合理使用抗生素专家讲座

合理使用抗生素合理使用抗生素第1页

合理使用抗生素标准了解抗生素药效，针对指征选取抗生素；结合患者全身情况选取适宜抗生素；经验治疗与药敏检验相结合，尽早按病原用药；了解药代动力学和药效学制订合理用药方案；亲密监察并及时处理抗生素不良反应。合理使用抗生素第2页一、了解抗生素药效针对指征选取抗生素（一）ß内酰胺类1、青霉素类

*青霉素对葡萄球菌以外Gr+球菌和奈瑟菌属感染，应为首选药！

*苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林、双氯西林等耐酶青霉素对ß-内酰胺酶稳定，主要用于产酶葡萄球菌所致各种感染；

*以氨苄西林和阿莫西林为代表氨基青霉素，对Gr+菌效果不如青霉素，但对流感杆菌、肠球菌及部分肠杆菌有抗菌作用。合理使用抗生素第3页

2、头孢菌素类

第一代头孢菌素

对耐青霉素葡萄球菌、其它Gr+菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、流感杆菌等有交叉抗菌活力:其中头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉啶等口服品种，适合用于各种轻-中度感染;而注射用药血药浓度较高，对敏感菌重度感染有效；

合理使用抗生素第4页

第二代头孢菌素

对Gr+菌活性与一代头孢比较相近或稍差，而对Gr-菌活性作用则增强，但对部分肠杆菌耐药。用于Gr+和Gr–菌敏感各种感染。惯用具种有：头孢呋辛/克洛/孟多/替安等。前二者片剂是口服代表品种。合理使用抗生素第5页

第三代头孢菌素

对ß-内酰胺酶更稳定，抗菌谱更广泛，对肠杆菌科细菌、奈瑟氏菌、流感杆菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、部分厌氧菌有强大抗菌活力。但对葡萄球菌作用较一代和二代头孢菌素差。

合理使用抗生素第6页第三代头孢菌素注射后，血药浓度高、脑脊液中能到达有效血药浓度、对肝/肾毒性较低，为其三个特点，故适合用于：严重Gr–及敏感Gr+菌感染、病因不明感染经验治疗、以及院内感染。惯用具种：头孢噻肟/凯福隆、头孢曲松/菌必治（半衰期达8h可qd用药）、头孢哌酮/先锋必（抗铜绿假单孢菌）、头孢他啶/复达欣（抗铜绿假单孢菌活力最强）；其口服品种有头孢特仓酯、头孢克肟、头孢泊肟酯等。合理使用抗生素第7页第四代头孢菌素同三代头孢菌素比较：对ß内酰胺酶更稳定，抗菌谱深入扩大，其中：

头孢匹美/马斯平---用于Gr+/-菌感染，如金葡菌、链球菌、铜绿假单孢菌、克雷伯菌及流感嗜血杆菌引发肺炎、菌血症及败血症。

头孢匹罗---用于耐药金葡菌/铜绿假单孢菌/肠杆菌/柠檬酸菌感染。

头孢立定---对铜绿假单孢菌有特效，是头孢哌酮抗菌活力32倍。合理使用抗生素第8页3、其它ß内酰胺类

1）头酶素对ß-内酰胺酶稳定，抗菌谱与二代头孢相近，对肠杆菌作用强，对厌氧菌包含脆弱类杆菌也有良好活性。主要品种有：头孢西丁/美唑/替坦/拉腙等。适合用于：厌氧菌或厌氧菌与需氧菌混合感染，如腹腔感染、盆腔感染、肺脓肿等。合理使用抗生素第9页2）单环ß-内酰胺类对各种ß-内酰胺酶稳定，对Gr–菌作用强，对Gr+菌及厌氧菌作用差，属窄谱抗菌素！以安曲南为代表。适应证：Gr–菌感染或三代头孢无效Gr–菌感染。合理使用抗生素第10页3）碳青霉素类抗菌谱极广，对对Gr-菌、Gr+需氧菌和厌氧菌有强大活性，对ß-内酰胺酶稳定。代表品种为亚安培南/泰能，美洛培南/美平。适应证：各种细菌所致严重感染、病因不明感染、院内感染以及免疫缺点感染者。合理使用抗生素第11页4）ß-内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦，其中以三唑巴坦作用最强；临床产品有：阿莫西林—克拉维酸、替卡西林—克拉维酸。氨苄西林—舒巴坦，以上产品适合用于产酶金葡菌、肠杆菌、流感杆菌、淋球菌、卡他莫拉菌、脆弱类杆菌等感染。哌拉西林—三唑巴坦还适合用于铜绿假单孢菌引发严重感染。合理使用抗生素第12页（二）喹诺酮类第一代奈啶酸仅对Gr-菌有效/吸收差/反应多；第二代吡哌酸对Gr-杆菌有效可用于尿路感染；第三代氟喹诺酮类（氟哌酸/环丙/依若/氧氟/左氟/洛美/培氟沙星等），对Gr-/+菌、铜绿假单孢菌都有效。体内分布广、半衰期长、反应轻、耐药率低，可用于各种感染；第四代莫西/加替/司帕/左氧氟沙星，对Gr-/+菌及需氧/厌氧菌、支/衣原体作用强，能安全、有效地治疗各种感染。合理使用抗生素第13页（三）新大环内酯类特点是：均为依靠红霉素衍生物，对胃酸稳定、生物利用度高、半衰期长，如罗红、地红、克拉、阿奇霉素等，抗菌谱加宽，对葡萄球菌、链球菌、流感杆菌、支原体、衣原体、非结核分支杆菌都有效；不良反应轻而少；可qd用药；组织浓度高、分布广，如阿奇在前列腺浓度是血10倍、是治疗呼吸道感染如小区取得性肺炎、尿路感染惯用药。合理使用抗生素第14页（四）氨基糖苷类对Gr-杆菌如大肠/肺炎/流感杆菌抗菌活力强；对沙雷菌、肠杆菌、拘橼酸菌、铜氯假单孢菌、不动/产碱杆菌敏感。对葡萄球菌和Gr-杆菌有3h或更长久后续作用（PAE)。主要品种：链霉素主用于结核病；卡那霉素趋于淘汰；庆大耐药率较高；阿米卡星耐药率最低；妥布和西索米星与庆大有交叉耐药；另外外还有核糖霉素、小诺霉素、奈替米星、新霉素。合理使用抗生素第15页二、了解抗生素药代动力学和

药效学制订合理给药方案

1、口服吸收率在80-90+%抗生素：阿莫西林、头孢氨苄、头孢拉啶、氯霉素、克林霉素、氟喹酮、半合成四环素、甲硝唑、复方新诺明、青酶素V等，故均可口服给药；

2、轻易穿透血-脑屏障药品：磺胺、青霉素类、头孢孟多/呋辛、氨曲南、林可/磷/万古/氯霉素、氟康唑、5-氟尿嘧啶、甲硝唑、氟喹酮等，均可用于CNS感染；

合理使用抗生素第16页

3、“屏障”穿透力或组织“亲和力”-----

对血-肺/血-支气管屏障穿透力:*以大环内酯类、氯霉素、TMP、甲硝唑和利福平最强；次为氨基糖苷类、半合成四环素类和万古霉素，在肺部感染治疗中这些药品含有相当地位；

合理使用抗生素第17页

*

ß-内酰胺类如青霉素、头孢菌素类在痰液及支气管分泌物中浓度仅为血液1%--10%，但因其用量可较大，炎症时渗透药品浓度显著升高，亦可达有效水平，而常被用于肺部感染；

*喹诺酮类在肺组织中浓度可达血3-4倍，对造成肺部感染大多数致病菌有强大抗菌作用，故为肺部感染，尤其是医院内Gr-杆菌感染主要治疗药品。合理使用抗生素第18页4、在其它组织、器官代谢特点：

*易穿透细胞膜氟喹酮、INH、PZA常被用于杀灭细胞内结核菌；

*氯霉素、林可霉素、头孢孟多因骨内浓度高被用于骨科感染；

*肝及胆汁中浓度高有：哌拉西林、菌必治、头孢哌酮/吡胺、益宝世灵、吡哌酸、酮康唑；

*泌尿生殖道浓度高：匹氨/哌拉西林、头孢氨苄/呋辛/西丁/美唑/孟多/噻肟、菌必治、泰能、氨曲南、氨基糖苷类、磷/万古/大观霉素、吡哌酸、氟喹酮、氟康唑、SMZCO、呋喃妥因。合理使用抗生素第19页

5、详细用药普通主张及时、足量、适当疗程。通常给药方法取决于以下几个原因：

(1)最低抑菌浓度MIC和血药浓度普通来说，抗生素在体内有效治疗浓度应是MIC2~4倍，药敏结果判定三级结果及其临床意义：高度敏感---即常规剂量治疗有效，平均血药浓度超出MIC五倍以上；中度敏感---仅在大剂量药品治疗时才有效；耐药-----大剂量治疗亦无效，平均血药浓度达不到该致病菌MIC。

合理使用抗生素第20页

(2)半衰期（t½）:

通常每3-4个t1/2给药一次

短半衰期药—青霉素类、泰能、大多数头孢类仅1-2h,故一日量应分次给药，且不宜溶于500ml-1000ml点滴（不能快速到达有效血药浓度；会降解；代谢产物致过敏反应）；

长半衰期药—头孢三嗪为6-8h，罗红11.9h、阿奇41h、培氟沙星7.5-11h、洛美沙星6.81-7.95h、氟罗沙星10h等，均可采取qd或bid。合理使用抗生素第21页（3）抗生素后续作用（后效应,PAE）指体内药浓度已低于最小抑菌浓度（MIC),但仍能在一定时间里继续发挥抑菌作用。如:氨基糖苷类PAE为4-8h；大环内酯类PAE为3-3.5h。

PAE为延长给药时间，降低给药次数，提供了依据，如氨基糖苷类由Bid改为qd后疗效和副作用均无差异。合理使用抗生素第22页

6、疗程及停药：停药指症---通常体温正常、症状消退后3-5天停药。如有以下情况适当延长疗程：金葡肺炎；脓毒血症（普通4-6周）；感染性心内膜炎（普通6-8周）；伤寒普通2-3周；结核病六个月-1年。合理使用抗生素第23页

7、联合应用抗生素指征有四：严重感染；混合感染；病因未明感染；特殊部位感染等。

*为了预防二重感染，延迟耐药性产生，普通用二联即可，最多不超出三联。

合理使用抗生素第24页8、长久以来在感染性疾病治疗中，选取抗生素主要依据是微生物抗生素敏感试验（MIC）和药代动力学（抗生素血药浓度和组织浓度）；

近年人们注意到血药浓度改变与杀菌效应及副作用关系，认识到抗生素药效动力学是影响抗生素治疗成败关键性原因。合理使用抗生素第25页抗生素治疗临床药代动力学和药效动力学

【抗生素应用】

药代动力学药效动力学（抗生素血药浓度随（在对应药代动力学条件下，抗生素时间改变规律）抑或杀菌生物学效应及临床疗效）

感染部位药品浓度药品治疗疗效*血清浓度*抑制细菌生长*组织浓度*杀灭细菌*临床治愈*临床失败合理使用抗生素第26页

按药品杀菌作用对浓度和时间要求侧重点不一样，可将抗菌药品分为浓度依赖型和时间依赖型：

浓度依赖型——要求药品峰值浓度Cmax与MIC比值>10（氨基糖苷）或AUC与MIC比值即AUIC>

125（喹诺酮类）等。

时间依赖型——杀菌活力取决于血药浓度高于MIC时间即细菌暴露时间>

给药间歇时间40%，主要是青霉素及半合成青霉素、头孢菌素、单胺类、碳青霉烯类、万古、大环内酯类、林可霉素类。

合理使用抗生素第27页

MIC反抗生素药效动力学影响细菌耐药性改变会显著影响抗生素药效动力学指标，从而影响抗生素药效。如：MIC升高时，时间依赖性抗生素血药浓度高于MIC时间将会显著缩短；浓度依赖性抗生素Cmax与MIC比值或AUIC（AUC与MIC比值）也显著下降。合理使用抗生素第28页

“抗生素药代动力学、药效学及二者关系”这一理论，将药品体外活性和体内代谢过程及其对微生物和人体作用加以整合，是当前预测临床疗效和预防细菌耐药以及指导临床用药最有用指标。合理使用抗生素第29页三、优化抗生素治疗策略（一）

对管理层面来说，优化抗生素应用略目标应包含：*经验治疗和预防性用药应选最适宜抗生素，并按最正确疗程使用；*经过教育和管理伎俩改进抗生素处方规范；*建立细菌耐药监测系统，监测耐药率改变及影响；*制订和实施医疗单位或卫生保健服务指导标准，对主要抗生素应用提供指导。合理使用抗生素第30页（二）对临床医生来说：

不应停留在合理使用抗生素普通标准或概念上，而应从提升疗效、防止耐药、以及经济节约这三个目标出发，采取以下四种优化抗生素治疗策略方案，使合理应用抗生素标准详细化，并提升其可操作性和实用性。合理使用抗生素第31页

①抗生素“干扰”策略如业已证实有耐药菌医院感染暴发流行，应使用相对不易耐药或“低耐药潜能”新抗生素，如选取头孢吡肟和哌拉西林/三唑巴坦取代高耐药率三代头孢菌素等，此即所谓抗生素“干扰”策略。合理使用抗生素第32页

②“降阶梯”治疗策略在重症医院取得性肺炎，包含呼吸机相关性肺炎和ICU内血源感染，应及早应用覆盖全部可能病原菌联合、广谱抗生素方案经验治疗，48-72h取得病原菌诊疗后，马上改用敏感抗生素即窄谱/相对窄谱抗生素目标治疗。此即所谓“降阶梯”治疗策略。

合理使用抗生素第33页

③“转换”治疗策略：在中-重度小区取得性肺炎早期静脉应用抗生素，3-5天后病情显着改进，可改为口服同类抗生素，如后者血药浓度能到达前者水平，就称为“序贯治疗”；而口服ß-内酰胺类/大环内酯类时血药浓度达不到静脉给药水平，但不影响疗效，此即为“降级”治疗。合理使用抗生素第34页

④门诊胃肠外静脉使用抗生素治疗策略：指征：无致命性危险原因或病理生理情况，但病情需要静脉给药，可在门诊或家庭实施。质控：选取有效、安全、稳定性高、半衰期长品种，如头孢曲松每日一次给药即可。合理使用抗生素第35页四、经验治疗与药敏检验相结合，尽早按病原用药，结合患者全身情况选取适宜抗生素。

例证：小区取得性肺炎/CAP治疗CAP病原体：肺炎链球菌、肺炎衣原体、支原体、流感嗜血杆菌等是最常见病原体。CAP抗生素治疗

*新大环内酯类可覆盖CAP常见病原体，对无并发症轻/中度CAP可为首选药；合理使用抗生素第36页

*第四代喹诺酮如莫西/加替/司帕/左氧氟沙星抗菌谱广，对Gr-菌（铜绿假单胞除外）/Gr+菌（包含耐青霉素肺炎链球菌）及需氧/厌氧菌、支/衣原体作用强；在肺血管内皮和肺泡巨噬细胞中浓度高于血清浓度；生物利用度高，口服可达静脉用药相同血清浓度，故又被称为呼吸喹诺酮，是治疗CAP主要药品。

合理使用抗生素第37页美国感染病学会IDSACAP治疗指南（一）门诊病人1既往健康：1）无合并症：*三月内未用抗菌素---大环内酯或多西环素；*有近期抗菌药品治疗史---呼吸喹诺酮或新大环内酯并大剂量阿莫西林/大剂量阿莫西林克拉维酸。合理使用抗生素第38页2）有合并症：无近期抗菌药品治疗史---呼吸喹诺酮或新大环内酯类；有近期抗菌药品治疗史---呼吸喹诺酮或新大环内酯类并用ß内酰胺类；3）疑为吸入性感染---阿莫西林克拉维酸或克林霉素；4）流感后细菌感染---呼吸喹诺酮或ß内酰胺类；

合理使用抗生素第39页（二）住院病人

1普通病房：不论有没有近期抗菌药品治疗史，均单用呼吸喹诺酮，或新大环内酯类并ß内酰胺类；

合理使用抗生素第40页

2ICU病人：①无铜绿假单胞菌感染---ß内酰胺类并新大环内酯类或呼吸喹诺酮；若病人对ß内酰胺类过敏，单用呼吸喹诺酮，或与克林霉素并用；②有铜绿假单胞菌感染---抗铜绿假单胞菌药品并环丙沙星，或抗铜绿假单胞菌药品并氨基糖苷加新大环内酯类或呼吸喹诺酮；若病人对ß内酰胺类过敏，改用氨曲南加左氧氟沙星；或氨曲南加莫西/加替沙星，+/-氨基糖苷类。合理使用抗生素第41页3养老院病人：单用呼吸喹诺酮，或阿莫西林克拉维酸加新大环内酯类。合理使用抗生素第42页五、亲密监察及时处理抗生素不良反

应，对特殊病理情况患者慎重用药。临床常见不良反应：毒性反应；过敏反应；二重感染。合理使用抗生素第43页1、毒性反应：是由抗生素引发人体生理、生化等异常以及组织器官病理改变，其毒性程度普通与剂量及疗程成正比，多属可逆性反应。如：

①肝毒性------RFP、INH、PAS、磺胺、红/氯霉素、二性霉素B、四环素、克林霉素肝毒性均较大，故在肝病并感染时应慎/忌用；而应选取青/头孢霉素、喹诺酮及氨基糖苷类。

合理使用抗生素第44页

②肾毒性抗生素有氨基糖甙类（以庆大为最）、万古类、多粘菌素、二性霉素B、四环素、呋喃妥因、奈啶酸等。肾病并感染时选取抗生素首剂用全量（严重感可用1.5-2倍量），而后按肌酐去除率计算并减量：

*男性Ccr(ml/min)=(140–年纪）×体重（Kg)/72×BCr(mg/dl)女性=0.85男性Ccr(ml/min)

*Ccr为40-60ml/min时，用常人量75-100%；

Ccr为10-39ml/min时，用常人量50-75%；Ccr小于10ml/min时，仅用常人量25-50%合理使用抗生素第45页

③其它：*四环素对骨骼及牙齿发育毒性；*氨基糖苷类/万古霉素耳毒性；*亚安培南大剂量时可诱发癫痫；*喹诺酮类对胎/幼儿软骨发育及成人CNS影响；合理使用抗生素第46页

④老人、幼婴/儿童、孕娠和哺乳妇女抗生素应用：

老人肾功效常有减退、血浆蛋白降低，致使血药浓度升高，半衰期延长；幼儿酶系发育不全，血浆蛋白结合药品能力较弱，肾小球滤过率较低，血药浓度升高，半衰期延长，故一老一小抗生素用量均以偏小为宜！孕娠早期忌用致畸药如利福平、甲硝唑；晚期防止用氯霉素；全程防止用肝毒性药如四环素、依靠红霉素酯化物和肾毒性万古霉素及氨基糖苷类。

合理使用抗生素第47页

⑤免疫抑制者：如粒细胞降低症肺部感染病原体常为多重耐药菌，如铜绿假单胞菌、不动杆菌等，在等候药敏时经验治疗应采取广谱、高效（高活性杀菌剂）、低毒抗菌药品，通常采取ß内酰胺类和氨基糖苷类或氟奎诺酮类联适用药；且以足量、连续静脉滴注为宜。合理使用抗生素第48页2、过敏反应：各种抗生素均可发生。最常见是皮疹。过敏性休克常见于青/链霉素，依然是当前造成死亡主要ADR。发烧、关节痛、荨麻疹等血清病样反应多见于青霉素。合理使用抗生素第49页3、二重感染：

大量使用广谱抗生素后，体内菌群失衡，厌氧菌和或真菌繁殖造成二重感染；如抗生素相关性肠炎；各种真菌感染。合理使用抗生素第50页

二重感染发生率增加原因：

免疫缺点：慢性疾病（未控制糖尿病、本身免疫病、AIDS等）；器官移植：细胞毒类药品或免疫抑制剂；肠道微环境改变：广谱抗生素、肠粘膜屏障机理破坏；侵袭路径：各类留置导管；其它侵入性诊疗伎俩。合理使用抗生素第51页*诊疗较难：

——某医院1953-1993年尸解证实85例，生前获临床诊疗仅5例占5.9%*原因：——隐袭起病；——缺乏特征性临床表现。合理使用抗生素第52页常见深部真菌病（Deepmycoses）

侵犯内脏、皮下组织、皮肤和粘膜真菌引发感染。可局限于某个脏器，也可播散至其它器官。合理使用抗生素第53页组织病理学组织反应─参考价值*化脓性改变（早期）*肉芽肿性改变（晚期）病变组织中发觉真菌─确诊价值*嗜银染色（GMS）*过碘酸锡夫染色（PAS）*GF染色（Gridleyfungusstain）*粘蛋白卡红染色（MMS）合理使用抗生素第54页强调临床诊疗

危险原因分析高龄高血糖各种留置导管肠功效障碍≥５天ICU住院天数肝功效受损无恢复趋势≥５天制酸剂广谱抗生素手术

合理使用抗生素第55页可疑临床表现

病原菌习性引发临床表现念珠菌感染早期侵犯粘膜─粘膜念珠菌病毛霉菌感染侵袭血管─受累血供区组织坏死隐球菌易侵袭中枢神经─脑炎不明原因出血（与基础病变无直接相关，排除凝血功效障碍）气管内出血胆道出血创口内出血泌尿道出血合理使用抗生素第56页广谱抗生素治疗无效高热意识改变→意识障碍无定位征象能排除电解质紊乱能排除间质性脑水肿突发视力障碍复视（支配眼外肌神经受累）视物含糊→失明（眼内炎）合理使用抗生素第57页病原学检验体液及分泌物细菌学检验，包含痰（气管吸出物）、口咽部、引流管部位、创面、粪便、尿、胃液和血液。直接涂片；PCR（18sRNA）；培养（血真菌培养每日２次，共２天）；组织病理学检验。合理使用抗生素第58页常见真菌显微镜观念珠菌曲菌

隐球菌毛霉菌

合理使用抗生素第59页很可能或可能为侵袭性真菌感染诊疗标准

1、宿主原因：中性粒细胞降低症PMN＜500/mm310天以上；连续发烧＞96hr，对适当广谱抗生素治疗无效；体温＞38℃或＜36℃，存在以下易感原因者：*60天内曾有中性粒细胞降低症，连续10天以上；*在以往30天内，曾应用或仍在用免疫抑制剂；*在中性粒细胞降低症期间，曾发生或可能是侵袭性真菌感染；*与AIDS症状共存；在以往60天内使用过皮质类固醇激素，连续3周以上。合理使用抗生素第60页2、微生物学