绝经期乳腺癌雄激素抑制垂体前叶分泌促卵泡激素减少雌激素分泌，对抗雌激素晚期乳癌或乳癌骨转移

他莫昔芬

雌激素竞争性拮抗剂

乳腺癌；卵巢癌肾上腺皮质激素

抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解

急慢淋；霍杰金病恶性淋巴瘤；

非霍杰金淋巴瘤

五、影响体内激素平衡的药物第五十九页，共78页。（一）单克隆抗体类曲妥珠单抗：anti-HER2治疗：Her-2过表达的转移性乳癌。单用或与紫杉醇联用。利妥昔单抗：anti-CD20治疗：复发或耐药的B细胞型非霍奇金淋巴瘤六、肿瘤生物治疗药第六十页，共78页。三、信号转导抑制剂：酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼四、细胞分化诱导剂：维A酸;维胺酯;维胺酸;五、细胞凋亡诱导剂六、新生血管生成抑制剂六、肿瘤生物治疗药第六十一页，共78页。第三节

抗恶性肿瘤药应用中的常见问题化疗在综合治疗中的作用

可根治肿瘤（治愈率>30%）

女性绒毛膜滋养细胞肿瘤

男性睾丸生殖细胞肿瘤Hodgkin瘤Burkitt淋巴瘤

大细胞淋巴瘤

儿童急性淋巴细胞白血病

第六十二页，共78页。有效，少数病人可能根治的肿瘤（治愈率<30%）

急性粒细胞性白血病

成人急性淋巴细胞白血病

骨肉瘤

小细胞肺癌

乳腺癌

部分卵巢癌

肝癌（动脉化疗）第六十三页，共78页。姑息治疗

肾癌

黑色素瘤

子宫内膜癌

前列腺癌

慢性白血病

多发性骨髓瘤

头颈部肿瘤

胃肠癌第六十四页，共78页。配合手术提高治愈率

乳腺癌

大肠癌

骨肉瘤

软组织肉瘤

非小细胞肺癌第六十五页，共78页。常见肿瘤治疗的进展肿瘤60年常规治疗2000年常规治疗新趋向乳腺癌根治术(ⅠⅡ期)小手术+放疗+抗雌激素(Ⅰ)根治术+化疗+放疗(Ⅱ)化疗+手术+放疗(Ⅲ)睾丸肿瘤手术手术+放疗或化疗小细胞肺癌手术或放疗化疗+放疗+手术非小细胞肺癌手术手术+放疗+手术化疗+手术+化疗(ⅢA期)骨肉瘤手术化疗+手术+化疗(BRM)软组织肉瘤手术手术+放疗+化疗尤文瘤手术或放疗放疗+化疗肾母细胞瘤手术+放疗手术+放疗+化疗恶性淋巴瘤放疗或化疗化疗+放疗化疗+放疗+BRM脑瘤手术手术+放疗手术+放疗+化疗头颈部肿瘤手术手术+放疗+化疗化疗+手术+化疗绒毛膜癌手术+化疗化疗+BRM卵巢癌手术手术+化疗化疗+手术+化疗恶黑手术手术+化疗手术+RBM肾癌手术手术+化疗+BRM膀胱癌手术手术+化疗+BRM化疗+手术+放疗食管癌手术手术+放疗化疗+手术+放疗胃癌手术手术+化疗化疗+手术+化疗+BRM大肠癌手术手术+化疗手术+化疗+抗雌