癌症合并感染

癌症合并感染.

概述

癌症合并感染(infectionsincancerpatients)

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是指癌症病人在整个病程中受到包括细菌、真菌、病毒及寄生虫等病原体的感染。

*据统计，95％以上感染的病原体是细菌，其中60－65％为G-菌，主要为肠杆菌科和假单胞菌。

*Bodey等报道，中性粒细胞绝对计数＜0.5－1.0×109/L时，感染的发生率为14％，而中性粒细胞绝对计数＜0.1×109/L时，感染的发生率将增至24％－60％。

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粒细胞缺乏的持续时间、严重程度和发生频率都与感染发生相关。

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癌症合并感染尤其是粒细胞缺乏导致的感染，它是癌症的常见并发症,也是癌症病人死亡的常见原因。

一易感因素:恶性肿瘤本身与免疫缺陷有关粒细胞减少(肿瘤化疗、放疗等)局部防御屏障破坏(肿瘤局部浸润,创伤性操作，导致局部正常组织防御屏障破坏)免疫抑制剂的使用脾脏切除造血干细胞移植正常菌群的改变(条件致病菌)二.诊断要点（1）

病史:

癌症病人同时具有如下部分或全部易感因素：粒细胞减少症或粒细胞缺乏症、免疫功能低下、局部正常组织防御屏障破坏、肿瘤阻塞正常组织器官腔道、肿瘤坏死、置放导管、营养不良及长期卧床等。临床表现:

出现发热症状：一日三次口温达38℃或一次达38.5℃。受感染器官组织相应的临床表现：最常见的是呼吸道感染:如咽喉肿痛、咳嗽、咳痰，甚至气急、胸闷。泌尿生殖道感染：有尿频、尿急、尿痛等尿道刺激症状。消化道感染：有腹痛、腹泻、呕吐、便血、肛周胀痛等。其中，粒细胞缺乏症继发出血坏死性肠炎可见血性腹泻，伴有坏死物。胆道感染：右上腹痛，黄胆以及恶心呕吐症状。脑膜感染：主要表现头痛、恶心呕吐等颅内高压症状及脑膜刺激征。浆膜腔感染皮肤粘膜感染

诊断要点（2）3.体检明确感染病灶：严重粒细胞减少时的感染缺乏典型症状体征。发热和局部红痛是感染相对敏感的体征仔细体格检查包括牙周、咽、眼、耳、鼻腔、肺、放置导管区、皮肤和指甲周围部位、粘膜、肛周、泌尿生殖道以及各种穿刺、插管、手术创口等常见感染部位。4.实验室检查及辅助检查：明确病原体类型及其对药物敏感性。应争取在首次治疗前，根据病人可能的感染部位选择性进行咽分泌物、血、尿、痰、脑脊液及大便培养加药敏。必要时需要进行创伤性取材检查，如影像学高度怀疑肺部霉菌感染，可进行肺穿刺检查。

癌症感染的特点：

癌症患者并发感染时，往往不易及时诊断的原因:（1）免疫缺陷和原发疾病的存在使感染的临床表现不典型;（2）致病微生物是常常对正常人不致病或是毒力很弱的致病菌。（3）混合感染机会多，常难以确定何种为病原体;（4）常并存多系统功能紊乱，使某些检查不能进行，确定病原体困难。另一方面，癌症感染确诊患者，治疗困难:（1）患者有不同程度的粒细胞减少，使抗生素作用发挥受到影响;（2）菌种复杂，且多有耐药性;（3）并发菌血症多，全身情况差;（4）感染部位较多。2000-2001研究年度13家医院共集

致病菌2554株革兰阴性菌1596株62.5%革兰阳性菌958株37.5%

癌症感染常见的致病菌有：

革兰阳性需氧菌：如金葡菌、表葡菌、A组和B组溶血性链球菌、肺炎球菌、肠球菌等;

革兰阴性球菌：如脑膜炎球菌、淋球菌、卡他摩拉菌等;

革兰阴性需氧杆菌：如假单胞菌属（绿脓杆菌和其他假单胞菌）、粪产碱杆菌、军团菌属等;

革兰阴性兼厌氧菌：如肠杆菌科细菌（大肠杆菌、肺炎杆菌、肠杆菌属等）、流感杆菌。

此外，还有结核杆菌、革兰阳性厌氧杆菌等。临床常见的其他致病微生物有支原体属、衣原体属、各种病毒、各种真菌（念球菌属、隐球菌）、某些原虫。具体所感染的病原菌与所处的环境中菌群及感染部位有关*口咽部感染及食管炎多为白色念珠菌，金葡菌少见*肺部感染多为金葡菌、克雷伯杆菌、假单胞菌、埃氏大肠菌、绿脓杆菌、肠球菌、链球菌、弗劳地枸橼酸菌属以及真菌等。皮肤感染多为金葡菌及表皮葡萄球菌等。白血病肛周感染多为绿脓杆菌。癌症病人感染的预防保持自身清洁，注意饮食卫生，避免食入不洁食物。保持环境清洁，与易感患者接触的所有人员，尤其是医务人员应经常洗手。减少创伤性检查，避免医源性感染。预防性应用抗生素，主要用于感染高危患者。对于中性粒细胞绝对计数＜0.5×109/L的粒细胞缺乏症患者，应采取保护性隔离措施，净化房间空气，可预防性应用抗生素。

治疗原则：

1.癌症病人合并感染的治疗方法与其他感染相似，需及时治疗有效控制感染，以免出现严重后果。2.在未确诊或无法确定病原体时，可凭经验开始治疗，一旦确诊感染病原体的类型，则可以根据药敏试验结果给予敏感的药物。合理用药基本原则及早确立致病原熟悉药物特性(抗菌特性、药动学特性、不 良反应等)病员状况(生理特点、肝肾功能、免疫状况)避免滥用(预防用药、局部用药、病毒感染、 联合用药)正确的给药方案

经验治疗

临床上常见的细菌感染治疗方案每要根据致病菌种类和药敏试验的结果来制定或/和修正给药方案，故病原学诊断对于合理应用抗菌药具有重要的指导意义。

但多数情况下在获得阳性培养包括血液、体液、组织液等和药敏结果前，临床医生须根据病史、症状、体征以确定感染部位、感染性质等，来制定用药方案，称之为经验治疗。

经验治疗不等于随意用药，也必须遵循一定的原则：

（1）病毒性疾病和发热原因不明者不宜随意用抗生素。

*除病情严重并怀疑为细菌感染外，否则可使临床

症状不典型和病原菌不易被检出，以致延误正确

诊断与治疗。

*上呼吸道感染以及咽痛、咽峡炎，大部分是病毒

感染所致，多不必应用抗菌药物。

（2）严格按照适应证选药

一般情况下，社区获得性呼吸道感染仍以革兰阳性球菌为多见。尿路和胆道感染以革兰阴性菌为多见。皮肤伤口感染以金黄色葡萄球菌为多见。选药时还应根据病人全身情况，肝、肾功能，感染部位，药物代谢动力学特点，本地区细菌耐药性年度监测资料、不良反应和价格等方面因素综合考虑。

（3）足量的药物，足够的疗程

*剂量过小，不但无治疗作用，反易使细菌产生耐药性；

剂量过大，不仅造成浪费，还会带来严重的毒副作用。

*疗程过短易使疾病复发或转为慢性。

*可以联合二种抗菌药物，即可不必三药联用或四药联用（结

核除外）。

（4）应尽量避免局部应用抗菌药，因其易发生

过敏反应和耐药菌的产生。

（5）应严格掌握预防用药的适应证（术前预防

用药等）。

第三代头孢

肠杆菌科 绿脓 耐酶 排泄 其他噻肟 ++++ + 耐 肾 肝内代谢哌酮 ++ +++ 不耐 肝胆 出血倾向曲松 ++~+++ ++ 耐 肝胆 半衰期长， 入CSF多他定 +++ ++++ 耐 肾 免疫缺陷 者感染碳青霉烯类

亚胺培南美罗培南帕尼培南泰能美平克倍宁

ImipenemMeropenemPanipene

G++++~++++~+++

肠杆菌科+++++++++~++++

绿脓杆菌++~++++++++

厌氧菌+++++++++

对去氢肽酶不稳稳定尚稳稳定性中枢毒性+++

+现行经验疗法

病情用药中性粒细胞<500×106/L头孢他定+丁胺卡那；亚胺培南中性粒细胞低：>60y，青过敏万古+氨曲南血肌酐异常高哌拉+头孢他定第8颅神经损害中性粒细胞>500×106

病情稳苯唑（邻氯、头孢）+丁胺卡那头孢他定亚胺培南弥漫性肺浸润SMZ—TMP

多发性实变大环内酯导管感染万古严重腹泻、腹部明显症状甲硝唑广谱抗生素正规使用无效加两性B，表

粒缺性发热抗感染经验治疗单药治疗头孢他啶头孢吡肟亚胺培南美罗培南二药治疗头孢他啶+氨基糖苷类头孢吡肟+氨基糖苷类抗假单胞菌青霉素(如哌拉西林、替卡西林、阿洛西林)+氨基糖苷类抗假单胞菌青霉素+环丙沙星万古霉素应用指征：临床不稳定血中分离到G+菌其它β-内酰胺过敏(可用万古霉素+氨曲南)严重粘膜炎(和Ara-c有关)*喹诺酮类(环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星)预防者静脉内导管部位红斑触痛在等待培养结果的同时及相关蜂窝组织炎或窦道感染MRSA高发机构或病人已知存在MRSA感染；如用碳青霉烯类，不用加万古霉素，因为这些药物对口腔G+菌活性高。经验性治疗具体措施对于轻度感染：可口服阿莫西林或头孢克洛或左旋氧氟沙星等。对不危及生命的中重度感染静脉使用头孢曲松。对可能危及生命的重度感染：可选用头孢他定或碳青酶烯类（亚胺培南，美罗培南，厄他培南）或第四代头孢菌素。*对疑为绿脓杆菌感染：可选用头孢他定单药或联合丁胺那霉素。说明：更多研究认为，碳青酶烯类抗菌谱最广，可以杀灭院内感染顽固性细菌，具有良好的耐酶性，使β-内酰胺环不被细菌产生的酶分解，其耐药率最低为5％；头孢他定8％；头孢三嗪32％；头孢噻肟38％；与其他β-内酰胺类抗生素无交叉耐药。因此，对于高危病人应选用单一、广谱、高效的抗生素，其抗菌谱尽量覆盖可能导致感染的病原菌，如泰能1.0静滴q8h或头孢他定1.0静滴q8h，直到热退后5－7天。广谱抗生素连续用药5－7天以上，应考虑给予预防真菌感染药物，如氟康唑50mgpoqd。

病原菌明确后治疗

一旦病原菌明确，应根据药敏试验结果毫不犹豫地换用敏感的窄谱抗生素，实行降阶梯治疗。特殊感染治疗粒细胞缺乏伴感染(1)保护性隔离当中性粒细胞绝对计数＜0.5×109/L时对患者进行保护性隔离，减少患者发生外源性感染的机会。具体有两种方式：层流病房隔及简易隔离.(2)皮肤护理

(3)口腔、上呼吸道、泌尿道的护理当ANC＜0.5×109/L时，60％的感染发生在口腔、上呼吸道、泌尿道。(4)抗生素的应用

1.风险评估：低危：a.发热是出院后发生的。b.没有出现必须住院治疗或停止院外观察的相关疾病。c.预计患者中性粒细胞绝对计数＜0.1×109/L少于7天。d.ECOG评分0－1分。e.肌酐≤2mg/dL，肝功能≤正常值高限的3倍。高危（具有以下任何因素之一）：a.患者在住院期间发热。b.患者疾病不稳定。c.预计患者中性粒细胞绝对计数＜0.1×109/L不少于7天。d.肌酐＞2mg/dL，肝功能＞正常值高限的3倍。e.肿瘤未控或进展。f.出现肺炎或其他复杂感染。2.初始经验性治疗：一般持续3－5天，低危：口服环丙沙星＋阿莫西林.如已预防性使用喹诺酮类，不再推荐口服抗生素方案。高危：静脉用抗生素，可选单药：头孢吡肟、头孢他啶、美罗培南、亚胺培南、厄他培南；治疗时间根据临床病程、中性粒细胞恢复时间、药物毒性来综合判断。（5)刺激造血：（6）支持对症治疗：

图4

抗生素治疗持续时间及调整抗生素治疗持续时间3天内热退第7天前ANC≥500/uL7天后停药第7天前,ANC<500/uL低危:临床情况稳定高危:ANC<100/uL粘膜炎不稳定的体征持续发热ANC≥500/uLANC<500/uLANC≥500/uL后至少4-5天停药继续治疗2周重新评估重新评估热退后至少5-7天停药继续抗生素治疗无疾病部位病情稳定者停药抗生素治疗持续时间2)与置导管有关的感染

大多数为革兰氏阳性感染，少数是革兰氏阴性菌或真菌感染。治疗的最好办法是更换或取出导管,选用万古霉素0.8静滴Bid

或舒普深1.0静滴Bid待导管病原菌培养结果，换用相应敏感抗生素。出口部位蜂窝组织炎加万古霉素。窦道感染加万古霉素；去除导管。导管周围结节切开引流；如感染，加合适的抗生素，去除导管。曲霉属和分枝杆菌属引去除导管，局部清创，可能需要窦道切除术加合适的起的局部感染抗微生物制剂。导管相关菌血症加合适的抗生素。由非常耐药的细菌病原引起的感染(如芽胞杆菌属、JK群棒杆菌、分枝杆菌属、可能念珠菌属)，要去除导管。3)真菌感染接受其他T细胞免疫抑制剂治疗遗传,严重免疫缺陷异体HSCT移植受者宿主因素中性粒细胞减少征4days未明原因发热广谱抗生素移植物抗宿主病>3周以上类皮质激素<36°Cor>38°Cand既往真菌病AIDS免疫抑制药>10days粒缺中性粒细胞减少征>3周以上类皮质激素侵袭性真菌感染性疾病的预后

死亡率在25~60%之间，最高可达90%

病人住院时间和治疗经费大幅增加确诊侵袭性肺部真菌感染

临床诊断侵袭性肺部真菌感染

拟诊侵袭性肺部真菌感染

IFI的诊断标准级别宿主因素临床特征微生物学组织病理学确诊（proven）±++△+临床诊断（probable）+++_拟诊（possible）++__注：﹢有﹣无△肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除肺孢子菌外）经验治疗的重要性！IFI诊断困难、需要时间长；治疗越及时，越能改善预后；IFI对抗真菌药物的需求需要广谱抗真菌剂，可满足经验和一线治疗各种念珠菌感染的需求；可治疗曲霉菌感染；安全性好；作用机理分类代表性类别代表性品种作用于细胞膜麦角固醇结合剂多烯类两性霉素B作用于细胞壁β-1，3葡聚糖合成酶抑制剂棘白菌素类卡泊芬净米卡芬净作用于细胞膜固醇14-α去甲基酶抑制剂唑类氟康唑伊曲康唑伏立康唑作用于细胞核抑制RNA、DNA合成氟胞嘧啶类5-氟胞嘧啶适应症适应证两性霉素B卡泊芬净伊曲康唑氟康唑伏立康唑念珠菌病√√√√√曲霉菌√√√√隐球菌√√√√毛霉菌√足放线病菌√镰刀菌√多烯类两性霉素B及含脂制剂制霉菌素脂质体（Liposomalnystatin）吡咯类（azole）(三唑类,triazole）氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑(Posaconazole)棘白菌素类（Echinocandins）卡泊芬净米卡芬净(Micafungin,)阿尼芬净(Anidulafungin)氟胞嘧啶常用抗真菌药物中性粒细胞减少患者侵袭性念珠菌病治疗指南

若念珠菌菌种尚未明确，专家组建议多数患者可以使用棘白菌素（卡泊芬净负荷剂量70mg，以后50mgqd；米卡芬净100mgqd；阿尼芬净负荷剂量200mg，以后100mgqd），或者两性霉素B脂类剂型（每天3mg/kgiv）（AII）。轻症患者且近期没有用过氮唑类药物的患者，选择氟康唑（负荷剂量800mg，以后每天400mg）是合理的（BIII）。如果想覆盖到其他霉菌，可以使用伏立康唑（BIII）。克柔氏念珠菌感染的患者，建议使用棘白菌素或两性霉素B脂类剂型作为初始治疗（AII）。已经使用伏立康唑或氟康唑治疗并取得临床改善的患者，随访培养也阴性，可以继续使用这种氮唑类药物直到治疗结束（BIII）。中性粒细胞减少患者侵袭性念珠菌病治疗指南

近平滑念珠菌感染的患者，建议氟康唑或两性霉素B脂类剂型作为初始治疗（BII）。克柔氏念珠菌感染的患者，建议使用棘白菌素或伏立康唑作为初始治疗（BII）。没有持续性真菌血症或转移性并发症的念珠菌血症的建议疗程为证实念珠菌从血流中清除、念珠菌血症症状消失及粒细胞减少缓解后2周（AIII）。如果逻辑上可行，建议拔除静脉导管（BII）。感染类型

治疗a首选备选b侵袭性肺曲霉病伏立康唑（第一天6mg/kgIVq12h,随后4mg/kgIVq12h；口服剂量为200mgq12h一次）L-AMB(3-5mg/kg/dIV),卡泊芬净（第一天70mgIV,随后50mg/dIV),米卡芬净（100－150mg/dIV；尚未确定标准剂量c),泊沙康唑（初始剂量200mgQID,病情稳定后改为400mgBIDpo.d)伊曲康唑（剂量根据不同的剂型来确定)ea大部分类型曲霉病的最佳疗程尚未确定。治疗肺部曲霉感染时，治疗至所有的临床和影像学表现消失或稳定。b备选（补救）治疗用于首选治疗无效或不能耐受的患者c已评价了米卡芬净作为侵袭性曲霉病补救治疗的疗效，但这一适应症尚需进一步研究，而且剂量尚未确定。d泊沙康唑已得到欧盟批准可用于侵袭性曲霉病的补救治疗，但对其是否可作为曲霉病的首选治疗尚未进行评价。e伊曲康唑治疗侵袭性肺曲霉病的剂量决定于其剂型。片剂剂量为600mg/dX3天，随后400mg/d。虽然有一些病例报道中应用了伊曲康唑口服液，但其实口服液尚未被批准用于侵袭性曲霉病。侵袭性肺曲霉病治疗指南

在高度怀疑侵袭性曲霉病的患者中,应在诊断评价的同时及早进行抗真菌治疗(A-I).推荐静脉或口服伏立康唑作为大部分侵袭性肺曲霉病患者的首选初始治疗(A-I).

补救治疗的药物包括帕沙康唑(B-II)、伊曲康唑(B-II)、卡泊芬净(B-II)或米卡芬净(B-II).需在明确诊断的情况下进行补救治疗.然而在伏立康唑初始治疗失败的侵袭性肺曲霉病患者中不推荐使用伊曲康唑作为补救治疗.

由于缺乏严格的前瞻性对照试验,不推荐常规进行初始联合治疗(B-II).对于侵袭性肺肺曲霉病治疗成功至关重要的一点是逆转免疫缺陷状态(如减少皮质激素的剂量)或从粒缺中恢复.侵袭性肺曲霉病治疗指南

#通常推荐侵袭性肺曲霉病的疗程最短为6-12周;在免疫缺陷患者,应在免疫缺陷时期持续治疗直至病灶消散.#在病情稳定的患者中,口服伏立康唑使长期治疗变得更加方便.在已治疗成功的侵袭性曲霉病患者中,若预期将发生免疫抑制,重新应用抗真菌治疗能预防感染复发(A-III).侵袭性肺曲霉病治疗指南侵袭性肺曲霉病的治疗检测包括连续的临床评价(症状和体征)、影像学评价(通常是定期肺CT检查).肺CT检查的频率应个体化,视肺部炎症浸润速度而定.在治疗的最初7-10天,尤其是在粒缺恢复的情况下,肺部炎性渗出的范围有可能增大.连续的血清半乳甘露聚糖(一种曲霉抗原)测定在治疗监测中很有应用前景.虽然半乳甘露聚糖随时间不断升高提示预后不良,但半乳甘露聚糖恢复至正常水平并不能作为停止抗真菌治疗的惟一标准(B-III).侵袭性肺曲霉病治疗指南经验治疗无侵袭性真菌感染证据≤7天停止治疗开始经验治疗侵袭性真菌感染证据≤7天继续治疗开始下列情况亦须抗真菌治疗:持续粒细胞减少性发热(5-7天)

加抗真菌经验治疗(两性霉素B0.5-0.6mg/kg/日、两性霉素B脂质制剂或氟康唑400mg/日)。如果起始治疗时已给予氟康唑，不明原因粒细胞减少性发热持续>3天时改用两性霉素B。粒细胞减少第14天或以后不明原因又发热，同时接受广谱抗生素怀疑真菌感染。经验性用两性霉素B(0.5-0.6mg/kg/天)或脂质制剂。胸部CT检查明确有无真菌感染，提示真菌感染，通过痰、支气管肺泡灌洗或活检确立培养诊断。如仍不能诊断，用两性霉素B(1.0-1.5mg/kg/日)或脂质制剂。骨髓恢复时仍持续不明原因发热或复发

考虑肝脾念珠菌病4)病毒感染

#带状疱疹仅发生于过去有水