制药工艺用水的设计验证运行和维护

制药工艺用水设计、验证、运行和维护

廖爱国浙江尖峰药业有限企业

制药工艺用水的设计验证运行和维护第1页一、概述1、制药工艺用水定义2、纯化水与注射用水区分3、GMP对工艺用水系统要求2制药工艺用水的设计验证运行和维护第2页1、制药工艺用水定义（年版中国药典）工艺用水：药品生产工艺中使用水，包含：饮用水：符合生活饮用水标准国家GB5749-85。纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制得供药用水，不含任何附加剂。注射用水：为纯化水经蒸馏所得水。无菌注射用水：为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。3制药工艺用水的设计验证运行和维护第3页2、注射用水与纯化水主要区分

/注射用水纯化水制备路径不一样上述上述内毒数要求不一样0.25Eu./ml/微生物程度10个/100ml100个/ml使用范围见验证指南4制药工艺用水的设计验证运行和维护第4页3、GMP对工艺用水系统要求（1）GMP第三十四条纯化水、注射用水制备、储存和分配应能预防微生物滋生和污染；储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；管道设计和安装应防止死角、盲管；储罐和管道要要求清洗、灭菌周期；注射用水储罐通气口应安装不脱落纤维疏水性除菌滤器。注射用水储存可采取80oC以上保温、65oC以上保温循环或4oC以下存放。接下页5制药工艺用水的设计验证运行和维护第5页3、GMP对工艺用水系统要求（2）GMP第七十一条依据产品工艺规程选取工艺用水工艺用水应符合质量标准，并定时检验，检验有统计应依据验证结果，要求检验周期接下页6制药工艺用水的设计验证运行和维护第6页3、GMP对工艺用水系统要求（3）GMP附录一，第5条水处理及其配套系统设计、安装和维护应能确保供水到达设定质量标准。GMP附录一，第4条

药品生产过程验证必须包含工艺用水系统7制药工艺用水的设计验证运行和维护第7页二、工艺用水（纯化水、注射用水）

设计要求1、水质与水净化技术与工艺流程。2、纯化水/注射用水制备设计要求。3、纯化水/注射用水系统设计要求8制药工艺用水的设计验证运行和维护第8页1、水质与水净化

水中杂质包含：

1）电解质

2）溶解气体 水中溶解气体包含CO2,CO,H2s,Cl2,O2,CH4,N2等

3）有机物如有机酸，有机金属化合物，在水中常以阴性或中性状态存在，分子量大；通惯用总有机碳（TOC）和化学耗氧量度（COD）来反应这类物质在水中相对含量。

4）悬浮颗粒物如泥沙，尘埃，微生物，胶化颗粒，有机物

5）微生物 包含细菌，浮游生物，藻类，病毒，热原9制药工艺用水的设计验证运行和维护第9页前处理、脱盐、后处理1.2水净化技术（一）

纯化水制备以原水（饮用水）为原料，经逐层提纯水质，经适当贮存和分配使用水点出水，符合药典纯化水要求；纯化水 制备系统+贮存分配系统贮罐，分配，灭菌+10制药工艺用水的设计验证运行和维护第10页1.2水净化技术——脱盐技术

视含盐量用电渗析、离子交换、反渗透技术除盐，或三者不一样组合。反渗透除脱盐外，还能去除大部分微生物、胶体。11制药工艺用水的设计验证运行和维护第11页1.2水净化技术——后处理技术紫外杀菌，臭氧杀菌，微孔过滤12制药工艺用水的设计验证运行和维护第12页1.2

制备工艺饮用水原水泵石英砂过滤器活性碳过滤器5um保安过滤一级RO二级RO高压泵中间水箱纯化水箱紫外杀菌除菌过滤使用点1使用点2使用点3絮凝剂阻诟剂13制药工艺用水的设计验证运行和维护第13页1.2水净化技术（二）

注射用水制备以纯化水为原料经蒸馏等方法取得，经适当贮存和分配使用水点出水，符合药典注射用水要求；

注射用水内螺旋多效蒸馏水机纯化水蒸馏+注射用水贮存、分配灭菌系统14制药工艺用水的设计验证运行和维护第14页

2.纯化水/注射用水制备设计要求。

2.1普通标准

以水源水质特征及用水要求为依据

应考虑源水一年甚至多年水质数据

选取适当，经济技术伎俩，并非利用上述全部处理技术15制药工艺用水的设计验证运行和维护第15页2.2预处理设计要求（一）预处理设备可据水质情况配置

水源中悬浮物含量较高需设置砂滤（多介质）水源中硬度高，需增加软化工序水源中有机物含量较高，需增加凝聚，活性炭吸附水源中氯离子较高，为预防对后工序离子交换，反渗透影响，需加氧化－还原处理（通常加NaHSO3）水源中CO2含量高时，需采取脱气装置水源中细菌较多，需采取加氯或臭氧，或紫外灭菌16制药工艺用水的设计验证运行和维护第16页2.2预处理设计要求（二）

选取多介质过滤器和软化器，则要求有反洗或再生功效，食盐装卸方便，盐水配制、贮存、输送须防腐。

选取活性碳过滤器，要求有反洗，消毒功效。

17制药工艺用水的设计验证运行和维护第17页2.3脱盐过程及其后处理设计要求1去离子器，应在线再生；酸、碱装卸、贮存、输送所需罐、泵、管材、阀门、计量仪表须防腐；

若采取反渗透装置，其进口处须装保安过滤器材５或是3；

经过混床直接入纯水罐前，应设微孔过滤器，以防细小树脂流入，过滤器应配有压差表；

循环管线应设电导仪（手动／自动统计）；

18制药工艺用水的设计验证运行和维护第18页2.3脱盐过程及其后处理设计要求2紫外灯灭菌光强随时间衰减，应有光强度检测或时间统计仪，方便定时清洗或更换紫外灯管；阴、阳混床及反渗透装置，EDI，应设有定时反洗装置前处理阶段管材选取ＡBＳ工程塑料等耐压，应耐腐蚀材料，在反渗透高压泵后，应选取不锈钢材19制药工艺用水的设计验证运行和维护第19页2.4注射用水系统设计要求

蒸馏水机设计要求

A. 材质：316L不锈钢材料，抛光并钝化处理

B. 焊接

C. 控制

D. 冷凝器

E. 排气

20制药工艺用水的设计验证运行和维护第20页3.纯化水/注射用水贮存及分配系统设计3.1纯水/注射用水贮存及分配系统设计主要标准尽可能使用新鲜制备水:贮罐与用水量相匹配流水不腐：保持循环储管和运输管道无死角和盲管：无盲管—3D规则无球阀无玻璃液位计管壁光滑-----贮罐/管道宜用不锈钢材，最好用316L。一个输送泵进入储罐空气经过过滤：贮罐须安装0.2疏水性呼吸器设有消毒/灭菌装置：贮罐/管道须有灭菌、消毒接口，若采取蒸汽灭菌，应设置足够疏水器21制药工艺用水的设计验证运行和维护第21页3.2注射用水贮存，分配系统设计要求1A、316L不锈钢制作，内壁电抛光并钝化处理。

B、贮水罐安装0.2

疏水性过滤器并可加热消毒。

C、采取蒸汽消毒时，设有足够蒸汽接口和疏水器对应湿度、压力表；疏水器选型要适应压力和凝水流量。

D、应设加热夹套。呼吸器应有预防产生或消除冷凝水办法。

E、贮罐内维持一定压力，并设有安全排放阀，必要时，可有隋性气体维持正压，以预防输送泵吸口发生气蚀。

F、输送泵耐受高温，并选择机械密封，为保持管路稳定压力，泵性能曲线中扬程随流量改变应较小。电机功率应足够大。

G、泵润滑剂采取水本身。

H、管路采取热熔或氩弧焊接连接，或者采取卫生夹水分段连接。22制药工艺用水的设计验证运行和维护第22页3.2注射用水贮存、分配系统设计要求２I、管路上有一定倾斜度，便于排放存水。要防止软管连接结水问题。

J、管路采取循环布置，回水流入贮存罐，回水应装用压力调整阀和流量显示器。

K、使用点装阀门处死角长度不应大于支管内径3倍。

L、管线上主管、支管上阀门宜采取不锈钢隔膜材料应耐受高温消毒，常为聚丙氟乙烯材质。

M、贮存、分配系统应配置压力，温度、流量、电导等仪器表，必要控制调整器。

N、用蒸汽消毒时，确保最冷点消毒温度在121oC以上。

P、整个系统设置必要取样阀，取样阀应防止死角，耐受灭菌操作。23制药工艺用水的设计验证运行和维护第23页3.3、灭菌方法通常有以下灭菌方法1）

热力消毒------巴氏消毒，800C保温循环，1小时以上纯化水系统采取2）

热力灭菌------1210C以上，30分钟以上，注射用水贮存分配系统采取3）

化学消毒，如双氧水，甲醛，次氯酸钠，多用于前处理阶段4）臭氧消毒5）

紫外线消毒热力灭菌时，要求系统各个角落均要到达蒸汽设定温度并保持一定时间，若疏水器造用不妥，冷凝水不能排出，管网中出现多处冷点，该处不能有效灭菌，系统运转后，可能污染整个系统或使灭菌周期缩短。活性炭可采取巴氏消毒24制药工艺用水的设计验证运行和维护第24页4、纯化水、注射用水系统验证

1、系统安装确认

1.1文件准备-流程图、设计参数、调试统计、仪表判定统计、操作SOP1.2装置确认-对照图纸、规范检验装置及水电汽气、仪表等安装、连接情况

1.3管道确认-焊接质量、清洗（纯化水、碱液、冲洗）、钝化、消毒

1.4仪器仪表确认-准确度、灵敏度

2、系统运行确认

2.1检验设备运行-按设备逐一检验

2.2操作参数检测-按设计和操作手册检测

2.3检验管路管件-管道、阀门、密封圈25制药工艺用水的设计验证运行和维护第25页

纯化水、注射用水系统验证

3、系统验证验证时间-一周（5天或7天）为一周期，连续3次取样频率-储水罐、总送回水口天天取，各使用点一周期1次，连续3次合格标准-按药典4、系统监控取样点水质不合格应重新取样验证验证合格后，应连续监测1年。储罐、总管、使用点每七天1次，最远点天天1次系统改建、长久停产后要重验证考查在整年四季源水水质波动及整年操作条件下系统含有可靠性和一致性。三个阶段共计一年时间。26制药工艺用水的设计验证运行和维护第26页5、纯化水、注射用水系统日常维护部位维护项目维护周期1、原水箱罐内清洗一次/季2、机械过滤器正洗反洗△P＞0.08MPa或SDI＞43、活性碳过滤器清洗△P＞0.08MPa或每3天4、活性碳过滤器余氯

＜

0.05mg/L5、活性炭消毒更换消毒/3月更换/年定时补充6、RO膜2％柠檬酸清洗△P＞0.4MPa或每六个月7、RO膜消毒剂浸泡

停产期8、纯化水罐、管道清洗消毒一次/每个月9、紫外灯管

定时更换进口7000h国产h10、注射用水罐、管道

清洗灭菌一次/每七天11、除菌过滤器在线消毒灭菌更换每个月检测每年更换12、呼吸器在线消毒灭菌更换每两月检测每年更换27制药工艺用水的设计验证运行和维护第27页纯化水、注射用水系统日常检验部位检验项目检验周期1、饮用水防疫站全检最少一次/每年2、机械过滤器△PSDI

一次/2h3、活性碳过滤器△P

一次/2h4、活性碳过滤器余氯

一次/2h5、RO膜△P电导率流量

一次/2h6、紫外灯管计时器时间二次/天天7、纯化水电导率酸碱度氨氯化物

一次/2h8、纯化水

全检每七天9、注射用水

电导率PH氨氯化物

一次/2h10、注射用水

全检每七天11、注射