第二章 精细有机合成基础

第二章精细有机合成基础第1页，共114页，2023年，2月20日，星期三2．1有关电子效应的几个问题电子效应：1、诱导效应2、共轭效应3、超共轭效应第2页，共114页，2023年，2月20日，星期三1、诱导效应第3页，共114页，2023年，2月20日，星期三特点：（1）以C—H为标准（2）只涉及电子云密分布的改变，共用电子对不属于某一原子

（3）沿σ键传递，位置越远，影响越弱。

（4）诱导效应的强弱由原子或基团的电负性所决定，和键的极化率有关。第4页，共114页，2023年，2月20日，星期三pKa

ClCH2COOH2.8

ClCH2CH2COOH4.0

ClCH2CH2CH2COOH4.5CH3COOH4.7第5页，共114页，2023年，2月20日，星期三同族元素：-I：F>Cl>Br>IOR>SR>SeR>TeR+I：Li<Na<K在同族元素中，吸电子能力随原子量增大而减少；给电子能力随原子量增大而增大。第6页，共114页，2023年，2月20日，星期三带电荷时同周期中-I：F>OH>NH2>CH3+I相反第7页，共114页，2023年，2月20日，星期三

烷基是给电子基，有+I的效应：+I：-CMe3>-CHMe2>-CH2CH3>-CH3一般情况下，重键的不饱和程度越大，吸电子性越强，-I效应越大：-I：=O>―OR≡N>=NR>―NR2―C≡CR>―CR=CR2第8页，共114页，2023年，2月20日，星期三诱导效应大小的比较，常用测定取代乙酸酸度的大小来决定。

XCH2COOH通过测取代乙酸的电离常数，得：-I：-F>-Cl>-Br>-I>-OCH3>-NHCOCH3>-C6H5>-CH=CH2>-H>-CH3第9页，共114页，2023年，2月20日，星期三（3）σ-π共轭。2、共轭效应重要的共轭体系有：（1）π-π共轭；（2）p-π共轭；第10页，共114页，2023年，2月20日，星期三（1）

π-π共轭体系CH2=CH-CH=OCH2=CH-CH=CH2第11页，共114页，2023年，2月20日，星期三（2）p-π共轭体系具有未共用电子对（也称孤对电子）的原子通过单键与某原子相连，而后者以π键与其他原子相连：

第12页，共114页，2023年，2月20日，星期三第13页，共114页，2023年，2月20日，星期三特点：（1）以C=C为标准（2）只涉及电子云密分布的改变，共用电子对不属于某一原子（3）沿π键传递，位置越远，影响不变。（4）共轭效应的强弱由共轭体系的性质、原子半径的大小及其电负性所决定。第14页，共114页，2023年，2月20日，星期三共轭体系由于氧的电负性较大，电子密度沿共轭体系向氧原子方向转移，为负的共轭效应，也称吸电子共轭效应，以-M或-C表示。第15页，共114页，2023年，2月20日，星期三电子云密度沿共轭体系向碳原子的方向转移，为正的共轭效应，也称给电子共轭效应，以+M或+C表示。第16页，共114页，2023年，2月20日，星期三π-π共轭体系X=O、N、S、C第17页，共114页，2023年，2月20日，星期三-M：-C=O>-C=S-C=O>-C=N>-C=C原子序数越小，电负性越大，吸电子的能力越大。-M效应越大。第18页，共114页，2023年，2月20日，星期三p-π共轭体系X=F、Cl、Br、I、O、S、N、etc第19页，共114页，2023年，2月20日，星期三原子半径电负性第20页，共114页，2023年，2月20日，星期三+M：-F>-Cl>-Br>-IFClBrI原子半径：F<Cl<Br<IC-X的键长：F-C<Cl-C<Br-C<C-IP-π重叠程度：F-C>Cl-C>Br-C>C-IC-XC-FC-ClC-BrC-I键长(nm)0.1410.1780.1910.212第21页，共114页，2023年，2月20日，星期三δF-δCl-δBr-δI-δF->δCl->δBr->δI-第22页，共114页，2023年，2月20日，星期三δO-δS-δSe-δO->δS->δSe-+M：-OR>-SR>-SeR第23页，共114页，2023年，2月20日，星期三δO-δN-δF-δN->δO->δF-+M：-NR2>-OR>-F电负性：N<O<FC-XC-NC-OC-F键长(nm)0.1470.1430.141第24页，共114页，2023年，2月20日，星期三带电荷时正电荷加强吸电子效应，负电荷加强给电子效应。（和诱导效应的规律一致）第25页，共114页，2023年，2月20日，星期三由于H原子的特殊性，电子云屏蔽的作用很小，易与π电子共轭。

3、超共轭效应（σ-π共轭）第26页，共114页，2023年，2月20日，星期三超共轭效应一般为给电子的效应，大小如下：CH3>CH2R>CHR2>CR3

超共轭效应一般比共轭效应和诱导效应小得多，一般场合可不考虑。只有在其它效应相似时，才考虑超共轭效应。第27页，共114页，2023年，2月20日，星期三2.2Substitutionofaliphaticcompounds3、游离基取代SR(RadicalSubstitution)1、亲核取代SN(NucleophilicSubstitution)2、亲电取代SE(ElectrophilicSubstitution)第28页，共114页，2023年，2月20日，星期三2．2．1亲核取代反应的历程（1）SN2双分子历程（2）SN1单分子历程（3）四面体历程第29页，共114页，2023年，2月20日，星期三反应速度=k[RX][Nu-]（1）SN2双分子历程历程一般表示为：第30页，共114页，2023年，2月20日，星期三（2）SN1单分子历程反应速度=k[RX]历程一般表示为：δ-δ+第31页，共114页，2023年，2月20日，星期三验证SN2或SN1反应，可通过添加N3-（叠氮阴离子，亲核性高），观察对反应速度的影响。SN1无影响SN2反应速度明显提高第32页，共114页，2023年，2月20日，星期三

对不饱和键（C=O，C=S和C=N）上的亲核取代反应。如酯的水解、羧酸的酯化等。

（3）四面体历程第33页，共114页，2023年，2月20日，星期三2．2．2亲核取代反应的立体化学在SN2中，如：构型反转第34页，共114页，2023年，2月20日，星期三

在SN1中，较复杂。中间生成的碳正离子的稳定性起了重要作用。有以下几种情况：

（1）中间生成的碳正离子相当稳定

中间形成的C+离子相对稳定，同一平面，Y-从两边进攻的几率相等。第35页，共114页，2023年，2月20日，星期三如α-氯代苯乙烷的水解，得到的是98%外消旋化的产物：原料为旋光性，产物外消旋。第36页，共114页，2023年，2月20日，星期三离去基团还没有完全离去，亲核试剂已开始反应。此时，正面进攻受离去基团的阻碍，故主要从反面进攻。（2）中间生成的碳正离子寿命很短构型反翻第37页，共114页，2023年，2月20日，星期三如：2-溴辛烷在乙醇-水溶液中单分子水解，外消旋化程度为40%左右。如果原料有旋光性，则大部分构型翻转，部分外消旋化。第38页，共114页，2023年，2月20日，星期三+I、+I+I、+M第39页，共114页，2023年，2月20日，星期三（3）邻近基团参与作用如2-溴丙酸在稀碱溶液中进行的反应，可似为SN1反应。得到构型保持的乳酸第40页，共114页，2023年，2月20日，星期三

又如：由于双键的参与，得到构型保持的产物。

第41页，共114页，2023年，2月20日，星期三2．2．3影响亲核取代反应速度的因素（1）反应物结构的影响（2）亲核试剂的影响Nu-（3）离去基团（4）溶剂效应第42页，共114页，2023年，2月20日，星期三（1）反应物结构的影响δ+Y为吸电子基时，有利于SN2Y为给电子基时，有利于SN1第43页，共114页，2023年，2月20日，星期三空间阻碍越大，越不利于SN2有利于SN1第44页，共114页，2023年，2月20日，星期三如：SN2相对活性：CH3Br>CH3CH2Br>(CH3)2CHBr>(CH3)3CBr150：1：0.01：0.001（SN1的相对活性刚好相反）第45页，共114页，2023年，2月20日，星期三（2）亲核试剂的影响Nu-对SN1无影响。第46页，共114页，2023年，2月20日，星期三在SN2中，Nu-的亲核性越大，反应速度越快。第47页，共114页，2023年，2月20日，星期三Nu-的亲核能力大小，与碱性和可极化性有关。

碱性大小：EtO->OH->C6H5O->CH3COO->H2O亲核性大小：EtO->OH->C6H5O->CH3COO->H2O第48页，共114页，2023年，2月20日，星期三如：I-，SH-，SCN-是弱碱，但它们都是好的亲核试剂，这是因为它们的原子半径较大，因而有好的可极化性。可极化性第49页，共114页，2023年，2月20日，星期三（3）离去基团第50页，共114页，2023年，2月20日，星期三离去基团的碱性越弱，形成的负离子越稳定，就越容易离去。易离去：RSO3->-I>-Br>-Cl>RCOO->-NR2

第51页，共114页，2023年，2月20日，星期三

I-的特殊性，好的亲核能力，好的离去基团，常作为氯代烷水解的催化剂，如：第52页，共114页，2023年，2月20日，星期三又：_OH、_OR、_NH2、_NHR等，碱性强，一般不易被置换，即不是好的离去基团。所以，-OH、-OR、-NH2、-NHR不易被取代。第53页，共114页，2023年，2月20日，星期三但在强酸溶液中，变成-OH2+、-OHR+、-NH3+、-NH2+R；离去后形成H2O、ROH、NH3、RNH2，非常稳定，易离去。第54页，共114页，2023年，2月20日，星期三从醇制备溴化物，加入较浓的氢溴酸；或加入Lewisacid，如AlCl3、ZnCl2等：第55页，共114页，2023年，2月20日，星期三（4）溶剂效应质子溶剂中：不利于SN2第56页，共114页，2023年，2月20日，星期三对SN1有利第57页，共114页，2023年，2月20日，星期三

极性的影响如下：

SN1

极性增加有利

SN2

极性增加略微减慢

SN2

极性增加有利

SN2

极性增加不利

第58页，共114页，2023年，2月20日，星期三2．2．4亲核取代反应与消除反应(Elimination)的竞争溴代烷与EtO-在EtOH中，于55℃反应第59页，共114页，2023年，2月20日，星期三SN取代与E常常处于竞争。第60页，共114页，2023年，2月20日，星期三SN2与E2竞争。第61页，共114页，2023年，2月20日，星期三SN1与E1竞争。第62页，共114页，2023年，2月20日，星期三第63页，共114页，2023年，2月20日，星期三2．3芳香族取代理论2．3．1反应历程

大部分情况下，形成π-complex阶段对总的反应速度，产物的结构和组成没有影响，因此在讨论反应历程时常将其省略。第64页，共114页，2023年，2月20日，星期三σ-complex不稳定，两种反应途径：1、快速脱去H+，形成ArE，k2≥k1、k-1；2、快速脱落E+，恢复为ArH，k-1≥k2。第一步第二步第65页，共114页，2023年，2月20日，星期三

氢H、氘D、氚T，三种同位素和碳所形成的C-H、C-D、C-T键的断裂速度不同，质量大的断键较慢，这种反应速度的差异，称动力学同位素效应。断键速度C-H比C-D快7倍，kH/kD≈7C-H比C-T快20倍，kH/kT≈20实验中通过测同位素效应（isotopiceffect）来判断。第66页，共114页，2023年，2月20日，星期三例1：苯-T，甲苯-T，HNO3-H2SO4，kH/kT<1.2

硝基苯-D5，HNO3-H2SO4，kH/kD≈1.0上两例中，没有同位素效应。K2≥k-1、k1,生成σ-complex是慢速度，是速度控制步骤。第67页，共114页，2023年，2月20日，星期三例2：2-萘酚-8-磺酸-1D，C6H5N2+，kH/kD≈6.28位的磺酸基体积大，空间阻碍。

脱质子速度慢，是速度控制步骤，即K2≤k-1、k1，有同位素效应。第68页，共114页，2023年，2月20日，星期三1，3，5-三叔丁基苯-T，Br2，kH/kT≈10.0空间阻碍第69页，共114页，2023年，2月20日，星期三例3：硝基苯-D5，H2SO4-SO3，kH/kD≈1.6～1.7，有中等同位素效应，此时k2≈k-1，脱质子是部分控制速度的阶段。第70页，共114页，2023年，2月20日，星期三影响因素：1、已有取代基的性质(最重要)；2、亲电试剂的性质；3、反应的可逆性；4、反应条件（温度、催化剂、溶剂等）。2．3．2苯的二元亲电取代的定位规律第71页，共114页，2023年，2月20日，星期三邻对位定位基最强O-+I，+M活化基强NR2，NHR，NH2，OH，OR

-I，+M，但|-I|<|+M|

*+I中OCOR，NHCOR弱NHCHO，C6H5，*CH3，*CR3

弱F,Cl,Br,I,CH2Cl,CH=CHCOOH，CH=CHNO2

-I，+M，但|-I|>|+M|钝化基间位定位基强CORCHO,COORCONH2，COOH，SO3H，CN，NO2

-I，-M最强NH3+，NR3+

-I

第72页，共114页，2023年，2月20日，星期三2．3．3影响苯的二元产物异构体比例的因素（1）已有取代基的空间效应和电子效应（2）亲电试剂的空间效应和电子效应（3）反应条件的影响第73页，共114页，2023年，2月20日，星期三（1）已有取代基的空间效应和电子效应

体积增大，邻位减少（在电子效应相近时成立）。

邻/对注：用CH3COONO2，在0℃硝化

甲苯1.66乙苯0.90异丙苯0.41叔丁苯0.12第74页，共114页，2023年，2月20日，星期三如电子效应相差大时，以电子效应为主。

邻/对注：用HNO3+67.5%H2SO4，在25℃硝化

氟苯0.15氯苯0.55溴苯0.77碘苯0.83

+MF>Cl>Br>I随π键传递，对邻、对位影响相同；-IF>Cl>Br>I随σ键传递，对邻位影响较大。第75页，共114页，2023年，2月20日，星期三（2）亲电试剂的空间效应和电子效应

E+体积越大，位阻越大，邻位生成量减少。

已有取代基Cl2邻/对Br2邻/对OH10.11NHAc0.430OCH30.270.04CH31.510.49CMe30.290.09第76页，共114页，2023年，2月20日，星期三有时有取代基参与，则情况不同，如：

因为硝酸和乙酸酐形成乙酰基硝酸酯：

第77页，共114页，2023年，2月20日，星期三第78页，共114页，2023年，2月20日，星期三

（3）反应条件的影响

A．温度

大多数亲电取代反应不可逆，但温度升高，使磺化和烷基化成为可逆，因而影响异构体比例。如：

其中有热力学控制与动力学控制的问题。对于不可逆反应，温度升高，只会有微小的影响。

第79页，共114页，2023年，2月20日，星期三B．催化剂

硝化剂的组成molH2SO4H2OP2O5邻/对1.1710.02.355.7%40.3%4.0%1.381.171.78059.5%36.5%4.0%1.63P2O5相当于加入一定量的H3PO4，H3PO4和NO2+形成络合物，增大体积，使邻位减少。

第80页，共114页，2023年，2月20日，星期三C．介质

介质是影响异构体比例的重要因素。对不同的反应有些不同，将在具体的反应中讨论。第81页，共114页，2023年，2月20日，星期三

经验规律：（大多为混合物）

（1）已有取代基具有加和性。二个取代基一致时，如：2．3．4苯的多元取代反应第82页，共114页，2023年，2月20日，星期三

（2）二个取代基不一致时，取决于已有取代基定位效应的强弱。一般定位以活化基为主；活化基的定位效应有下列强弱次序：O->NH2>NR2>OH>OCH3,NHCOCH3>CH3>X如：

第83页，共114页，2023年，2月20日，星期三

（3）二个取代基都是钝化基时，很难再进入新取代基。钝化基的定位效应有下列强弱次序：NMe3+>NO2>CN>SO3H>CHO>COCH3>COOH第84页，共114页，2023年，2月20日，星期三（4）新取代基一般不进入1，3-取代苯的2位。

第85页，共114页，2023年，2月20日，星期三2．3．5稠环化合物的亲电取代反应α位比β位活泼，β位比α位稳定。

第86页，共114页，2023年，2月20日，星期三

萘环中的取代基对两个环都有影响，但是对同环影响更大。一般，活化基，新取代基进入同环：第87页，共114页，2023年，2月20日，星期三如为钝化基，则新取代基进入异环：

第88页，共114页，2023年，2月20日，星期三

蒽醌可似为二个羰基（钝化基）取代的苯环，其亲电取代比苯和萘要难，α位比β位微活泼，主要得α位产物，但同时生成较多的β位异构体。特例：因为有汞盐时：

第89页，共114页，2023年，2月20日，星期三

蒽醌的二个边环是隔离的，引入磺基或硝基时，对另一边环的钝化作用不大。所以，一取代时，常得到大量的二取代物。引入第二个取代基时，定位规律和萘环基本相同。如：第90页，共114页，2023年，2月20日，星期三第91页，共114页，2023年，2月20日，星期三

分以下三种类型：（1）在离去基团的邻、对位受到吸电子基团活化的反应，属SN2：2．3．6芳香族亲核取代反应第92页，共114页，2023年，2月20日，星期三邻、对位吸电子基，电荷分散，活化能降低。第93页，共114页，2023年，2月20日，星期三

（2）受强碱催化通过生成苯炔中间过程的反应，benzynemechanism:其中以溴化物是活泼，最易氨解。

第94页，共114页，2023年，2月20日，星期三但：

（3）重氮基被亲核基团置换的反应，SN1：

第95页，共114页，2023年，2月20日，星期三

（1）溶剂的分类质子溶剂protic非质子溶剂aprotic极性溶剂polar水甲酸甲醇乙醇乙腈DMF丙酮HMPADMSO非极性溶剂nonpolar异戊醇叔丁醇苯甲醇仲戊醇乙二醇二甲醚乙酸乙酯苯环己烷2．4溶剂效应第96页，共114页，2023年，2月20日，星期三

（2）软硬酸碱理论在溶剂效应上的应用硬软中间酸H+,Li+,Na+,AlCl3,SO3,RSO2+,RCO+,CO2

Hg2+,RS+,I+,Br+,RO+,I2,Br2，CSO2+,NO+,C6H5+,R3C+碱H2O,HO-,F-,CH3COO-,SO42-,Cl-,ROH,RO-,R2O,NH3,RNH2

R2S,R2S,RSH,RS-,I-,SCN-,S2O32-,CN-,CO,C2H4,C6H6,R3C-，CO32-

C6H5NH2,N3-,C5H5N,Br-,NO2-,SO32-第97页，共114页，2023年，2月20日，星期三软硬酸碱规则：硬酸易与硬碱结合，软酸易与软碱结合。此规则可以解释和预测有机反应中的一些问题。

第98页，共114页，2023年，2月20日，星期三Li++N(n-C4H9)4I-6.23.7相对速度常数Br-5.718（丙酮为弱极性非质子溶剂）Cl-1.068（3）正离子缔合作用的影响第99页，共114页，2023年，2月20日，星期三解释：Li+体积小，与负离子成离子对Li+‖X-，离子越小，形成的离子对越容易，越紧密。+N(C4H9)4的体积很大，难形成离子对，在丙酮中实际上完全解离。此即正离子缔合作用对反应速度的影响。即降低反应速度。第100页，共114页，2023年，2月20日，星期三又例：

离子对K+‖CH3O-，降低了CH3O-的反应活性。第101页，共114页，2023年，2月20日，星期三加入冠醚时：二苯并-18-冠醚-6冠醚与金属正离子形成牢固的配价键，将正离子包围起来，使CH3O-成为“裸离子”，增强其亲核能力。第102页，共114页，2023年，2月20日，星期三（4）溶剂的极性（polarity）对反应速度的影响溶剂对活化过渡态的形成产生影响，继而对反应速度产生影响。Hughes-IngoldRule:①当活化过渡态的电荷密度大于起始原料时，溶剂的极性增加有利于过渡态的形成，使反应速度加快。②当活化过渡态的电荷密度小于起始原料时，溶剂的极性增加不利于过渡态的形成，使反应速度减慢。③当活化过渡态与起始原料的电荷密度相差不大时，改变溶剂极性对反应速度的影响不大。第103页，共114页，2023年，2月20日，星期三第104页，共114页，2023年，2月20日，星期三（5）溶剂对产物的影响即