手性药物技术指导建议原则专家讲座

.01征求意见稿手性药品药学研究技术指导标准（第二稿）手性药物技术指导建议原则第1页手性药品研究技术指导标准内容模块1、概述部分：手性研究很主要2、合成部分：手性原料药合成过程中手性中心引入方式及其与其它研究间关联度3、分析部分：手性药品结构确证及建立质量标准4、制剂部分：处方筛选和确定过程中，怎样防止手性构型发生改变手性药物技术指导建议原则第2页一、概述部分（概念和主要性）

1、概念：

三维结构物体所含有与其镜像平面形状完全一致，但在三维空间中不能完全重合性质，正如人左右手之间关系，称之为手性，含有手性化合物即称为手性化合物手性药品药学研究技术指导标准手性药物技术指导建议原则第3页手性药品药学研究技术指导标准

2、主要性：1、药品药理作用完全或主要由其中一个对映体产生。如S-萘普生镇痛作用比其R异构体强35倍2、两个对映体含有完全相反药理作用。如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵右旋异构体为阿片受体激动剂，而其左旋体则为阿片受体拮抗剂。3、一个对映体有严重毒副作用。如驱虫药四咪唑呕吐副作用即由其右旋体产生。手性药物技术指导建议原则第4页4、两个对映体药理作用不一样，但合并用药有利。5、两个对映体含有完全相同药理作用。如普罗帕酮两个对映体即具有相同抗心率失常作用

手性药品药学研究技术指导标准结论：含有手性中心药品，不进行手性研究是不行。手性药物技术指导建议原则第5页手性药品药学研究基本思绪

手性药品药学研究基本思绪为：除了要遵照已经有各项药学研究技术指导标准外，还需要针对手性药品特点进行研究。结构确证研究与原料药制备工艺间关系

对于经过化学合成制备手性药品来说，在确证其立体构型时，应充分利用从制备工艺中所获取信息，为结构确证提供必要线索，从而使结构确证研究更轻易进行。在判定立体异构体杂质结构时，也能够结合制备工艺中各步反应机理与可能副反应来综合分析，确定杂质可能结构范围后，再选择一些针对性强结构确证方法加以验证，以降低杂质结构确证研究工作量，降低其难度手性药品药学研究技术指导标准手性药物技术指导建议原则第6页质量研究及标准制订与其它研究间关系

1.与制备工艺间关系质量研究时应结合制备工艺，分析工艺中可能产生手性杂质，确定须在质量研究中分析检测目标杂质，然后依据这些杂质是属于非对映异构体还是对映异构体，选取适当分析方法，而且有针对性进行这些杂质检测方法验证工作2.与稳定性研究间关系

质量研究应对稳定性研究中采取手性分析方法进行全方面验证工作，以确保分析方法立体专属性。其次，依据稳定性研究中手性杂质改变情况，判断手性药品立体构型在各种环境原因影响下，以及放置过程中是否稳定，是否有外消旋化现象产生，从而确定是否需在质量标准中控制这些手性杂质。手性药品药学研究技术指导标准手性药物技术指导建议原则第7页三、原料药制备

手性药品作为一类特殊化学药品，对其制备工艺研究首先需要遵照化学药品制备工艺研究指导标准，然后才能考虑其特殊性。在进行制备工艺研究时，手性药品一个特殊点即在于：在研究与制备过程中需要随时关注手性中心改变，并控制其光学纯度。（一）、直接从起始原料或试剂中引入

终产品光学纯度主要取决于以下两个方面：起始原料或试剂光学纯度；后续反应过程是否会影响到已经有手性中心，从而产生外消旋化可能性及程度。在进行工艺研究时，对引入手性中心后每步反应中间体中立体异构体杂质进行检测。如没有发生外消旋化，则只需依据工艺优化与验证结果，在制备工艺中严格控制工艺操作参数即可；如可能会发生部分外消旋化，则除了需严格控制工艺操作参数外，还需采取可靠指标对中间体光学纯度进行控制，即对该步反应中间体中立体异构手性药品药学研究技术指导标准手性药物技术指导建议原则第8页（二）经过不对称合成1、首先应尽可能查阅相关文件资料，充分了解所用不对称合成反应反应机理、反应条件、立体选择性等，以选取适当反应2、在工艺研究中应对该步不对称反应工艺操作参数进行筛选优化，对产物立体异构体进行严格监测，确定反应工艺条件与反应产物光学纯度控制指标3、引入手性中心后，进行后续反应时仍可能产生外消旋化，故一样需要依据终产品质控难度分别采取不一样过程控制方式，来综合控制终产品光学纯度。手性药品药学研究技术指导标准手性药物技术指导建议原则第9页（二）经过不对称合成1、首先应尽可能查阅相关文件资料，充分了解所用不对称合成反应反应机理、反应条件、立体选择性等，以选取适当反应2、在工艺研究中应对该步不对称反应工艺操作参数进行筛选优化，对产物立体异构体进行严格监测，确定反应工艺条件与反应产物光学纯度控制指标3、引入手性中心后，进行后续反应时仍可能产生外消旋化，故一样需要依据终产品质控难度分别采取不一样过程控制方式，来综合控制终产品光学纯度。手性药品药学研究技术指导标准手性药物技术指导建议原则第10页（三）消旋体拆分采取手性拆分试剂与外消旋中间体或终产品反应生成非对映异构体，分离纯化得到所需非对映异构体，再去掉手性拆分试剂，从而得到所需手性药品1、采取光学纯度尽可能高拆分试剂2、尽可能纯化与拆分试剂反应所得非对映异构体，因为这是控制成品光学纯度主要步骤手性药品药学研究技术指导标准手性药物技术指导建议原则第11页四、结构确证

手性药品结构确证总体标准：应注意确证手性药品分子绝对构型，对各手性中心绝对构型是R还是S均应确证清楚。对于单一立体异构体，只需确证其绝对构型；而对于立体异构体混合物，需要对各立体异构体立体构型及相互间百分比进行确证手性药品药学研究技术指导标准手性药物技术指导建议原则第12页四、结构确证

（一）手性药品结构确证基本标准

手性药品结构确证总体标准：应注意确证手性药品分子绝对构型，对各手性中心绝对构型是R还是S均应确证清楚。对于单一立体异构体，只需确证其绝对构型；而对于立体异构体混合物，需要对各立体异构体立体构型及相互间百分比进行确证手性药品药学研究技术指导标准手性药物技术指导建议原则第13页（二）手性药品立体构型确证主要方法

1．X射线衍射法（XRD）

因为单晶X射线衍射法能够独立确定分子绝对构型，所以在其它相关信息比较缺乏情况下，如要确证手性药品绝对构型，提议采取单晶X射线衍射法

(因为单晶X射线衍射结构分析对象仅为一颗晶体，样品缺乏普遍性，仍需其它方法佐证手性药品样品立体构型一致性，或对药品样品进行粉末X射线衍射试验，用单晶结构数据理论计算手性药品立体构型粉末X射线衍射图谱，将粉末X射线衍射试验值与理论计算值比较，当二者一致时即可确定手性药品立体构型。另外，在药品中还有15%左右样品因为各种原因不易形成单晶体，从而在一定程度上限制了本方法使用）手性药品药学研究技术指导标准手性药物技术指导建议原则第14页（二）手性药品立体构型确证主要方法

2．圆二色谱（CD）

该项测试原理主要是经过测定光学活性物质（待测物）在圆偏振光下Cotton效应，依据Cotton效应符号取得药品结构中发色团周围环境立体化学信息，并与一个绝对构型已知与待测药品结构相同化合物Cotton效应相比较，即可能推导出待测物绝对构型。

手性药品药学研究技术指导标准手性药物技术指导建议原则第15页（二）手性药品立体构型确证主要方法

3、旋光光谱（ORD）

经过比较相关化合物（药品）旋光性，可得到手性药品相对构型信息。4、核磁共振法（NMR）

4.1NOESY或NOE差谱

4.2经过测定手性衍生物NMR来确定其绝对构型。

手性药品药学研究技术指导标准手性药物技术指导建议原则第16页（二）手性药品立体构型确证主要方法

3、旋光光谱（ORD）

经过比较相关化合物（药品）旋光性，可得到手性药品相对构型信息。4、核磁共振法（NMR）

4.1NOESY或NOE差谱

4.2经过测定手性衍生物NMR来确定其绝对构型。

手性药品药学研究技术指导标准手性药物技术指导建议原则第17页五、制剂处方及工艺

经过对手性药品前期研究工作，已基本确定手性药品立体构型稳定情况，如其稳定PH范围，固态及液态下构型稳定情况，对光、热、空气等原因稳定情况等。这些是手性药品制剂剂型选择时需要考虑主要原因。比如，研究显示手性药品在溶液状态下立体构型不够稳定，可发生外消旋化，则不宜选择注射剂、口服溶液等液体剂型手性药品处方筛选及工艺研究重点是经过选择适宜辅料和工艺条件，防止引发手性药品立体构型转变。研究中应经过对应验证试验证实选择处方及制备工艺不会引发手性药品立体构型改变手性药品药学研究技术指导标准手性药物技术指导建议原则第18页六、质量研究与质量标准（一）质量研究1、研究项目确实定

在质量研究中要综合考虑药品研发全过程确定研究项目。判别、光学纯度检验和含量测定等项目标取舍可统筹考虑，反应药品立体化学特征2、分析方法及其选择3、分析方法验证

方法验证应参考分析方法验证技术指导标准，对于光学纯度检验方法验证，立体专属性是考查重点手性药品药学研究技术指导标准手性药物技术指导建议原则第19页六、质量研究与质量标准（一）质量研究1、研究项目确实定

在质量研究中要综合考虑药品研发全过程确定研究项目。判别、光学纯度检验和含量测定等项目标取舍可统筹考虑，反应药品立体化学特征2、分析方法及其选择3、分析方法验证

方法验证应参考分析方法验证技术指导标准，对于光学纯度检验方法验证，立体专属性是考查重点手性药品药学研究技术指导标准手性药物技术指导建议原则第20页六、质量研究与质量标准4、定量方式手性药品药学研究技术指导标准手性药物技术指导建议原则第21页六、质量研究与质量标准（二）质量标准1、手性药品光学纯度控制标准手性药品药学研究技术指导标准手性药物技术指导建议原则第22页六、质量研究与质量标准（二）质量标准2．质量标准制订2.1、原料药【性状】项下比旋度是手性药品特征之一【判别】项目标设置需要依据质量标准整体情况综合加以考虑【检验】项下光学异构体检验是手性药品主要质控项目之一【含量测定】在判别和检验项能够反应手性药品光学特征和光学纯度时，可采取非立体专属性测定方法2.2、制剂制剂质量标准光学特征控制项目标制订，需要考虑制剂过程、储运过程对药品光学特征影响手性药品药学研究技术指导标准手性药物技术指导建议原则第2