口服降糖药物临床评价

00.511.522.531994年1997年2000年2010年2025年患者人数（亿）糖尿病流行情况（全球）糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显目前一页\总数七十五页\编于五点糖尿病患者人数最多的三个国家

糖尿病人数（百万）目前二页\总数七十五页\编于五点糖尿病及糖尿病前期的诊断目前三页\总数七十五页\编于五点

糖尿病的诊断标准任意血糖≥11.1mmol/L（200mg/dl）或空腹血糖≥7.0mmol/L（126mg/dl）或口服葡萄糖耐量试验（OGTT）时2小时血糖

≥11.1mmol/L（200mg/dl）。

有临床症状者，符合上述条件之一即可诊断为糖尿病。符合上述标准之一且无症状的患者，在不同日复查仍符合三条标准之一者即可诊断为糖尿病。注意：手指毛细血管血糖不能做诊断目前四页\总数七十五页\编于五点IFHCHIFG

IFG+IGT

IPH

孤立性负荷后高血糖IGTFPG(mmol/l)2hrPPG(mmol/l)7.06.17.811.1

糖耐量异常的诊断---根据FPG和2h-PG孤立性空腹高血糖CombinedHyperglycemiaEuglycemiaIsolatedImpairedFastingGlucose5.6CGI复合型糖代谢受损

IGR(糖调节受损或糖尿病前期):IFG和/或IGT 1目前五页\总数七十五页\编于五点糖尿病的临床分期

阶段

临床阶段

高血糖

正常糖耐量糖耐量低减和/或

空腹血糖异常类型 不需胰岛素需胰岛素控制需胰岛素生存病因类型 1型糖尿病2型糖尿病*其他特殊类型*妊娠糖尿病*

ADA治疗建议（2003）糖尿病目前六页\总数七十五页\编于五点2型糖尿病的治疗目前七页\总数七十五页\编于五点糖尿病治疗的五项原则糖尿病人教育饮食控制体育运动降糖药物血糖监测口服降糖药胰岛素目前八页\总数七十五页\编于五点糖尿病口服降糖药胰岛素促分泌药物胰岛素增敏药物a-糖苷酶抑制剂磺脲类非磺脲类双胍类噻唑烷二酮类目前九页\总数七十五页\编于五点磺脲类药物的作用机制(一)刺激胰岛素分泌降低肝糖生成肝脏血糖控制增加葡萄糖摄取肌肉胰腺ADA.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexandria,VA;AmericanDiabetesAssociation;1994目前十页\总数七十五页\编于五点磺脲类药物的作用机制(二)目前十一页\总数七十五页\编于五点治疗—几种常用磺脲类降糖药的特点格列本脲（优降糖）：降糖作用强；半衰期长（10小时）易发生低血糖反应格列吡嗪（美吡哒）：半衰期短（4小时）降餐后血糖效果好格列齐特（达美康）：半衰期长抑制血小板聚集格列喹酮（糖适平）：肝胆排泄，半衰期短合并糖尿病肾病适用目前十二页\总数七十五页\编于五点磺脲类药物的不良反应低血糖：最常见、严重体重增加消化道不适：1-3％皮肤及血液学反应：<0.1％肝功异常，胆汁淤积性黄疸目前十三页\总数七十五页\编于五点磺脲类口服降糖药的临床评价T2DM中应用范围广，为一线治疗药物早期、肥胖、血浆胰岛素高者一般不首选曾用于IGT干预处理，但效果不佳1型糖尿病以及合并严重感染/大手术/肝肾功能不全/糖尿病合并妊娠不能应用目前十四页\总数七十五页\编于五点非磺脲类胰岛素促分泌剂作用特点促进胰岛素分泌，作用快而短暂（2~4小时内）快速降低餐后血糖药物：苯甲酸衍生物（瑞格列奈，Repaglinide）氨基酸衍生物（那格列奈，Nateglinide）目前十五页\总数七十五页\编于五点那格列奈恢复

生理性胰岛素分泌方式基线=

–1

周胰岛素AUC从基线的变化(0–12小时)p<0.05格列苯脲及那格列奈与安慰剂比较p<0.05格列苯脲和那格列奈比较300250200150100500–50Δ胰岛素(pmol/l)时间(小时)0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12那格列奈120mg(n=51)格列苯脲10mg(n=50)HollanderPAetal.Diabetes2000;49(Suppl1):449-P(StudyB355)双盲，安慰剂对照，平行分组，152名NIDDM患者，共治疗8周安慰剂(n=51)目前十六页\总数七十五页\编于五点非磺脲类胰岛素促分泌剂

餐时血糖调节剂适应症：2型糖尿病禁用于1型糖尿病服用方法：餐时服用肝功能异常者慎用,糖尿病肾病者可使用副作用：低血糖、胃肠道反应目前十七页\总数七十五页\编于五点糖尿病口服降糖药胰岛素促分泌药物胰岛素增敏药物a-糖苷酶抑制剂磺脲类非磺脲类双胍类噻唑烷二酮类目前十八页\总数七十五页\编于五点双胍类药物作用机制胰岛素分泌减少减少肝糖输出肝脏控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994目前十九页\总数七十五页\编于五点双胍类降糖药适应症肥胖的2型糖尿病与磺脲类降糖药合用，改善继发失效与胰岛素合用，减少胰岛素用量使用方法起始剂量500mgbid,每2周增加500mg/天随餐服用使用前检查肾功能目前二十页\总数七十五页\编于五点双胍类药物的副作用

胃肠道反应：主要表现为腹痛、腹泻发生在服药早期，轻度、短暂、可自行消失与食物同服或饭后服用可减轻乳酸酸中毒发生率极低,仅为0.03‰/年多发生在有肾功能损害的患者中当排除有禁忌征的病人时，发生率接近于零目前二十一页\总数七十五页\编于五点双胍类降糖药禁忌症肾功能不全,Scr>1.4mg/dl严重心功能衰竭肝功能损害或酗酒者缺氧性疾病静脉使用造影剂当天目前二十二页\总数七十五页\编于五点其他注意事项长期应用VitB12可降低，叶酸吸收可降低；需注意血象，必要时补充；补钙可减轻B12吸收不足少数皮肤过敏反应极少数血管炎伴局限性肺炎目前二十三页\总数七十五页\编于五点UKPDS:二甲双胍在超重患者中研究的结论对超重2型糖尿病患者以二甲双胍为初始治疗进行强化血糖控制治疗超过10年后，HbA1c

降低仍达0.6%降低糖尿病并发症的危险危险下降*P

值32%0.002342%0.01736%0.011所有糖尿病相关终点糖尿病相关死亡所有原因导致的死亡心梗39%0.01基于上述研究二甲双胍为治疗2型糖尿病的首选药物目前二十四页\总数七十五页\编于五点任何糖尿病相关的终点糖尿病相关的死亡↓42%0.017↓20%NS任何原因死亡↓36%0.011↓8%NS心肌梗塞↓39%0.01↓21%NS微血管病变↓29%NS↓16%NS

UKPDS：超重病人中二甲双胍的研究结果二甲双胍磺脲类/胰岛素

强化治疗强化治疗危险性改变*p值危险性改变*p值↓32%0.0023↓7%NS*与常规治疗相比UKPDS组：Lancet1998;352:854-865目前二十五页\总数七十五页\编于五点糖尿病口服降糖药胰岛素促分泌药物胰岛素增敏药物a-糖苷酶抑制剂磺脲类非磺脲类双胍类噻唑烷二酮类目前二十六页\总数七十五页\编于五点胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）作用机制刺激细胞核过氧化物酶增殖激活受体

（PPAR-），增加胰岛素的利用,改善胰岛素抵抗药物罗格列酮、吡格列酮目前二十七页\总数七十五页\编于五点罗格列酮通过激活脂肪中的PPAR减轻肝脏和肌肉中的胰岛素抵抗胰岛素抵抗减轻正常血糖脂肪组织提高葡萄糖转运和GLUT-4脂溶解减少+-减少葡萄糖输出血浆FFA水平降低文迪雅胰腺

-细胞

胰岛

-细胞颗粒化提高胰岛素含量PPARgTNFa目前二十八页\总数七十五页\编于五点噻唑烷二酮类降糖药适应症单独应用与磺脲类降糖药合用与双胍类降糖药合用与磺脲类和双胍类降糖药合用（三联）大剂量应用胰岛素者，减少胰岛素用量目前二十九页\总数七十五页\编于五点噻唑烷二酮类降糖药4周显效，8-12周达到最大疗效定期检查肝功能监测血红蛋白、体重和水肿心功能不全病人慎用目前三十页\总数七十五页\编于五点PROACTIVE研究：欧洲17个国家，

5328例2型糖尿病患者平均随访时间3年没能证明改善胰岛素抵抗，可以降低心血管事件发病危险引起心衰的危险受到关注

5328例2型糖尿病患者中减少心血管事件58例增加心衰115例增加非心衰的水肿221例目前三十一页\总数七十五页\编于五点糖尿病口服降糖药胰岛素促分泌药物胰岛素增敏药物a-糖苷酶抑制剂磺脲类非磺脲类双胍类噻唑烷二酮类目前三十二页\总数七十五页\编于五点葡萄糖酐酶抑制剂作用机制抑制小肠上皮细胞葡萄糖酐酶抑制或减少饮食中碳水化合物吸收药物阿卡波糖（拜糖平）：不溶性来格列醇（倍欣）：水溶性目前三十三页\总数七十五页\编于五点a-糖苷酶抑制剂的作用机理正常糖吸收的模式糖吸收延迟的模式十二指肠空肠回肠大肠十二指肠空肠回肠大肠快速的消化吸收缓慢的消化吸收糖糖饭后血糖不升得过高且不残留糖质而完全吸收血糖血糖饭后急骤的血糖升高时间时间糖目前三十四页\总数七十五页\编于五点a-糖苷酶抑制剂的作用机理糖吸收障碍的模式十二指肠空肠回肠大肠未吸收的糖糖由于肠内细菌的分解产生二氧化碳(CO2)气体产生氧气(02)产生有机酸→PH降低

渗透压增高→水份贮留排气、腹部鼓胀、腹泻时间目前三十五页\总数七十五页\编于五点糖苷酶抑制剂主要用于2型糖尿病，轻中度，可与饮食治疗配合应用可与其它降糖药联合使用，减少其它药物剂量，有助于控制餐后血糖，减少血糖波动1型糖尿病，减少胰岛素剂量，减少血糖波动目前三十六页\总数七十五页\编于五点-糖苷酶抑制剂评价降糖作用特点

主要降低餐后高血糖，HbA1c明显下降，国内报道HbA1c下降令人满意，可能与国人碳水化合物摄入量较西方人为多有关；单独应用，甚少引起低血糖。目前三十七页\总数七十五页\编于五点-糖苷酶抑制剂评价应用范围广

可用于IGT的干预（STOP-NIDDM拜唐苹）；可用于T2DM的各阶段；联合用药应用广可与SU、二甲双胍、胰岛素、噻唑烷二酮合用，皆可进一步改善糖代谢，尤其是餐后高血糖；

已用多种药物（SU、二甲双胍等）糖代谢控制仍不佳者，加用-糖苷酶抑制剂可使HbA1c明显下降。目前三十八页\总数七十五页\编于五点-糖苷酶抑制剂评价胃肠道副反应（胀气，腹泻）通常小而且呈剂量依赖性连续服用副作用进一步减小不增加体重不引起低血糖依从性好目前三十九页\总数七十五页\编于五点-糖苷酶抑制剂评价目前四十页\总数七十五页\编于五点IDF2003:Diabetes&Metabolism29,4S428CochraneReview：拜唐苹显著降低各项糖代谢指标荟萃分析空腹负荷后胰岛素(pmol/l)-40.0,-23.01412-41.5HbA1c

(%)-0.93,-0.6395%CI22纳入研究数kg;kg/m2与安慰剂相比-0.8-54.4,-36.6-8.4,7.4空腹负荷后血糖(mg/dl)2217-27.4,-16.2-21.8-45.6-0.5体重(kg)BMI(kg/m2)-0.48,0.21-0.46,-0.18148-0.32-0.5-0.4-0.3-0.2-0.1-0.14-1.0-0.8-0.6-0.4-0.2%-50-40-30-20-10mg/dl;pmol/l-0.0-0.0-0目前四十一页\总数七十五页\编于五点糖尿病口服降糖药胰岛素促分泌药物胰岛素增敏药物a-糖苷酶抑制剂磺脲类非磺脲类双胍类噻唑烷二酮类目前四十二页\总数七十五页\编于五点2型糖尿病口服药物治疗中的问题首选何种药物？剂量应该如何调整？希望达到的血糖控制标准？单一或联合用药？何时开始联合治疗？如何联合？安全性？有效性？目前四十三页\总数七十五页\编于五点糖尿病治疗新趋势1重视对糖尿病前期的筛查和干预治疗目前四十四页\总数七十五页\编于五点一级防治—降低T2DM患病率重点对T2DM高危人群进行干预二级防治目的—减少糖尿病并发症提高医疗水平，全面控制心血管并发症危险因素三级防治—积极治疗并发症改善生活质量，提高生存率糖尿病三级防治：强调一级预防目前四十五页\总数七十五页\编于五点糖尿病的一级预防

——预防糖尿病的发生在一般人群宣传糖尿病防治知识在重点人群开展糖尿病筛查在高危人群如糖调节受损患者中减少糖尿病的发病率提倡健康的生活方式适当开展药物预防目前四十六页\总数七十五页\编于五点在一般人群大力开展公众健康防病教育1992年WHO提出健康4大基石合理的饮食适量的运动戒烟限酒心理平衡目前四十七页\总数七十五页\编于五点10年后在欧美一等发达国家高血压55%

脑卒中75%

糖尿病50%

肿瘤30%

平均寿命延长了10年目前四十八页\总数七十五页\编于五点重点人群为：年龄≥45岁体重≥正常体重的115％或体重质量指数（BMI）≥25／kg／M2者有糖尿病家族史者以往有IGT或IFG者有高密度脂蛋白胆固醇降低和/或高甘油三酯血症者有高血压和/或心脑血管病变者糖尿病的一级预防

——预防糖尿病的发生目前四十九页\总数七十五页\编于五点重点人群为：年龄≥30岁的妊娠妇女；有妊娠糖尿病史者；有曾分娩大婴儿（出生时体重≥４kg）者；有不能解释的滞产者有多囊卵巢综合征的妇女常年不参加体力活动者使用一些特殊药物者，如糖皮质激素、利尿剂等糖尿病的一级预防

——预防糖尿病的发生目前五十页\总数七十五页\编于五点重点人群中预防糖尿病的措施糖尿病教育，特别是糖尿病危险因素的控制，如肥胖、活动减少、不适当的营养及生活方式等加强筛查，尽早检出糖尿病利用分期分批进行特殊人群体检，如干部体检、单位集中体检利用其它的体检方式，如司机体检、婚前体检、出国前体检通过各级医院门诊检查加强对非内分泌专科医生的培训，使之能尽早发现糖尿病对于一些因大血管病变、高血脂、肥胖及其他与糖尿病有关的疾病住院者，进行常规筛查糖尿病的一级预防

——预防糖尿病的发生目前五十一页\总数七十五页\编于五点生活方式干预，相对中等程度地纠正生活方式就会产生效益主食减少2-3两/日运动增加150分钟/周体重减少5%～7%改变生活方式的目标使BMI达到或接近24，或至少减少5-7%至少减少每日总热量400～500卡饱和脂肪酸摄入占总脂肪酸摄入的30%以下体力活动增加到250～300分钟/周糖尿病的一级预防

——预防糖尿病的发生目前五十二页\总数七十五页\编于五点高危人群

如糖调节受损的患者中

减少糖尿病的发病率提倡健康的生活方式适当开展药物预防：

拜糖平二甲双胍噻唑烷二酮目前五十三页\总数七十五页\编于五点IFG和IGT临床特点主要区别目前五十四页\总数七十五页\编于五点目前五十五页\总数七十五页\编于五点餐后血糖与胰岛素抵抗和分泌缺陷餐后血糖与心血管并发症餐后血糖与动脉粥样硬化餐后血糖与强化血糖控制餐后血糖的重要性目前五十六页\总数七十五页\编于五点拜唐苹降低IGT人群2型糖尿病发病的危险ChiassonJLetal.Lancet2002;59(9323):2072-7平均治疗时间3.3年以单次OGTT阳性

为标准

以连续2次OGTT阳性

为标准24.8%(p=0.0015)35.8%(p=0.0017)57STOPNIDDM目前五十七页\总数七十五页\编于五点拜唐苹®降低心血管事件发病危险91%

p=0.0226心肌梗死34%

p=0.0059高血压49%

p=0.0326任一心血管事件58ChiassonJLetal.JAMA.2003Jul23;290(4):486-94.STOPNIDDM目前五十八页\总数七十五页\编于五点美国糖尿病预防项目（DPP）的结果二甲双胍:糖尿病的发生绝对危险降低7%二甲双胍:糖尿病的发生相对危险降低31%HHSPressRelease:08/09/01平均随访3年后早期发表(08/08/01)29221405101520253035安慰剂二甲双胍生活方式糖尿病(%)目前五十九页\总数七十五页\编于五点阿卡波糖干预对IGT进展为DM的影响阿卡波糖干预治疗使:绝对危险下降9%.阿卡波糖治疗组发展为糖尿病的相对危险降低33%(p=0.0016)目前六十页\总数七十五页\编于五点拜唐苹显著降低2型糖尿病心血管事件发病危险–70–60–50–40–30–20–100发病危险(%)心肌梗死任一心血管事件-35%-64%HanefeldMetal.EurHeartJ.2004;25(1):10-16.P=0.012P=0.0061目前六十一页\总数七十五页\编于五点IGT药物干预的原则(?)高危心血管疾病因素患者高胰岛素血症患者胰岛功能减退者饮食控制不严格肥胖者餐前低血糖者积极干预目前六十二页\总数七十五页\编于五点糖尿病的治疗新趋势2HbA1C〈7%（UKPDS强化标准）HbA1C〈6.5%（中国糖尿病指南）HbA1C〈6.0%，？糖尿病的治疗目标：安全达标,

让血糖控制在理想状态且不出现低血糖,最大限度地接近正常糖代谢状态目前六十三页\总数七十五页\编于五点控制HbA1C对减少糖尿病并发症的影响糖尿病并发症/每1000患者-年平均HbA1c02040608010012014056789101135.948.765.574.5103.2124.9UKPDS35.BMJ2000;321:405-12目前六十四页\总数七十五页\编于五点以良好控制餐后血糖为目标HbA1c可以得到更好的控制210-1-2-3-4以控制餐前血糖为目标以控制餐后血糖为目标-0.6±1.6-3.0±2.2p<0.001DeVecianaMetal.NEnglJMed.1995;333;1237-1241.胰岛素治疗前后HbA1c变化（%）目前六十五页\总数七十五页\编于五点T2