适应性免疫应答

适应性免疫应答目前一页\总数九十四页\编于二十三点第一节T细胞介导的细胞免疫应答第二节B细胞介导的体液免疫应答主要内容目前二页\总数九十四页\编于二十三点一、T细胞对抗原的识别二、T细胞的活化、增殖和分化三、T细胞免疫的效应四、T细胞免疫应答的生物学意义第一节、T细胞介导的细胞免疫应答目前三页\总数九十四页\编于二十三点一、T细胞对抗原的识别（一）APC对抗原的摄取、加工、处理和提呈（二）T细胞对抗原的识别目前四页\总数九十四页\编于二十三点1.对抗原的摄取：

吞噬、胞饮及受体介导的内吞作用2.对抗原的加工、处理和提呈:

外源性抗原:APC/MHCIICD4+Th细胞内源性抗原:APC或靶细胞/MHCICD8+T细胞（一）APC对抗原的摄取、加工、处理和提呈目前五页\总数九十四页\编于二十三点目前六页\总数九十四页\编于二十三点（二）T细胞对抗原的识别T细胞与APC的非特异性结合:黏附分子,短暂,可逆性结合,有利于TCR从APC表面筛选出特异性抗原肽-MHC复合物.T细胞与APC特异性稳定结合:TCR识别特异性抗原肽-MHC复合物,启动识别信号,LFA-1变构,增强其与ICAM亲和力,稳定延长二者结合目前七页\总数九十四页\编于二十三点TCR-CD3复合物主要功能：与第一信号的产生和传递有关TCR：特异性识别抗原决定基，产生抗原识别信号；CD3：传递抗原识别信号给T细胞目前八页\总数九十四页\编于二十三点

T细胞抗原受体及其识别抗原的特点

只识别表达于APC表面并与MHC分子结合成复合物的多肽

只识别氨基酸一级序列的多肽线性决定基

TCR识别抗原受到MHC的限制——CD4+TH只识别与MHC-II分子结合的肽段

CD8+Tc只识别与MHC-I分子结合的肽段目前九页\总数九十四页\编于二十三点T细胞受体参与T细胞对抗原的识别:TCR-CD3:双识别(dualrecognition)识别抗原肽的同时还必须识别自身MHC分子CD4和CD8是共受体目前十页\总数九十四页\编于二十三点TCR对抗原肽的识别CDR1,2识别MHC多态区和抗原肽的两端CDR3识别抗原肽中央的T细胞决定基目前十一页\总数九十四页\编于二十三点MHC限制性(MHCrestriction):MHC分子对T细胞与APC(或靶细胞)的相互作用起限制性作用,即TCR识别APC(或靶细胞)所提呈抗原肽的同时,还须识别与抗原肽结合的MHC分子.目前十二页\总数九十四页\编于二十三点TCR的共受体：CD4,CD8

目前十三页\总数九十四页\编于二十三点二、T细胞活化、增殖与分化目前十四页\总数九十四页\编于二十三点T细胞活化的表现目前十五页\总数九十四页\编于二十三点一、活化所涉及的分子第一信号即抗原识别信号，为TCR与抗原肽：MHC分子复合物的结合。第二信号即协同刺激信号，为APC上的协同刺激分子与T细胞表面的相应受体的结合。细胞因子促进T细胞活化:IL-1IL-2IL-6IL-12目前十六页\总数九十四页\编于二十三点T细胞的活化需双信号第一信号：TCR识别抗原肽-MHC复合体；CD3传递活化信号；CD4和CD8作为共受体.第二信号：T细胞上的协同刺激分子受体与APC上协同刺激分子结合，由协同刺激分子受体传递第二信号。信号2信号1APC目前十七页\总数九十四页\编于二十三点协同刺激信号有关分子协同刺激分子：B7，VLA-4，LFA-1，CD2等。协同刺激分子受体：CD28，VCAM-1，ICAM-1，LFA-3等。目前十八页\总数九十四页\编于二十三点目前十九页\总数九十四页\编于二十三点1.CD4+T细胞的活化增殖分化

CD4+T细胞的活化

（1）活化信号1(抗原识别信号)

*

双识别:TCR-外源性肽/MHCII*共受体:CD4-MHCII*CD3传递特异性抗原识别信号

（2）活化信号2(协同刺激信号)

*如B7-CD28等协同刺激分子结合

（3）细胞因子(如IL-1,IL-2,IL-6,IL-12等)

*是T细胞充分活化重要条件目前二十页\总数九十四页\编于二十三点目前二十一页\总数九十四页\编于二十三点CD4+T细胞的增殖分化

活化T细胞

表达多种细胞因子及受体

T细胞克隆增殖

分化为Th0

分化成Th1

分化成Th2

(细胞免疫）

（体液免疫）

IL-12,IFN-gIL-4IL-2+IL-2RTh17IL-1IL-6目前二十二页\总数九十四页\编于二十三点Th细胞非依赖性（直接活化）

由病毒感染的APC直接激活CD8+T细胞，无须Th细胞辅助。此类APC高表达B7等协同刺激分子。2.CD8+T细胞的活化增殖和分化目前二十三页\总数九十四页\编于二十三点IL-2*病毒感染的APC持续性高表达B7分子，从而提供活化信号1、2，激活

CD8+T并使其表达IL-2R，并自分泌IL-2，引起增殖分化。CD8+CTL

直接激活机制目前二十四页\总数九十四页\编于二十三点Th细胞依赖性（间接活化）间接活化

*APC表面同时表达抗原肽/MHCI类分子复合物和抗原肽/MHCII类分子复合物，向CD4+和CD8+T细胞递呈抗原；*CD4+T细胞和CD8+T细胞需识别同一APC所递呈的特异性抗原；*CD4+T细胞提供IL-2或刺激APC表达协同刺激分子，辅助CD8+T细胞活化、增殖分化为细胞毒性T细胞。目前二十五页\总数九十四页\编于二十三点IL-2CD8+CTL间接激活机制（1）*信号1作用的CD8+T细胞表达IL-2R,在活化Th细胞分泌IL-2的作用下增殖分化。

目前二十六页\总数九十四页\编于二十三点IL-2CD8+T细胞间接激活机制（2）*活化Th细胞表达CD40L与APC的CD40结合，活化APC，表达共刺激分子，向CD8+T细胞提供双信号，使之自分泌IL-2，引起增殖、分化。目前二十七页\总数九十四页\编于二十三点目前二十八页\总数九十四页\编于二十三点目前二十九页\总数九十四页\编于二十三点T细胞活化，主要有三对配体和受体结合，并由此提供三种信号抗原肽-MHC分子-TCR的结合：提供抗原识别信号（第一信号）B7-CD28结合，提供协同刺激信号（第二信号）IL-2和IL-2R的结合，提供生长信号四条主要的途径PLC-γ磷酸化启动的磷脂酰肌醇途径MAP激酶相关途径CD28介导的途径IL-2R介导的途径目前三十页\总数九十四页\编于二十三点四个主要结果细胞因子的合成和分泌进入细胞周期，T细胞发生抗原特异性克隆扩张发生细胞因子依赖的T细胞亚群分化免疫记忆的形成目前三十一页\总数九十四页\编于二十三点

增殖分化为效应T细胞(EffectorTcells,Te)；活化T细胞转变为记忆T细胞(MemoryTcells,Tm)，参与再次应答；活化T细胞发生凋亡，及时终止免疫应答。

-活化诱导的细胞死亡-被动细胞死亡活化T细胞的转归目前三十二页\总数九十四页\编于二十三点T细胞活化的调控APC对T细胞活化的调控1.正向调节作用:CD40L+CD40,促进APC活化,表达更多共刺激分子,与T细胞表面相应受体结合,促进T细胞活化.2.负向调节作用:CTLA-4+B7启动抑制信号目前三十三页\总数九十四页\编于二十三点CTLA4inhibitstheactivationofTcells目前三十四页\总数九十四页\编于二十三点T细胞活化的自身调控活化T细胞表达FasL+Fas,可互相诱导凋亡.活化诱导的细胞死亡(activationinducedcelldeath,AICD)目前三十五页\总数九十四页\编于二十三点三、T细胞介导的细胞免疫应答的效应阶段目前三十六页\总数九十四页\编于二十三点T细胞应答的效应及其机制效应T细胞的生物学特征＞合成和分泌多种效应分子：多种细胞因子、细胞毒素＞表达多种膜分子＞发挥效应时不再需要共刺激信号目前三十七页\总数九十四页\编于二十三点*Th1细胞对巨噬细胞的作用

释放多种细胞因子-激活巨噬细胞：IFN-γ、CD40L-诱生并募集巨噬细胞：IL-3、GM-CSF、TNF、MCP-1-清除慢性感染的巨噬细胞:FasL/Fas途径*Th1细胞对T细胞的作用

产生IL-2，促进Th1和CTL增殖，放大免疫效应。*Th1辅助B细胞产生具有调理作用的抗体(IgG1,IgG3)*Th1对中性粒细胞的作用产生LT和TNF-a，活化中性粒细胞，促进其吞噬杀伤作用。1.Th1细胞介导的细胞免疫效应目前三十八页\总数九十四页\编于二十三点EffectorfunctionsofTh1cells目前三十九页\总数九十四页\编于二十三点目前四十页\总数九十四页\编于二十三点CD4+Th1细胞介导的细胞免疫应答TD抗原APC摄取、处理、提呈抗原+Th1细胞活化信号1TCR/肽-MHC-II,CD4-MHCIITh细胞活化增殖分化成Th1细胞活化信号2

B7/CD28协同刺激分子分泌细胞因子活化巨噬细胞静止巨噬细胞分泌炎性因子迟发型超敏反应（DTH）活化APC释放细胞因子趋化、激活淋巴细胞促进白细胞的血管渗出目前四十一页\总数九十四页\编于二十三点特异性识别与结合阶段：

-效-靶细胞通过黏附分子非特异性结合-(CTL)TCR-肽/MHCI(靶细胞）特异结合

CTL的极化：TCR及共受体向效-靶接触部位聚集细胞骨架、亚细胞结构及胞浆颗粒向靶细胞重新排列和分布致死性打击阶段：

-穿孔素/颗粒酶途径穿孔素(perforin)→靶细胞坏死颗粒酶(granzyme)→靶细胞凋亡

-死亡受体途径:FasL

/Fas,TNF/TNFR介导靶细胞凋亡2.CTL介导的细胞毒效应目前四十二页\总数九十四页\编于二十三点脱颗粒机制:释放穿孔素目前四十三页\总数九十四页\编于二十三点CTL杀伤靶细胞的两种途径目前四十四页\总数九十四页\编于二十三点

InteractionofTcellswiththeirtargets目前四十五页\总数九十四页\编于二十三点T细胞活化后产生的免疫效应(一)CD8+CTL介导的细胞毒效应(二)CD4+Th1细胞介导的DTH(三)CD4+Th2细胞辅助B细胞产生抗体目前四十六页\总数九十四页\编于二十三点Th17细胞的生物学活性分泌趋化因子：IL-8、MCP-1，趋化和募集中性粒细胞和单核细胞。分泌G-CSF、GM-CSF、活化中性粒细胞和单核细胞并刺激骨髓产生更多髓样细胞。IL-1、

IL-8、TNF等诱导局部炎症反应。Th17参与炎症反应、感染性疾病以及自身免疫性疾病的发生。另一方面，刺激上皮细胞、角朊细胞分泌防御素等抗菌物质，募集活化中性粒细胞和单核细胞，参与固有免疫应答。目前四十七页\总数九十四页\编于二十三点四、T细胞免疫应答的生物学意义抗感染：主要针对胞内寄生的病原体，包括某些细菌、病毒、真菌及寄生虫等；抗肿瘤：CTL的特异性杀伤、巨噬细胞和NK细胞的杀伤效应、细胞因子直接或间接的杀瘤效应；免疫损伤作用：参与迟发型超敏反应、移植排斥反应、某些（器官特异性）自身免疫病等病理过程的发生和发展。目前四十八页\总数九十四页\编于二十三点第二节B细胞介导的体液免疫应答(humoralimmuneresponse)目前四十九页\总数九十四页\编于二十三点主要内容一、体液免疫应答概述二、B细胞对TD抗原的应答三、体液免疫应答的一般规律四、B细胞对TI抗原的应答目前五十页\总数九十四页\编于二十三点

体液免疫应答(humoralimmuneresponse)：

成熟B细胞遭遇特异性抗原，则发生活化、增殖，并分化为浆细胞，通过产生和分泌抗体发挥清除病原体的作用。由于抗体（存在于体液中）是B细胞应答的主要效应分子，故将此类应答称为体液免疫应答。一、体液免疫应答概述目前五十一页\总数九十四页\编于二十三点抗原识别B细胞活化、增殖、分化效应体液免疫应答三个阶段(1)(2)(3)目前五十二页\总数九十四页\编于二十三点体液免疫应答的类型1.根据抗原性质的不同：胸腺依赖性抗原（TD-Ag）应答（蛋白抗原）胸腺非依赖性抗原（TI-Ag)应答（糖和糖脂类抗原）目前五十三页\总数九十四页\编于二十三点2.根据抗原作用次数的不同：初次免疫应答：抗原初次侵入机体再次免疫应答：抗原再次侵入机体目前五十四页\总数九十四页\编于二十三点二、B细胞对TD抗原的应答三个阶段：B细胞对抗原的识别B细胞的活化、增殖、分化抗体发挥免疫效应参与细胞和组分：TD-抗原、B2细胞、Th细胞和APC整个过程包括：细胞免疫和体液免疫目前五十五页\总数九十四页\编于二十三点（一）B2细胞对抗原的识别B细胞通过BCR识别天然抗原表位,无需APC加工提呈,也无MHC限制性Igα/Igβ将B细胞识别抗原的信号传递到B细胞内目前五十六页\总数九十四页\编于二十三点---BCR即B细胞膜上的免疫球蛋白---成熟B细胞表达两种BCRIg:

IgM、IgD.两种---BCR的胞内区非常短，仅有三个氨基酸残基Bcellreceptors(BCR)目前五十七页\总数九十四页\编于二十三点BCRcanrecognizeepitopesdirectly目前五十八页\总数九十四页\编于二十三点１．结构---由两条低分子量的肽链构成，含很长的胞浆区２．功能---参与BCR的组装，稳定BCR结构---传递BCR识别抗原的第一信号到B细胞中---BCR-Igα/Igβ复合体：与第一信号的产生与传递有关。Igα/Igβ(CD79α/β)BCR-Igα/Igβcomplex目前五十九页\总数九十四页\编于二十三点共受体CD21：CR2/C3dR/EBVR，胞浆区短CD21-C3d——Ag——BCRBCR与共受体交联，参与BCR对抗原的识别，偶联CD19，传递抗原激活信号CD19：胞浆区长，传递信号CD81：四跨膜分子，参与交联信号传导目前六十页\总数九十四页\编于二十三点BCRandco-receptorcomplex目前六十一页\总数九十四页\编于二十三点（二）B2细胞的活化、增殖和分化B2细胞的活化需要双信号B2细胞活化后，增殖、分化为浆细胞，产生IgG为主的抗体，部分B2细胞分化为记忆性B细胞，在再次免疫中发挥重要作用。目前六十二页\总数九十四页\编于二十三点1.B2细胞的活化第一信号：抗原识别信号BCR特异性识别抗原（B细胞表位），产生抗原识别信号,Igα/Igβ将抗原识别信号传递到B细胞内

第二信号：协同刺激信号活化Th细胞上的CD40L与B2细胞上CD40特异性结合，产生协同刺激信号，由CD40传递到B2细胞中。

Th细胞分泌的细胞因子对B2细胞活化有调节作用

目前六十三页\总数九十四页\编于二十三点Th细胞对B细胞应答的辅助作用Th细胞的激活外源性抗原由APC捕获，将抗原加工处理成小肽片段，以MHC-II—抗原肽形式提呈给CD4+T细胞，并提供第二信号，使其活化，分化为Th细胞。（细胞免疫应答）Th细胞提供B细胞第二活化信号活化的Th细胞表达CD40L，与B细胞表面CD40分子结合产生B细胞活化所需第二活化信号。Th细胞分泌细胞因子调节B细胞的活化目前六十四页\总数九十四页\编于二十三点只有活化的Th细胞才能提供CD40L,所以T细胞必须先被活化,才能辅助B细胞的活化。细胞免疫应答AgAPCTTh活化的Th细胞表达CD40L,与B细胞上的CD40相互作用,提供B细胞活化的第二信号。目前六十五页\总数九十四页\编于二十三点B细胞与Th细胞的联合识别

Th细胞辅助B细胞产生体液免疫应答的前提是:Th细胞所识别的肽段必须是来自被B细胞识别并内化和提呈的抗原.Th细胞和B细胞必须分别识别同一抗原的B细胞表位和T细胞表位.目前六十六页\总数九十四页\编于二十三点B细胞的活化目前六十七页\总数九十四页\编于二十三点APC与Th细胞的相互作用得到活化的Th（表达CD40L）辅助B2的活化目前六十八页\总数九十四页\编于二十三点目前六十九页\总数九十四页\编于二十三点B细胞与Th细胞的相互作用得到活化的B2分泌抗体，执行体液免疫功能目前七十页\总数九十四页\编于二十三点YYYBSignal1

antigen&antigen

receptorTh1.Tcellantigenreceptor2.Co-receptor(CD4)3.CD40LigandThSignal2

-TcellhelpT细胞只能辅助能提呈抗原给它们的B细胞活化123目前七十一页\总数九十四页\编于二十三点活化Th为B细胞提供第二信号及细胞因子BcellThcell目前七十二页\总数九十四页\编于二十三点细胞因子促进B细胞的活化、增殖和分化。目前七十三页\总数九十四页\编于二十三点双信号细胞因子B细胞增殖、分化淋巴组织髓质初级淋巴滤泡次级淋巴滤泡、生发中心浆细胞，抗体即刻防御性反应慢性感染、再次感染2.B细胞的增殖、分化目前七十四页\总数九十四页\编于二十三点目前七十五页\总数九十四页\编于二十三点B细胞在生发中心的分化与成熟目前七十六页\总数九十四页\编于二十三点体细胞高频突变和Ig亲和力成熟

生发中心母细胞每次分裂，1/1000bp会发生突变，子代细胞BCR与特异性抗原结合的亲和力改变，只有带高亲和力BCR的B细胞才能被选择并存活下来，进一步分泌亲和力抗体。FDC参与这一过程。2. Ig类别转换

IgM最先产生，V区不发生改变，C区发生改变，从而形成其他类型的抗体．3. 抗原受体编辑

某些自身反应性B细胞发生基因重排,使其BCR被修正为针对非自身抗原,清除了自身反应性B细胞.B细胞分化成熟的机制目前七十七页\总数九十四页\编于二十三点CKcancontrolproliferationanddifferentiationofBcells目前七十八页\总数九十四页\编于二十三点3.效应阶段

浆细胞产生IgG为主的抗体而发挥作用抗体的作用:中和作用Neutralization激活补体Complementactivation调理作用OpsonizationADCC介导过敏反应IgG可以通过胎盘，为胎儿提供被动免疫保护目前七十九页\总数九十四页\编于二十三点目前八十页\总数九十四页\编于二十三点小结TD抗原激活B2细胞，产生抗体的过程必需有Th细胞的辅助Th细胞对B细胞的辅助表现在两个方面：Th细胞表达CD40L，与B2细胞活化的第二信号相关Th细胞分泌多种细胞因子，调节B细胞的活化目前八十一页\总数九十四页\编于二十三点只有活化的Th才表达CD40L,因此T细胞必须先被激活，分化成为Th，才能辅助B细胞的活化T细胞活化过程必需有APC细胞的参与Th细胞对TD抗原的应答既包括体液免疫又有细胞免疫应答，此过程既涉及APC与Th的相互作用，又涉及Th与B2细胞的相互作用。

目前八十二页\总数九