口服固体制剂的gmp检查

口服固体制剂的gmp检查口服固体制剂的gmp检查第1页-04

第一个别关于GMP

第二个别检验条款了解和掌握

第三个别案例讨论2口服固体制剂的gmp检查第2页-04

第一个别关于GMP3口服固体制剂的gmp检查第3页-04

《药品生产质量管理规范》

4口服固体制剂的gmp检查第4页-04药品质量标准

【性状】

【判别】

【检验】

【含量测定】

【卫生学检验】5口服固体制剂的gmp检查第5页-04

质量标准不能反应问题

“齐二药”、“华源”、“华联”等。6口服固体制剂的gmp检查第6页-04

差错污染

7口服固体制剂的gmp检查第7页-04空气净化

8口服固体制剂的gmp检查第8页-04

周围环境对生产影响

对应室内含尘浓度N（O.5μm粒/L）不一样室外含尘浓度N（≥O.5μm粒/L）初+中+中效初+中+亚高效初+中+高效10,0001.101307150100,0009,3041,6601501000.00088,79715,1881519口服固体制剂的gmp检查第9页-04

人员净化

在外来空气这个污染源得以控制前提下，其余污染源中，人是最大污染源，下表为某企业对洁净室微粒起源测试资料。

10口服固体制剂的gmp检查第10页-04工作服要能包盖全部头发、脚部。帽子无帽沿，右边向下延伸个别，能盖住头发。

用鞋套代替工作鞋，底部用二层或三层布缝成鞋底。

11口服固体制剂的gmp检查第11页-04

工作帽工作鞋12口服固体制剂的gmp检查第12页-04物料净化：

生产中使用原辅料，包装材料及容器等进入洁净区前应有效地去除外表面沾染微粒和微生物。为此，物料净化室应包含外包装清洁室，缓冲间。

13口服固体制剂的gmp检查第13页-04

原料药内包外包传递窗原料药14口服固体制剂的gmp检查第14页-04

拆外包或外清洁缓冲间洁净区15口服固体制剂的gmp检查第15页-04

差错

16口服固体制剂的gmp检查第16页-04

技术标准

标准管理标准

文件

操作标准

统计

17口服固体制剂的gmp检查第17页-04

写好你要做；做好你所写；记好你所做。

18口服固体制剂的gmp检查第18页-04人员培训

人员培训管理文件

培训计划

培训实施（统计）

考试与考评19口服固体制剂的gmp检查第19页-04

验证

空气净化系统验证

工艺用水系统验证

主要设备验证

清洁方法验证

生产工艺验证20口服固体制剂的gmp检查第20页-04

QA

健全组织机构

合理、正常运行程序21口服固体制剂的gmp检查第21页-04

第二个别检验条款了解和掌握22口服固体制剂的gmp检查第22页-04

在认证检验工作中，不应受限于检验条款，要按照GMP标准去评判企业在生产和质量管理工作中行为是否符合要求，假如不符合GMP标准，在对照条款，指出缺点项目。

23口服固体制剂的gmp检查第23页-04

比如：在一次跟踪检验中，发觉企业在生产车间中转间存放有许多不一样可利用物料，且不是近期要安排生产，有些存放时间超出一个月。

24口服固体制剂的gmp检查第24页-04·文件对中间产品在车间存放周期要求不合理，且未要求物料在生产车间流转数量；（6501）

·可利用物料在90天内使用缺乏稳定性考查数据支持；（7510）

25口服固体制剂的gmp检查第25页-04*0301

企业应建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员职责。26口服固体制剂的gmp检查第26页-04

·总企业下设有几个子企业，仅总企业有《药品生产企业许可证》，在企业组织机构图中，企业一级没有生产和质量管理部门，或子企业没有质量管理部门,企业负责生产和质量责任人不能有效地推行职责。27口服固体制剂的gmp检查第27页-04

0302

应配置一定数量与药品生产相适应管理人员和技术人员，并含有对应专业知识、生产经验及工作能力，应能正确推行其职责。28口服固体制剂的gmp检查第28页-04

·个别人员负担岗位太多，不能良好地推行各项职能。

·主管生产、质量副总兼生产部或质量部经理。

·不能确保每一班、每一车间都有QA在工作现场。29口服固体制剂的gmp检查第29页-04

*0401

主管生产和质量管理企业责任人应含有医药或相关专业大专以上学历，并含有药品生产和质量管理经验，应对本规范实施和产品质量负责。

30口服固体制剂的gmp检查第30页-04

·主管生产和质量管理企业责任人许多检验员认为应分别设置,往往要求企业整改,这是没有必要。《规范》强调是部门一级责任人不得兼任。检验员主要受到7401条“受企业责任人直接领导”误导。这里企业责任人指是企业一级领导。31口服固体制剂的gmp检查第31页-04

*0403

中药制剂生产企业主管药品生产和质量管理责任人应含有中药专业知识。

32口服固体制剂的gmp检查第32页-04

·化学、分析等专业人员担任企业主管生产和质量责任人。

·无相关资料证实其含有中药专业知识。（有中医药课程，如医学专业）33口服固体制剂的gmp检查第33页-04

*0502

药品生产管理部门和质量管理部门责任人不得相互兼任。

34口服固体制剂的gmp检查第34页-04

0601

企业应含有对各级员工进行本规范和专业技术、岗位操作知识、安全知识等方面培训制度、培训计划和培训档案。

35口服固体制剂的gmp检查第35页-04

0603

从事药品生产操作人员应经对应专业技术培训上岗，含有基础理论知识和实际操作技能。

36口服固体制剂的gmp检查第36页-04

·培训有效性差，操作人员不能将培训转化成实际操作。

·人员培训管理文件未要求从事药品生产操作人员应经对应专业技术培训上岗。

·有些企业对员工首先经过通用文件培训既可上岗，然后是试用期岗位培训。37口服固体制剂的gmp检查第37页-04

0605

中药材、中药饮片验收人员应经相关知识培训，含有识别药材真伪、优劣技能。

38口服固体制剂的gmp检查第38页-04

*0606

从事药品质量检验人员应经对应专业技术培训上岗，含有基础理论知识和实际操作技能。

39口服固体制剂的gmp检查第39页-04

·不能完全相信当地药检部门培训证书，某企业学舞蹈专业人员，在当地药品检验所学习一周既取得证书上岗。40口服固体制剂的gmp检查第40页-04

·某企业QC主管为高中学历，即使有多年工作经验，但基础素质不高，移液管大个别破损却视而不见。41口服固体制剂的gmp检查第41页-04

0902

同一厂房内生产操作之间和相邻厂房之间生产操作不得相互妨碍。

42口服固体制剂的gmp检查第42页-04

·把房间设计成为人员、物料进出通道。常见是穿越岗位，如物流通道不畅，与物料进入缓冲间相连直接是物料暂存间而不是物料通道。

43口服固体制剂的gmp检查第43页-04

1001

厂房应有预防昆虫和其它动物进入有效设施。

44口服固体制剂的gmp检查第44页-04·某企业防蝇灯在车间外面，检验员说不行；又挂到里面，另一个检验组来又说不行，企业里外各挂一个。

45口服固体制剂的gmp检查第45页-04

1101

洁净室（区）内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落、耐受清洗和消毒。

46口服固体制剂的gmp检查第46页-04

·个别排水、排气（汽）管道未密封，也未采取液封等装置。

·在实际认证中这些问题不多，在飞行检验中，问题暴露较多。甚至顶棚有锈斑。47口服固体制剂的gmp检查第47页-041102

洁净室（区）墙壁与地面交界处应成弧形或采取其它办法，以降低灰尘积聚和便于清洁。

48口服固体制剂的gmp检查第48页-04

·个别砖混结构旧厂房将墙壁与地面交界处改造成弧形，但重新出现了两个边角死角，更易造成尘粒累积。

·有些企业将顶棚与墙壁也作成弧形。49口服固体制剂的gmp检查第49页-04*1209

中药材库房应分别设置原料库与净料库，毒性药材、贵细药材应分别设置专库或专柜。

50口服固体制剂的gmp检查第50页-04

·贵细药由企业自定。

讨论

·净药材定义：净药材是指拣选后药材还是清洗后药材。

51口服固体制剂的gmp检查第51页-04

1502

洁净室（区）空气微生物数和尘粒数应定时监测，监测结果应统计存档。洁净室（区）在静态条件下检测尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数应符合要求。52口服固体制剂的gmp检查第52页-04

附录中对百级洁净区尘埃粒子数、和沉降菌铺碟数与其它区域不一样，企业往往忽略。53口服固体制剂的gmp检查第53页-04*1601

洁净室（区）窗户、天棚及进入室内管道、风口、灯具与墙壁或天棚连接部位应密封。

54口服固体制剂的gmp检查第54页-04·对条款了解要能够举一反三，如洁净区与非洁净区相通可用该条。在飞行检验时发觉某企业生产大容量注射剂，洗瓶间于万级洁净区之间玻璃被打坏，用胶带粘贴。55口服固体制剂的gmp检查第55页-04

1602

空气洁净度等级不一样相邻房间(区域)之间或要求保持相对负压相邻房间(区域)之间静压差应符合要求，应有指示压差装置,并统计压差。

56口服固体制剂的gmp检查第56页-04

我国现行GMP要求，不一样空气洁净度等级相邻洁净室之间静压差应大于5Pa，洁净区与非洁净区之间静压差应大于10Pa。57口服固体制剂的gmp检查第57页-04

此要求是人为，我国执行计量单位为公制单位，故长度最小刻度为1mm，1mm水柱等于10Pa。教授们经测试认为：人眼睛最小分辩率为最小刻度二分之一，1mm二分之一即O.5mm,O.5mm水柱为5Pa（1mm汞柱为133.322Pa）58口服固体制剂的gmp检查第58页-04在英、美等国家，执行是英制单位。其长度单位最小刻度为0.1英吋，0.1英吋等于2.54mm。故要求洁净区与非洁净区静压差为25.4Pa，相邻洁净室之间静压差为12.7Pa。59口服固体制剂的gmp检查第59页-04

·所选取压差指示装置量程偏大或者偏小，无法准确指示静压差。

·压差指示装置安装位置不对，没有气流关系位置也安装了压差指示装置。

·静压差不符合要求。

·有些静压差过高，说明回风有问题。60口服固体制剂的gmp检查第60页-04

1605

用于直接入药净药材和干膏配料、粉碎、混合、过筛等厂房门窗应能密闭，有良好通风、除尘等设施，人员、物料进出及生产操作应参考洁净室（区）管理。

61口服固体制剂的gmp检查第61页-04

·要到达密闭、通风这一要求，生产车间安装应和洁净厂房一样，只是没有过滤器和温湿度控制。

讨论：大多数企业没有到达这么条件，该怎样掌握？62口服固体制剂的gmp检查第62页-04

1603

空气洁净度等级相同区域内，产尘量大操作室应保持相对负压。

2401

厂房必要时应有防尘及捕尘设施。

7002

生产中应有预防尘埃产生和扩散办法。

63口服固体制剂的gmp检查第63页-04

·个别企业在产尘量大房间设有捕尘设施，但没有送回风系统，在停顿捕尘时，房间成为死角。

·某企业沸腾干燥间无捕尘，检验组提出后企业称没有粉尘，装了移动式捕尘装置后又说，过去工人生产后吃饭都是苦，现在好了。64口服固体制剂的gmp检查第64页-04

1901

不一样空气洁净度等级洁净室(区)之间人员和物料出入应有预防交叉污染办法。

65口服固体制剂的gmp检查第65页-04

*1903

洁净室(区)与非洁净室(区)之间应设置缓冲设施，洁净室(区)人流、物流走向应合理。

66口服固体制剂的gmp检查第66页-04

·缓冲设施使用要正确

·物料进入经过传递窗往往不能有效地预防污染。67口服固体制剂的gmp检查第67页-04

1603

空气洁净度等级相同区域内，产尘量大操作室应保持相对负压。

2401

厂房必要时应有防尘及捕尘设施。

7002

生产中应有预防尘埃产生和扩散办法。

68口服固体制剂的gmp检查第68页-04

·个别企业在产尘量大房间设有捕尘设施，但没有送回风系统，在停顿捕尘时，房间成为死角。

·某企业沸腾干燥间无捕尘，检验组提出后企业称没有粉尘，装了移动式捕尘装置后又说，过去工人生产后吃饭都是苦，现在好了。69口服固体制剂的gmp检查第69页-04*2701

依据药品生产工艺要求,洁净室(区)内设置称量室或备料室,空气洁净度要求应与生产要求一致,应有捕尘和预防交叉污染办法。70口服固体制剂的gmp检查第70页-04许多企业认为称量间不利用回风能够代替捕尘设施，有些有捕尘设施达但达不到不到效果。71口服固体制剂的gmp检查第71页-04*1801

洁净室(区)水池、地漏不得对药品产生污染。72口服固体制剂的gmp检查第72页-04经常发觉有企业洗衣间在洗衣时将地漏盖打开排水。企业称下面有回水弯。

讨论：回水弯是否适合用于洁净厂房？73口服固体制剂的gmp检查第73页-04

2801

质量管理部门依据需要设置试验室、中药标本室、留样观察以及其它各类试验室应与药品生产区分开

74口服固体制剂的gmp检查第74页-04

·生产车间设置中间产品检验室，往往与质量管理部门试验室相混同。有些企业是质量管理部门管理，有些是生产车间管理。生产车间能够，质量管理部门不行。75口服固体制剂的gmp检查第75页-043208

设备所用润滑剂、冷却剂等不对药品或容器造成污染

76口服固体制剂的gmp检查第76页-04

设备传动部件密封良好，预防润滑油、冷却剂泄漏对物料污染。用一伞状或碗状装置，固定在搅拌轴上，预防润滑油经过机械密封装置泄漏到罐体内。77口服固体制剂的gmp检查第77页-043301

与设备连接主要固定管道应标明管内物料名称、流向。

78口服固体制剂的gmp检查第78页-04

（1）在管道上用箭头表示流向，用汉字标明管内物料名称。

●注意应包含空气净化系统新风管、送风管、回风管应标明管内物料名称、流向。79口服固体制剂的gmp检查第79页-04

（2）管道、设备涂色提议：

①不锈钢、非金属管道及设备不涂色，即为本色。

②设备或管道保温层外有铝皮（或不锈钢皮）进行铠装时不涂色。80口服固体制剂的gmp检查第80页-04

③其余管道颜色提议采取

绿色—水；铝色—蒸汽；浅兰色—空气或氧气；白色—真空；黑色—其它液体；紫色—酸；粉红色—碱

（原国家医药管理局公布《医药工业设备及管路涂色要求》1988年11月29日公布）81口服固体制剂的gmp检查第81页-04*3905

物料应按批取样检验。82口服固体制剂的gmp检查第82页-04·物料未按要求取样件数进行取样。

·对个别供给商非同一批号物料，未按照供给商批号进行清理、分别取样。

83口服固体制剂的gmp检查第83页-04*4201待验、合格、不合格物料应严格管理。不合格物料应专区存放，应有易于识别显著标志，并按相关要求及时处理。如采取计算机控制系统，应能确保不合格物料及不合格产品不放行。84口服固体制剂的gmp检查第84页-04

·待验、合格、不合格物料未分库（分区）存放。

·现场个别物料未正确悬挂标志。

·不合格库（区）无有效隔离。

·不合格物料与退货在同一区域存放。85口服固体制剂的gmp检查第85页-04

4501

物料应按要求使用期限贮存，贮存期内如有特殊情况应及时复验。

86口服固体制剂的gmp检查第86页-04

·个别物料质量标准中未要求该物料使用期限。

·个别物料质量标准中暂定了使用期限，但未及时进行稳定性考查试验。

·个别物料质量标准中要求使用期限无制订依据（稳定性考查数据）

87口服固体制剂的gmp检查第87页-04

·物料复验管理文件未明确要求物料复验条件和范围。

·物料超出使用期限未按要求进行复验既投入使用。

·物料在储存过程中出现质量异常时未按要求进行复验。88口服固体制剂的gmp检查第88页-04

4802

洁净室(区)内应使用无脱落物、易清冼、易消毒卫生工具，卫生工具应存放于对产品不造成污染指定地点，并限定使用区域。

89口服固体制剂的gmp检查第89页-04·脱落纤维毛巾包含丝光毛巾

90口服固体制剂的gmp检查第90页-04

*5702药品生产验证内容应包含空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更。91口服固体制剂的gmp检查第91页-04·生产工艺规程应该是经工艺验证确认以后正式颁发执行。有些企业工艺验证因市场原因只做了一批，企业称，待有生产计划时再继续完成工艺验证。

讨论：同时验证是否能够在得出验证结论以前使用未经最终确认工艺生产并销售？92口服固体制剂的gmp检查第92页-04

*6201

生产工艺规程内容应包含：品名、剂型、处方和确定批量，生产工艺操作要求，物料、中间产品、成品质量标准和技术参数及贮存注意事项，物料平衡计算方法，成品容器、包装材料要求等。

93口服固体制剂的gmp检查第93页-04

生产工艺规程与注册标准或法定质量标准不一致。

生产工艺规程中常见缺点：

1、缺乏处方、生产批量等基础信息；

94口服固体制剂的gmp检查第94页-04

2、对生产场所和所用主要设备缺乏必要说明（如操作间位置和编号、洁净度等级、必要温湿度要求、设备型号和编号等）；

3、生产步骤说明不够详细（如物料查对、预处理、加入物料次序、混合时间温度等）；

95口服固体制剂的gmp检查第95页-04

4、缺乏中间控制方法及合格标准；

5、缺乏对中间产品、待包装产品贮存要求，包含容器、标签及特殊贮存条件说明；

96口服固体制剂的gmp检查第96页-04

6、仅有物料平衡程度值，无明确计算方法；

对需要尤其注意事项无相关说明，如对生产区和设备进行检验，在包装开始前，确认包装线清场已完成等。97口服固体制剂的gmp检查第97页-04

举例：某企业一批产品制粒分为八料,分三批进行沸腾干燥，一批为两料，两批为四料。从批生产统计来看干燥温度、风量等均一致，只有干燥时间不一致，一批为60分钟，两批为90分钟。98口服固体制剂的gmp检查第98页-04在其生产工艺规程中，没有干燥时间要求，也没有对应工艺验证数据支持。干燥时间是从哪里来？

99口服固体制剂的gmp检查第99页-04

*6601

药品应严格按照注册同意工艺生产。

100口服固体制剂的gmp检查第100页-04

·未严格按照注册同意工艺生产

如：按处方102%投料;低限制做。

讨论

1、在注射剂生产中，往往因为活性炭吸附等原因，造成主药含量下降而装量又不能调整，故预先超量加入；101口服固体制剂的gmp检查第101页-04

2、在口服固体制剂中，往往表现为低限制做。标准要求，含量范围为标示量93%～107%，中间体检测后，确定压片重量折算含量为96%；102口服固体制剂的gmp检查第102页-04比如：某企业欲生产230万片，投料230kg，每片含量0.1g。中间体颗粒总重量370kg，计划片重为370kg÷230万片=0.161g/片。而该片重主药含量为标示量91%，其指定压片重量为0.170,设定每片主药含量为标示量96.1%。103口服固体制剂的gmp检查第103页-04正确方法应该为标示量÷中间体含量(颗粒含量)=应压片重

既标示量0.1÷中间体含量56.2%=0.178g

允许偏差范围:0.166g～0.191g

陕西某企业称假如按照100%制作,每年将少收入1千万以上。104口服固体制剂的gmp检查第104页-04有些企业采取是固定片重。尤其是对于复方制剂，不需补料。

3、在中药制剂生产中，要求了每片制剂生药含量，既相当于生药量XXg，如：投入XX药材100kg，产出10万片。往往因为浸膏量过大，造成产出量加大，有些甚至到达150万片。

105口服固体制剂的gmp检查第105页-04在一次飞行检验中，举报信称该企业、降低生产步骤，成倍提升生产收率问题”

请看链接106口服固体制剂的gmp检查第106页-04企业做假做太平衡了,物料严丝合缝.企业称写错了,应为144.44kg,但其配制所使用量又为108.44kg。

在现场检验中，碰到怀疑问题，现场复原是最好方法之一。去年香丹注射剂调研就是采取了这一方法。

107口服固体制剂的gmp检查第107页-04

4、个别企业生产品种审批时，处方为中药提取物（如黄芩提取物），但该提取物无药品同意文号，假如企业从其它药品生产企业购置该提取物，是否能够？108口服固体制剂的gmp检查第108页-04

5、现场检验要求核查企业生产品种工艺是否为同意