癌基因和抑癌基因

作者:卜友泉单位:重庆医科大学第二十二章

癌基因和抑癌基因（OncogeneandTumorSuppressorGene）癌基因和抑癌基因第1页第一节癌基因第二节抑癌基因癌基因和抑癌基因第2页重点难点熟悉了解掌握癌基因和原癌基因概念。癌基因活化机制。生长因子概念。癌基因编码产物种类与功效。抑癌基因概念。抑癌基因失活机制。常见癌基因家族（src、ras、myc和sis）及其功效。熟悉EGFR、Her2等常见癌基因编码产物。常见抑癌基因Rb和TP53功效。生长因子作用模式和作用机制。肿瘤发生发展与细胞生长增殖调控之间关系。常见病毒癌基因。二次打击学说。单倍体不足型抑癌基因和显性负效突变概念。癌基因与抑癌基因在肿瘤发生中作用特点。癌基因和抑癌基因第3页与肿瘤发生亲密相关基因，可分为三类：①原癌基因（proto-oncogene）：促进细胞生长增殖，阻止细胞分化，抵抗凋亡

②抑癌基因，或称肿瘤抑制基因（tumorsuppressorgene）：抑制增殖，促进分化，诱发凋亡

③基因组维护基因（genomemaintenancegene）：参加DNA损伤修复，维持基因组完整性三类基因参加肿瘤发生：原癌基因活化或抑癌基因失活，直接造成细胞生长增殖失控而形成肿瘤。

基因组维护基因失活，可造成基因组不稳定，从而间接地经过增加基因突变频率、使原癌基因或抑癌基因突变来引发肿瘤发生。所以，基因组维护基因也归属于抑癌基因。癌基因和抑癌基因第4页癌基因（Oncogene）第一节癌基因和抑癌基因第5页

癌基因（oncogene）是能造成细胞发生恶性转化和诱发癌症基因。

绝大多数癌基因是细胞内正常原癌基因（proto-oncogene）突变或表示水平异常升高转变而来，一些病毒也携带癌基因。。癌基因和抑癌基因第6页一、原癌基因是人类基因组中含有正常功效基因1.特点：（1）原癌基因在进化上高度保守。（2）原癌基因表示产物对细胞正常生长、增殖和分化起着准确调控作用。（3）在一些原因（如放射线、有害化学物质等）作用下，这类基因结构发生异常或表示失控，转变为癌基因，造成细胞生长增殖和分化异常，部分细胞发生恶性转化从而形成肿瘤。2.分类：（1）SRC家族：包含SRC、ABL、LCK等多个基因。（2）RAS家族：包含H-RAS、K-RAS、N-RAS等组员。（3）MYC家族：包含C-MYC、N-MYC、L-MYC等数种基因。癌基因和抑癌基因第7页类别癌基因名称作用细胞外生长因子SISINT-2PDGF-2FGF同类物，促进细胞增殖跨膜生长因子受体EGFRHER-2FMS、KITEGF受体，促进细胞增殖EGF受体类似物，促进细胞增殖M-CSF受体、SCF受体，促增殖细胞内信号转导分子SRC、ABLTRKRAFRAS与受体结合转导信号在细胞内转导信号MAPK通路中主要分子MAPK通路中主要分子核内转录因子MYCFOS、JUN促进增殖相关基因表示促进增殖相关基因表示原癌基因编码蛋白分类及功效举例癌基因和抑癌基因第8页二、一些病毒基因组中含有癌基因1.肿瘤病毒大多为RNA病毒。RNA肿瘤病毒携带癌基因起源于细胞原癌基因2.当前已发觉病毒癌基因有几十种。3.病毒有致癌能力并不意味着其一定含有病毒癌基因。急性转化逆转录病毒含有癌基因，能快速在几天内诱发肿瘤；慢性转化逆转录病毒则不含有癌基因，而是经过将其基因组插入至宿主细胞原癌基因附近，从而激活原癌基因而诱发肿瘤，故其致癌效应较慢。4.逆转录病毒癌基因有利于病毒在肿瘤细胞中复制，但对病毒复制包装无直接作用，对逆转录病毒基因组不是必需。而DNA病毒癌基因则是其基因组不可或缺部分，对病毒复制是必需，当前也没有证据表明其有同源原癌基因。5.通常可将RNA肿瘤病毒癌基因名称冠以前缀v-，如v-src，而将正常细胞中原癌基因则冠以前缀c-，如c-src。癌基因和抑癌基因第9页2.机制：（1）基因突变（2）基因扩增（3）染色体易位（4）取得开启子或增强子三、原癌基因有各种活化机制1.概念：从正常原癌基因转变为含有使细胞发生恶性转化癌基因过程称为原癌基因活化，这种转变属于功效取得突变（gain-of-functionmutation）。癌基因和抑癌基因第10页癌基因活化机制示意图癌基因和抑癌基因第11页2.种类：生长因子起源于各种不一样组织，其靶细胞亦各不相同。四、原癌基因编码蛋白与生长因子亲密相关1.概念：生长因子（growthfactor）是一类由细胞分泌、类似于激素信号分子，多数为肽类（含蛋白类）物质，含有调整细胞生长与分化作用。3.作用模式：（1）内分泌（2）自分泌（3）旁分泌（一）生长因子概念与种类癌基因和抑癌基因第12页生长因子名称组织起源功效表皮生长因子（EGF）唾液腺、巨噬细胞、血小板等促进表皮与上皮细胞生长，尤其是消化道上皮细胞增殖肝细胞生长因子（HGF）间质细胞促进细胞分化和细胞迁移促红细胞生成素（EPO）肾调整成红细胞发育类胰岛素生长因子（IGF）血清促进硫酸盐参入到软骨组织促进软骨细胞分裂、对各种组织细胞起胰岛素样作用神经生长因子（NGF）颌下腺含量高营养交感和一些感觉神经元、预防神经元退化血小板源生长因子（PDGF）血小板、平滑肌细胞促进间质及胶质细胞生长、促进血管生成转化生长因子α（TGF-）肿瘤细胞、巨噬细胞、神经细胞作用类似于EGF，促进细胞恶性转化转化生长因子β（TGF-β）肾、血小板对一些细胞起促进和抑制双向作用血管内皮生长因子（VEGF）低氧应激细胞促进血管内皮增殖和新生血管分化常见生长因子举例癌基因和抑癌基因第13页1.生长因子生物学效应主要表现在促进细胞生长、分化、促进个体发育等方面。2.有些生长因子含有双重调整作用或负调整作用。2.同一生长因子对不一样细胞作用有所不一样。3.含有负调整作用生长因子比较少。（二）生长因子功效主要是正调整靶细胞生长癌基因和抑癌基因第14页1.生长因子作用经过受体介导细胞信号转导而实现。2.生长因子受体多位于靶细胞膜，为一类跨膜蛋白，多数含有蛋白激酶尤其是酪氨酸蛋白激酶活性，也有少数含有丝/苏氨酸蛋白激酶活性。3.另一类生长因子受体定位于细胞质，当生长因子与胞内对应受体结合后，形成生长因子-受体复合物，后者亦可进入胞核活化相关基因促进细胞生长。（三）生长因子经过细胞内信号转导而发挥其功效癌基因和抑癌基因第15页1.细胞外生长因子2.跨膜生长因子受体3.细胞内信号转导分子4.核内转录因子（四）原癌基因编码蛋白包括生长因子信号转导多个步骤癌基因和抑癌基因第16页类别癌基因名称作用细胞外生长因子SISINT-2PDGF-2FGF同类物，促进细胞增殖跨膜生长因子受体EGFRHER-2FMS、KITEGF受体，促进细胞增殖EGF受体类似物，促进细胞增殖M-CSF受体、SCF受体，促增殖细胞内信号转导分子SRC、ABLTRKRAFRAS与受体结合转导信号在细胞内转导信号MAPK通路中主要分子MAPK通路中主要分子核内转录因子MYCFOS、JUN促进增殖相关基因表示促进增殖相关基因表示原癌基因编码蛋白分类及功效举例癌基因和抑癌基因第17页五、癌基因是肿瘤治疗主要分子靶点（一）BRAF

60%黑素瘤中BRAF发生突变，其第600位AA从缬氨酸突变为谷氨酸（V600E）最为常见，造成B-Raf连续激活。靶向药品威罗菲尼（vemurafenib）。（二）HER230%乳腺癌中HER2基因扩增或过表示。靶向药品单克隆抗体赫赛汀（herceptin）。（三）BCR-ABL95%慢性髓性白血病中有BCR-ABL融合基因。靶向药品伊马替尼（imatinib）。癌基因和抑癌基因第18页抑癌基因（TumorSuppressorGene）第二节癌基因和抑癌基因第19页2.发觉：

抑癌基因发觉最早源于20世纪60年代H.Harris杂合细胞致癌性研究。一、抑癌基因发觉和功效1.概念：抑癌基因，也称肿瘤抑制基因（tumorsuppressorgene），是预防癌症发生基因。与原癌基因活化诱发癌变作用相反，抑癌基因部分或全部失活可显著增加癌症发生风险。抑癌基因对细胞增殖起负性调控作用，包含抑制细胞增殖、调控细胞周期检验点、促进凋亡和参加DNA损伤修复等。3.功效：总体来说，抑癌基因对细胞增殖起负性调控作用，其编码产物功效有：抑制细胞增殖；抑制细胞周期进程；调控细胞周期检验点；促进凋亡；参加DNA损伤修复。癌基因和抑癌基因第20页名称染色体定位相关肿瘤编码产物及功效TP5317p13.1各种肿瘤转录因子p53，细胞周期负调整和DNA损伤后凋亡RB13q14.2Rb、骨肉瘤转录因子p105RbPTEN10q23.3胶质瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宫内膜癌磷脂类信使去磷酸化，抑制PI3K-Akt通路P169p21肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌、黑素瘤p16蛋白，细胞周期检验点负调整P216p21前列腺癌抑制Cdk1、2、4和6APC5q22.2结肠癌、胃癌等G蛋白，细胞粘附与信号转导

DCC18q21结肠癌表面糖蛋白（细胞黏附分子）NF17q12.2神经纤维瘤GTP酶激活剂NF222q12.2神经鞘膜瘤、脑膜瘤连接膜与细胞骨架蛋白VHL3p25.3小细胞肺癌、宫颈癌、肾癌转录调整蛋白WT111p13肾母细胞瘤转录因子常见抑癌基因及其编码产物癌基因和抑癌基因第21页二、抑癌基因有各种失活机制1.抑癌基因作用特点：（1）癌基因作用是显性，而抑癌基因则往往是隐性。原癌基因两个等位基因只要激活一个就能发挥促癌作用，而抑癌基因则往往需要两个等位基因都失活才会造成其抑癌功效丧失。1971年，A.Knudson提出二次打击假说（two-hithypothesis）。（2）单倍体不足型抑癌基因（haploinsufficienttumorsuppressorgene）：有些抑癌基因只失活其等位基因中一个拷贝就会引发肿瘤发生，即其一个正常等位基因拷贝不足以完全发挥其抑癌功效。（3）显性负效突变（dominantnegativemutation）：有些抑癌基因，如TP53基因，当其一个等位基因突变失活后，其表示p53突变蛋白则能抑制另一个正常等位基因产生野生型即正常p53蛋白功效。癌基因和抑癌基因第22页2.抑癌基因失活机制：（1）基因突变：抑癌基因发生突变后，会造成其编码蛋白功效或活性丧失或降低，进而造成癌变。（2）杂合性丢失：杂合性丢失（lossofheterozygosity，LOH）是指一对杂合等位基因变成纯合状态现象。杂合性丢失是肿瘤细胞中常见异常遗传学现象，发生杂合性丢失区域也往往就是抑癌基因所在区域。（3）开启子区甲基化：很多抑癌基因开启子区CpG岛呈高度甲基化（hypermethylation）状态，从而造成对应抑癌基因不表示或低表示。癌基因和抑癌基因第23页三、抑癌基因在肿瘤发生发展中含有主要作用（一）RB基因Rb磷酸化与细胞周期控制Rb蛋白磷酸化状态与它功效亲密相关。去磷酸化（或低磷酸化）形式为活性型，能促进细胞分化，抑制细胞增殖。Rb磷酸化程度受细胞周期中增殖调控蛋白质直接控制。低磷酸化Rb对细胞周期负调整作用是经过与转录因子E2F-1结合而实现。癌基因和抑癌基因第24页（二）TP53基因p53结构及其在去除DNA损伤细胞中作用当前研究最多抑癌基因。50%~60％人类肿瘤中有TP53基因突变。P53蛋白结构。TP53基因与细胞生长、增殖、凋亡、DNA修复等过程紧密相关。癌基因和抑癌基因第25页（三）PTEN基因PTEN经过阻断PI3K/AKT信号通路抑制细胞生长PTEN是迄今发觉第一个含有双特异磷酸酶活性抑癌基因，其编码产物PTEN含有磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸3-磷酸酶活性，催化水解PIP3成为PIP2，从而抑制PI3K/Akt信号通路，起到细胞生长负性调整作用。PIP3是胰岛素、EGF等生长因子信号转导因子。癌基因和抑癌基因第26页四、肿瘤发生发展包括癌基因和抑癌基因共同参加当前普遍认为肿瘤发生、发展是多个原癌基因和抑癌基因突变累积结果，经过起始、开启、促进和癌变几个阶段逐步演化而产生。（一）肿瘤发生发展包括各种相关基因改变1.基因水平：外界致癌原因，或细胞内环境恶化，突变基因数目增多，基因组变异逐步扩大2.细胞水平：要经过永生化、分化逆转、转化等多个阶段，细胞周期失控细胞生长特征逐步得到强化3.组织水平：从增生、异型变、良性肿瘤、原位癌发展到浸润癌和转移癌从基因角度认识结肠癌发生和发展癌基因和抑癌基因第27页四、癌基因与抑癌基因在肿瘤发生中作用特点（二）细胞周期和细胞凋亡分子调控是肿瘤进展关键1．原癌基因和抑癌基因是调控细胞周期进程主要基因

细胞周期调控表达在细胞周期驱动和细胞周期监控两个方面，后者失控与肿瘤发生发展关系最为亲密。细胞周期监测机制由DNA损伤感应机制、细胞生长停滞机制、DNA修复机制和细胞命运决定机制等组成。肿瘤细胞最基本特征是细胞失控性增殖，而失控性增殖根本原因就是细胞周期调控机制破坏，包含驱动机制和监控机制破坏。癌基因和抑癌基因第28页2．原癌基因