肺癌靶向治疗的策略及临床实践

肺癌靶向治疗的策略及临床实践南京军区总医院宋勇目前一页\总数四十五页\编于十八点神奇药片开启了肺癌靶向治疗的时代吉非替尼治疗6周目前二页\总数四十五页\编于十八点048121620240.00.20.40.60.81.0吉非替尼EGFRM+(n=132)

吉非替尼EGFRM-(n=91)

卡铂紫杉醇EGFRM+(n=129)卡铂紫杉醇EGFRM-(n=85)Probability

ofPFSEGFRM+HR(95%CI)0.48(0.36,0.64),p<0.0001EGFRM-HR(95%CI)2.85(2.05,3.98),p<0.0001Treatmentbysubgroupinteractiontest,p<0.0001Timefromrandomisation(months)TonyMoketalNEnglJMed2009IPASS研究正式开启了肺癌的靶向治疗目前三页\总数四十五页\编于十八点RossiA,etal.CancerTreatmentReviews2013;39:489-497.WuYL,etal.2013ASCOAbstract8016.HanJY,etal.JClinOncol2012;30:1122-1128.研究分组N(EGFRm+)ORR(%)中位PFS(月)IPASS易瑞沙卡铂/紫杉醇26171.2vs.47.39.5vs.6.3First-SIGNAL易瑞沙顺铂/吉西他滨4284.6vs.37.58.0vs.6.3W3405易瑞沙顺铂/多西他赛17262.1vs.32.19.6vs.6.6NEJ002易瑞沙卡铂/紫杉醇22873.7vs.30.710.8vs.5.4OPTIMAL厄洛替尼卡铂/吉西他滨15483vs.3613.1vs.4.6EURTAC厄洛替尼含铂两药17358vs.159.7vs.

5.2LUX-Lung3阿法替尼顺铂/培美曲塞34556.1vs.22.611.1vs.

6.9LUX-Lung6阿法替尼顺铂/吉西他滨36466.9vs.23.011vs.5.6八项随机III期临床研究验证了TKI的卓越疗效目前四页\总数四十五页\编于十八点肺癌靶向治疗发展到今天，该如何定位？目前五页\总数四十五页\编于十八点35.5随着靶点选择的精确，

靶向治疗带来的生存获益越来越显著1.SchillerJH,etal.NEnglJMed2002;346:92-98.

2.ScagliottiGV,etal.JClinOncol2008;26:3543-3551.3.YangCH,etal.Presentedat2010ESMO.

4.InoueA,etal.2011ASCOAbstract7519.5.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.ECOG1594含铂两药化疗(N=1207)1JMDB顺铂/培美曲塞(N=618)2IPASS卡铂/紫杉醇(N=608)3NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=114)4WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=86)5中位生存期(月)8.011.817.427.705101520253035未经选择人群选择性人群突变人群非鳞癌患者腺癌、不吸烟患者目前六页\总数四十五页\编于十八点对于特定人群，靶向治疗的生存贡献要高于传统化疗nEventsn(%)Median(months)95%CI单用化疗组2117(81)11.707.29–22.87单用TKI组3322(67)20.6716.62–28.32化疗联合TKI组9450(53)30.3925.99–NR*Chemoonly,noEGFRTKI:patientsfromtheGCarmwhohadnofurthertreatment(n=16)orfurtherchemotherapy(n=5)‡EGFRTKIonly,nochemo:patientsfromtheerlotinibarmwhoarestillontreatment(n=7),hadnofurthertreatment(n=25)andwhowerere-challenged(n=1)§EGFRTKIandchemo:patientsfromtheerlotinibarmwhoswitchedtochemo(n=43),patientsfromtheGCarmwhoswitchedtoerlotinibinanyline(n=51)1.00.80.60.40.200510152025303540Time(months)OSprobabilityPatientsreceivingEGFRTKIandchemovspatientsreceivingchemoonlyp=0.0001PatientsreceivingEGFRTKIonlyvspatientsreceivingchemoonlyp=0.057Log-rankpvalue<0.0001OPTIMAL研究OS分析对于EGFR突变阳性患者，TKI治疗带来更大的生存贡献目前七页\总数四十五页\编于十八点吉非替尼上市后EGFR突变患者的总生存

延长至33.5个月，较上市前显著延长超过1倍回顾性分析558例接受姑息化疗的晚期肺腺癌患者临床数据配对试验设计：仅化疗组255例；上市后接受吉非替尼治疗组255例评估年龄、性别、吸烟状态、ECOGPS、肿瘤分期、器官转移、既往化疗数与OS的相关性LiuY,etal.2013WCLCAbstract2973.33.5P<0.0010.00.20.40.60.81.00.020.040.060.080.0100.0时间(月)累积生存率易瑞沙上市前-化疗组易瑞沙上市后–易瑞沙组14.1易瑞沙上市前后肺癌患者生存期比较研究目前八页\总数四十五页\编于十八点从化疗到靶向治疗，患者生活质量的改善有目共睹目前九页\总数四十五页\编于十八点肺癌临床治疗策略的变革2005200920152005年之前2005-20092009-20152015年之后化疗化疗+靶向治疗靶向治疗+化疗靶向治疗+化疗+免疫治疗等目前十页\总数四十五页\编于十八点我们从一个“化疗+靶向治疗”的时代进入到了“靶向治疗+化疗”的时代。目前十一页\总数四十五页\编于十八点肺癌靶向治疗的策略如何？目前十二页\总数四十五页\编于十八点策略一.

所有患者，常规检测目前十三页\总数四十五页\编于十八点明确靶点是靶向治疗的基础PIONEERStudyGroup,JThoracicOncol2013.WuYL,etal.2012PLoSONE7(6):e40109.KohY,etal.2013ASCOAbstract7572.中国(n=354)EGFR依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因日本(n=201)亚洲(n=1482)目前十四页\总数四十五页\编于十八点驱动基因检测带来的临床获益KrisMG,etal.WCLC2013PL03.07;JohnsonBE,etal.2013ASCOAbstract8019.1.00.80.60.40.20.0013453132001096445233612551236144272642331468040252时间(年)有驱动基因，接受靶向治疗(n=264)无驱动基因(n=361)有驱动基因，未接受靶向治疗(n=313)生存率3.52.12.4LCMC1.0:数据完整患者的生存随访(n=938)结论：伴有已确定驱动突变的患者中，接受靶向治疗者的生存时间较未接受靶向治疗者明显延长多重基因组检测有助于临床医生选择适当的患者进行靶向治疗和入组靶向治疗临床研究目前十五页\总数四十五页\编于十八点为了明确驱动基因以指导临床

多部指南均强调治疗前的基因检测ASCO2011指南：考虑用EGFRTKI进行一线治疗的非小细胞肺癌患者应该进行肿瘤EGFR突变检测来确定适合一线使用EGFRTKI还是一线使用化疗药物治疗。

ESMO2012指南：进行个体化治疗决定前应有足够的组织材料进行组织学诊断和分子检测在疾病进展时应考虑重新检测NCCN2014指南：对晚期非鳞NSCLC及不吸烟/小标本鳞癌的治疗强调了治疗前必须检测EGFR/ALK，并指出“多重/下一代测序项目应该包含这2个靶点的检测”原发肺癌诊疗规范2015版：对于晚期NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌，应在诊断的同时常规进行EGFR及ALK基因突变检测，检测前应有送检标本的质控（包括亚型确认及样本量确认）目前十六页\总数四十五页\编于十八点2011201220132014检测率6%14%20%27%阳性率30%32%33%33%检测中心数395070110平均检测时间(天)10766中国EGFR突变检测现状DataformAstraZenecaChinainternal截至2014年12月，全国共有110家医院建立了院内EGFR基因突变检测平台中国院内EGFR基因突变检测中心2013年院内检测中心2014年新建的院内检测中心目前十七页\总数四十五页\编于十八点2012-2014中国EGFR室间质评结果显示，

中国EGFR检测质量正在不断提高2012年PQCC2013年PQCC2014年PQCC通过率68%79%91%目前十八页\总数四十五页\编于十八点EGFR基因突变检测目前存在的问题临床上约10-15%的患者无法获得组织标本。临床上约30%的患者的组织标本存在异质性，导致检测结果可能不准确。一代TKI耐药后的二次活检困难较大，难以通过二次活检实时监控耐药进展情况。1.2.3.ChristosChouaidaetalLungCancer86(2014)170–173HuaBaietalPLOSoneFebruary2013|Volume8J-YDouillardetalBritishJournalofCancer(2014)110,55–62目前十九页\总数四十五页\编于十八点作为无法获取组织标本的补充，无创取样后的检测结果指导临床用药实现实时动态监测，提高全程管理水平指导用药实时监测循环而匀质的血液标本，在一定程度有效克服异质性匀质标本未来可用ctDNA血液检测进行突变状态的动态监测目前二十页\总数四十五页\编于十八点小结（一）所有中国NSCLC患者均应常规进行EGFR基因突变检测，明确突变状态后再进行临床治疗。在无法取得组织标本时，血液检测可作为很好的补充。未来将以血液检测为基础，开展突变状态的动态监测。目前二十一页\总数四十五页\编于十八点策略二.

突变患者，靶向先行目前二十二页\总数四十五页\编于十八点从PFS和缓解率看，八项随机研究奠定了TKI在EGFR基因突变阳性患者中一线治疗的地位MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010,RosselletalLancetOncology2012,YangJCetalASCO2012研究RR中位PFSIPASS71.2%vs47.3%9.8vs6.4月First-SIGNAL84.6%vs37.5%8.4vs6.7月WJTOG340562.1%vs32.2%9.6vs6.6月NEJGSG00273.7%vs30.7%10.8vs5.4月OPTIMAL83%vs36%13.1vs4.6月EURTAC58%vs15%9.7vs5.2月LUX-LUNG361%

vs22%11.1vs6.9月LUX-LUNG667%vs23%11.0vs5.6月对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗对于EGFR基因突变阳性患者TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月目前二十三页\总数四十五页\编于十八点对于EGFR基因敏感突变患者，

吉非替尼一线治疗缓解率高于二线治疗客观缓解率(%)一线二线一线二线MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.NEJ002研究目前二十四页\总数四十五页\编于十八点MitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract7521.10002040608001224364860EGFR-TKI+含铂两药化疗 (n=130)：中位OS35.9个月EGFR-TKI+无含铂两药化疗 (n=34)：中位OS45.4个月仅含铂两药化疗 (n=8)：中位OS13.5个月P=0.223时间(月)OS(%)WJTOG3405研究OS分析对于EGFR突变阳性患者，TKI是否使用会直接影响患者总生存WJTOG3405研究显示：对于EGFR敏感突变患者，TKI都是不可缺少的目前二十五页\总数四十五页\编于十八点首先应保证不错失最有效的治疗手段Gridelli,etal.LungCancer2011EGFR基因敏感突变的NSCLC患者

死亡死亡死亡死亡患者只接受了一线的治疗一线EGFR-TKI二线化疗(3线)一线化疗二线EGFRTKI一线

EGFRTKIABCD理论生存期进展进展进展进展进展进展快速进展(3线)一线化疗快速进展目前二十六页\总数四十五页\编于十八点WJTOG3405研究最终OS结果分析5年随访证实吉非替尼治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的生存获益超过3年顺铂/多西他赛组中，8例患者(9%)在其治疗过程中从未接受EGFR-TKI治疗；而吉非替尼组31例(36%)的患者从未接受化疗；两组的生存期分别为13.5和44.5个月YoshiokaH,etal.2014ASCOAbstract8117.吉非替尼组无化疗(36%)吉西他滨+顺铂组无EGFR-TKI(9%)mOS(95%CI),月44.513.5对于突变阳性患者，错失TKI治疗才是最可怕的问题！目前二十七页\总数四十五页\编于十八点LUX-Lung3&LUX-Lung6研究设计YangJCH,etal,2014ASCOAbstract8004.IIIB/IV期肺腺癌肿瘤组织EGFR突变既往未针对晚期/转移性疾病的化疗或EGFR抑制剂ECOGPS0或1阿法替尼40mg/dPOLUX-Lung3：顺铂+培美曲塞，最多6周期LUX-Lung6：顺铂+吉西他滨，最多6周期主要终点：PFS(独立评估)次要终点：ORR,DCR,OS,患者自述结果,安全性分层因素：EGFR突变类型(Del19/L858R/其他)；种族(仅LUX-Lung3)(亚裔/非亚裔R目前二十八页\总数四十五页\编于十八点LUX-Lung3&6合并分析显示，

TKI治疗组总生存显著优于化疗组YangJCH,etal,2014ASCOAbstract8004.1.00.80.60.40.2006182430365112423152127339394548化疗(n=212)：中位24.3个月阿法替尼(n=419)：中位27.3个月HR=0.81;95%CI:0.66-0.99P=0.0374时间(月)OS(ITT)目前二十九页\总数四十五页\编于十八点分析原因可能是由于LUX-Lung3&6

后续治疗更为均衡YangJCH,etal,2014ASCOAbstract8004.AF(n=203)PC(n=104)AF(n=216)GC(n=108)中止治疗,N

(%)184(100)104(100)194(100)108(100)

后续全身治疗(%)78856365

化疗(%)71475927EGFR-TKI(%)44752656

厄洛替尼33421120

吉非替尼15421036

阿法替尼17--AZD929111--Dacomitinib-1--

埃克替尼--63

联合EGFR-TKI3933

其他全身治疗*

(%)3234

放疗(%)172020*包括研究性药物，单克隆抗体，不以EGFR为靶点的蛋白激酶抑制剂等目前三十页\总数四十五页\编于十八点进一步分析显示，19DEL组与21L585R组存在OS差异YangJCH,etal,2014ASCOAbstract8004.1.00.80.60.40.20061824303651124231521273393945481.00.80.60.40.2006182430365112423152127339394548时间(月)时间(月)阿法替尼(n=236)：中位31.7个月化疗(n=119)：中位20.7个月HR=0.59;95%CI:0.45-0.77;P=0.0001Del19L858ROS(%)OS(%)阿法替尼(n=183)：中位22.1个月化疗(n=93)：中位26.9个月HR=1.25;95%CI:0.92-1.71;P=0.1600目前三十一页\总数四十五页\编于十八点Meta分析显示：19

DEL与21L858R的PFS

虽有所差异，但两组PFS均优于化疗组ZhangL,etal,2014ASCOAbstract8107.目前三十二页\总数四十五页\编于十八点不论Del19还是L858R突变患者一线使用TKI较化疗均获得显著PFS获益ZhangL,etal,2014ASCOAbstract8107.19DEL21L858R目前三十三页\总数四十五页\编于十八点对于明确的突变阳性患者，（包括19DEL及L858R）均首选推荐的应为TKI治疗目前三十四页\总数四十五页\编于十八点小结（二）对于明确的EGFR基因突变阳性患者，靶向治疗疗效显著优于传统化疗。按照最佳治疗优先原则，突变患者一线应给予靶向治疗。不同突变位点TKI治疗可能存在差异，就现阶段证据而言，无论19Del突变还是21L858R突变均应一线首选TKI治疗。目前三十五页\总数四十五页\编于十八点策略三.

潜在患者，不能错失目前三十六页\总数四十五页\编于十八点EGFR基因突变阳性患者不应错失TKI的治疗nEventsn(%)Median(months)95%CI单用化疗组2117(81)11.707.29–22.87单用TKI组3322(67)20.6716.62–28.32化疗联合TKI组9450(53)30.3925.99–NR*Chemoonly,noEGFRTKI:patientsfromtheGCarmwhohadnofurthertreatment(n=16)orfurtherchemotherapy(n=5)‡EGFRTKIonly,nochemo:patientsfromtheerlotinibarmwhoarestillontreatment(n=7),hadnofurthertreatment(n=25)andwhowerere-challenged(n=1)§EGFRTKIandchemo:patientsfromtheerlotinibarmwhoswitchedtochemo(n=43),patientsfromtheGCarmwhoswitchedtoerlotinibinanyline(n=51)1.00.80.60.40.200510152025303540Time(months)OSprobabilityPatientsreceivingEGFRTKIandchemovspatientsreceivingchemoonlyp=0.0001PatientsreceivingEGFRTKIonlyvspatientsreceivingchemoonlyp=0.057Log-rankpvalue<0.0001OPTIMAL研究OS分析临床上不应让任何一个可能的EGFR突变阳性患者错失TKI的治疗。目前三十七页\总数四十五页\编于十八点现阶段中国检测率的提升是重中之重27%现阶段中国检测率中国患者EGFR突变率约34%X≈60万中国年新发NSCLC患者X（1-）15万未被明确的潜在EGFR突变阳性患者现阶段中国EGFR基因突变检测率数据取自AZ内部调研数据。中国EGFR基因突变检测率的提高迫在眉睫！目前三