性激素类药物专家讲座

性激素类药品年6月性激素类药物第1页甾环5-α胆甾烷5β-粪甾烷CholestaneCoprostane别系:A/B反式正系:A/B顺式性激素类药物第2页构象性激素类药物第3页绝大多数天然甾类性激素类药物第4页命名性激素类药物第5页性激素类药物第6页黄体酮Progeterone睾酮Testosterone雌二醇EstradiolPregn-4-ene-3,20-dione17β-hydroxy-androst-4-en-3-oneEstra-1,3,5(10)-triene-3,17β-diol性激素类药物第7页强心苷类甾环结构区分卡烯内酯Cardenolide(植物起源)蟾二烯羟酸内酯Bufadienolide(动物起源)C3和C14-β羟基A/B和C/D顺式,B/C反式R能够是甲基/羟甲基/醛基,羧基活性降低C17为内酯环性激素类药物第8页性激素由男女性腺所分泌,肾上腺及胎盘也有少许产生属类固醇(甾体)激素包含雄激素，雌激素和孕激素受垂体前叶促性腺激素卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)控制,后者受丘脑促性腺释放素(GNRH)及循环中性激素浓度影响直接或间接与生殖相关组织结构发育和维持性激素类药物第9页性激素临床应用性激素人工合成品和衍生物两性性腺功效不全所致病症一些妇科疾病恶性肿瘤生育调整性激素类药物第10页雄激素促进男性性器官发育和维持第二性症增加蛋白质合成，含有蛋白同化作用促进骨骼生长，刺激骨髓造血功效抑制垂体促性腺激素分泌抗雌激素作用性激素类药物第11页内源性雄激素1931年1934年1935年性激素类药物第12页雄激素主要由睾丸分泌,肾上腺及卵巢也少许分泌睾酮(T)在靶组织中还原成雄激素活性更强二氢睾酮(DHT)二者都易被肝脏降解临床应用为人工合成睾酮衍生物性激素类药物第13页睾酮/雌二醇/黄体酮生物合成孕烯醇酮17-α羟化酶17α-羟基孕烯醇酮黄体酮酶去氢表雄酮酶脱氢酶雄烯二酮芳构酶雌酮睾酮芳构酶氫化可松性激素类药物第14页体内起源:孕烯醇酮制药工业:薯蓣皂素胆固醇侧链裂解酶性激素类药物第15页合成雄激素性激素类药物第16页17β位羟基酯类雄激素丙酸睾酮作用同睾酮，因为酯极性比游离睾酮小，肌内注射后吸收迟缓,故作用持久。十一酸睾酮作用同睾酮，因为其17位酯化碳酸链长，增加了在脂质溶媒中溶解，注射后药品释放进入循环慢，作用持久,为长期有效雄激素。口服有效，吸收快速，4－5小时血药浓度达峰值。性激素类药物第17页临床应用男性性功效低下症无睾症，隐睾症功效性子宫出血，子宫肌瘤转移性乳腺癌，卵巢癌男性青春期发育迟缓再生障碍性贫血老年性骨质疏松睾丸切除术后及更年期性激素类药物第18页不良反应女性男性化，痤疮，多毛，声音变粗男性性欲亢进，精子生成受抑制，睾丸萎缩胆汁淤积性黄疸，肝损害，水钠潴留儿童长久应用可影响生长发育性激素类药物第19页17α位烃基化睾酮甲基睾酮作用与睾酮相同，因为17β羟基由仲醇变为叔醇，不易代谢，其口服有效。舌下给药更有效。氟羟甲睾酮口服比睾酮更有效，半衰期约10小时。性激素类药物第20页临床应用及不良反应男性性功效低下男性青春期发育迟缓女性晚期乳腺癌长久大量使用可引发胆汁淤积性肝炎，出现黄疸。性激素类药物第21页同化激素一类蛋白同化作用较强，雄激素作用较弱睾酮衍生物男性化不良影响较雄激素小，尤其是女子男性化临床用于治疗消耗性疾病，手术后恢复，增加体重等体育竞赛违禁药品性激素类药物第22页大力补，康复龙，康力龙性激素类药物第23页去氢甲睾酮（大力补）蛋白同化作用强于雄激素样作用，孕激素样活性小能促进蛋白质合成，抑制蛋白质异生，促进食欲，使肌肉生长，体重增加促进钙磷在骨中沉积，加速骨骼生长促进组织新生和创伤修复降低血清胆固醇性激素类药物第24页临床应用慢性消耗性疾病骨质疏松症严重感染及烧伤引发负氮平衡促进早产儿和未成熟儿生长骨折不易愈合高胆固醇血症产后衰竭性激素类药物第25页司坦唑醇（康力龙）蛋白同化作用强，为甲睾酮30倍，雄激素活性仅为其四分之一能促进蛋白质合成，抑制蛋白质异生降低血清胆固醇，甘油三酯水平促进钙磷在骨中沉积，减轻骨髓抑制男性不良反应小主要用于预防遗传性血管性水肿性激素类药物第26页羟甲烯龙（康复龙）蛋白同化作用为甲睾酮4倍雄激素活性为甲睾酮39％主要用于再生障碍性贫血正常治疗剂量可出现肝功效障碍和黄疸肝功效不全者禁用性激素类药物第27页诺龙，诺乙雄龙，乙烯雌醇性激素类药物第28页19去甲雄激素(10位无甲基）19－去甲睾酮同化活性与丙酸睾酮相同，但其雄激素活性要低得多苯丙酸诺龙蛋白同化作用为丙酸睾酮12倍，雄激素活性仅为其二分之一诺乙雄龙和乙烯雌醇是有效口服同化激素，前者比19－去甲睾酮有更高同化激素与雄激素活性比。而后者活性是前者7－12倍性激素类药物第29页临床应用及不良反应严重烧伤，慢性腹泻，大手术后蛋白质分解和损失过多消耗性疾病骨折后不易愈合和骨质疏松症早产儿，儿童生长发育迟缓解营养不良女性可出现轻微男性化如痤疮，多毛症，声音变粗等长久使用可引发黄疸和肝功效障碍性激素类药物第30页雄激素拮抗剂雄激素受体拮抗剂拮抗二氢睾酮DHT对雄激素受体作用，阻断和减弱雄激素在其敏感组织效应可用于治疗痤疮、女子男性化、前列腺增生和肿瘤形成

性激素类药物第31页雄激素合成抑制剂5α－还原酶抑制剂：抑制该酶将睾酮转化为DHT，有效降低血浆和前列腺组织中DHT浓度，可用于治疗良性前列腺增生，如非那利得。17α－羟化酶抑制剂：该酶作用是将孕烯醇酮转化为去氢表雄酮，为合成睾酮提供前体，可用于治疗雄激素相关疾病如前列腺癌。性激素类药物第32页雄激素受体拮抗剂环丙孕酮奥生多龙氟他胺比卡鲁胺性激素类药物第33页环丙孕酮醋酸酯与DHT竞争性结合雄激素受体含有孕激素活性，并抑制促性腺激素分泌用于治疗痤疮，男性秃发，女性多毛症及男性化症状也用于青春期早熟，前列腺增生，前列腺癌及抑制性欲性激素类药物第34页氟他胺为非甾体类雄性激素拮抗药，可与雄激素竞争雄激素受体，并与之结合成受体复合物，进入细胞核内与核蛋白结合，从而抑制依赖性雄激素肿瘤细胞生长适合用于前列腺癌常见有男性乳腺发育、溢乳，有出现轻度恶心、呕吐、失眠和疲劳。偶见性欲减退，暂时性肝功效异常等。性激素类药物第35页比卡鲁胺一个较新非甾体抗雄激素药品，抑制雄性激素在细胞核受体部位上结合或吸收，作用特异性强口服有效，给药方便，耐受性好，且有较长半衰期左旋体药理活性强于其消旋体已用于晚期前列腺癌单独治疗或联合治疗性激素类药物第36页康士得（Casodex,比卡鲁胺Bicalutamide50mg）是9月在我国上市一个特异性，非类固醇类抗雄激素药品。该药由阿斯利康制药有限企业研制，是全球销售量最大抗雄激素类药品。与现存抗雄激素制剂相比，康士得50mg与促性腺激素释放激素类似物（LHRHa）或外科去势手术联合治疗不但在疗效上而且在耐受性方面都有显著优势。与传统治疗氟他胺＋LHRHa比较，在随访160周时,康士得＋LHRHa可延长中位生存时间32周，降低死亡风险13%。在耐受性方面，康士得因为副作用而停药发生率更低，其腹泻和肝损发生率低于传统药品氟他胺。康士得生物利用度不受食物,肾功效及年纪影响，每日一次口服，使用更方便。所以，康士得50mg是晚期前列腺癌联合治疗首选。性激素类药物第37页不良反应精子生成受抑制，并引发不育。此可逆产生异常精子，男性乳房永久性增大大剂量可影响肝功效，出现黄疸，肝损害性激素类药物第38页5α－还原酶抑制剂非那利得度他雄胺性激素类药物第39页5α－还原酶抑制剂性激素类药物第40页表1

5-α还原酶抑制剂上市概况

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药品名称

商品名

研发与上市企业

首次上市时间

上市国家

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非那雄胺

保列治、非那利得

美国Merck

Sharp

&

Dohme

1992年7月

美国

Finasteride

Proscar、Propecia

依立雄胺

爱普列特、爱普立特

中国江苏扬州制剂药企业

12月

中国

Epristeride

度他雄胺

英国Glaxo

Simith

Kline

6月

美国

Dutasteride

Avolve、Avodart

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*

正在开发和临床研究中Ⅰ型和Ⅱ型5ARI包含法国Pirre

Fabre企业Permixon、澳大利亚Novogen企业研制Phenoxodoil。

性激素类药物第41页非那利得（非那雄胺）一个合成4-氮甾体激素化合物。由美国默沙东企业于90年代研制开发新一类5α-还原酶特异抑制剂，能不可逆地抑制将睾酮代谢成更强效雄激素双氢睾酮用于治疗良性前列腺增生，使增大前列腺缩小，改进尿流以及改进良性前列腺增生带来症状97年FDA同意用于治疗雄激素性脱发(AGA)又称男性型脱发(MPHL)，适合用于41岁以下男性效果好，对41岁以上男性效果差，对早期轻到中型效果好。性激素类药物第42页不良反应性欲降低男性乳房发育精液量降低使血清前列腺癌指标降低男性胎儿生殖道异常性激素类药物第43页依立雄胺（爱普列特）性激素类药物第44页爱普列特对人体前列腺中占优势Ⅱ型５α还原酶含有选择性与专一性抑制作用治疗良性前列腺增生效果良好，安全、副作用少；可显著改进患者排尿症状，缩小前列腺体积，增加尿流率，降低残留尿量本属史克企业在研药品，其在国外还未上市，年在中国上市性激素类药物第45页DutasterideGSK企业dutasteride在瑞典获准，用于中到重度良性前列腺肥大(BPH)治疗和急性尿潴留预防及防止BPH病人手术

与同类治秃药非那甾胺相比，在直径１英寸圆圈范围内，服用２．５毫克Dutasteride后，毛发增加１０８根；而服用５毫克“Ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ”后，毛发只增加７２根

性激素类药物第46页雌激素主要由卵巢和胎盘产生，肾上腺皮质和睾丸也产生少许雌二醇是活性最强天然雌激素，雌酮和雌三醇是雌二醇活性代谢物临床应用是雌二醇人工合成品及其酯类衍生物性激素类药物第47页雌激素促进女性性器官,第二性症及乳腺发育和维持影响子宫和副性器官一些功效,如月经等影响促性腺激素分泌,增强子宫收缩及对催产素发应维持钙代谢,影响骨生长调整脂代谢性激素类药物第48页临床应用雌激素不足时替换治疗和绝经期综合症避孕(与孕激素适用)恶性前列腺癌和绝经后妇女恶性乳癌发育迟缓或性腺功效减退(与生长素或促性腺激素适用)性激素类药物第49页不良发应胃肠道功效紊乱肝肾功效损害性欲改变,月经紊乱大剂量抑制骨骼发育抑制排卵增加子宫内膜癌危险性激素类药物第50页内源性雌激素性激素类药物第51页雌二醇口服后经肝脏代谢而失效微囊制剂(Estrace)表面积大，吸收快，口服有效透皮制剂(Estraderm)使激素迟缓连续释放，分布于全身，比口服由更恒定血药浓度肌内注射吸收好阴道栓剂也有效性激素类药物第52页临床应用卵巢功效不全或雌激素不足引发功效性子宫出血原发性闭经绝经期综合症严重不良反应主要是子宫内膜过分增生性激素类药物第53页雌三醇类似于其它雌激素作用选择性作用于子宫颈，阴道和会阴，对子宫内膜影响较小用于治疗和预防绝经期综合症，子宫炎，老年性阴道炎其琥珀酸钠盐肠胃外给药可治疗出血和血小板降低症性激素类药物第54页妊马雌酮

ConjugatedEstrogens一个由马尿中得到或由雌酮和孕烯雌酮合成而来雌酮硫酸钠和孕烯雌酮硫酸钠混合液，并含母马分泌其它类型雌激素作用和用途类似其它雌激素口服有效，不易被肝脏灭活，不良反应小性激素类药物第55页外源性雌激素性激素类药物第56页雌二醇酯类衍生物雌二醇酯类前药，属长期有效肌肉注射药品在体内迟缓水解释放雌二醇，作用同雌二醇。戊酸雌二醇和环戊丙酸雌二醇作用可连续3－4周临床应用和不良反应同雌二醇性激素类药物第57页炔雌醇及其醚这类药品因为在雌二醇17位引入乙炔基，抑制了肝脏首过代谢，口服活性强与孕激素适用作避孕药用于治疗绝经期综合症，绝经后病症及雌激素不足所致各种病症不良反应同雌二醇性激素类药物第58页尼尔雌醇雌三醇衍生物，口服长期有效雌激素3位引入环戊醚增加了亲酯性，胃肠道易吸收，并很快进入脂肪组织而迟缓释放发挥长期有效作用17位引入乙炔基增加了雌激素活性，为炔雌醚3倍作用与雌三醇相同，选择性作用于子宫颈和阴道主要用于绝经期综合症性激素类药物第59页非甾类雌激素人工合成雌激素，作用和用途同雌二醇口服经胃肠道吸收，储存于脂肪组织迟缓释放，作用温和持久植物雌激素存在于各种豆科植物中，含有类雌激素样作用，但不良反应轻微性激素类药物第60页抗雌激素类药选择性雌激素受体调整剂(SERMs)SelectiveEstrogenReceptorModulators雌激素受体下调剂EstrogenReceptorDownregulators芳香酶抑制剂AromataseInhibitors性激素类药物第61页性激素类药物第62页LetrozoleFadrozole性激素类药物第63页孕激素（黄体酮）天然存在孕激素，由黄体合成和分泌含有准备和维持妊娠功效含有在妊娠期间抑制排卵功效在体内易被代谢，口服活性低临床应用不多性激素类药物第64页合成孕激素类药品黄体酮类衍生物绝经后妇女激素替换治疗(与雌激素适用),妇科疾病,子宫内膜癌等17-去侧链孕激素避孕药(与雌激素适用)孕激素拮抗剂抗早孕药品性激素类药物第65页黄体酮类衍生物黄体酮17α位引入羟基后没有活性羟基乙酰化后有一定口服活性临床应用己酸孕酮，经注射给药展现长作用连续时间，用于治疗先天黄体酮不足，也是一个长期有效避孕药6位引入取代基可阻挡药品代谢，增加脂溶性，提升了药品活性。如甲孕酮，甲地孕酮和氯地孕酮甲地孕酮和氯地孕酮是经典地口服孕激素，无雄激素和雌激素活性，无皮质激素活性性激素类药物第66页黄体酮及其衍生物性激素类药物第67页妊娠素和19－去甲黄体酮性激素类药物第68页妊娠素和19－去甲黄体酮睾酮17α位引入乙炔基后并不展现雄激素活性，而是有效地口服孕激素，名为妊娠素19－去甲黄体酮注射给药活性是黄体酮8倍，曾是活性最高孕激素将二者结构特点结合起来，得到了炔诺酮性激素类药物第69页17-去侧链孕激素性激素类药物第70页17-去侧链孕激素炔诺酮为口服有效孕激素，兼具轻度雄激素和雌激素活性左炔诺孕酮孕激素活性强于炔诺酮5倍以上，雄激素活性强近10倍，具抗雌激素活性去氧孕烯为口服强效孕激素酮，无雄激素和雌激素活性孕二烯酮是迄今活性最强孕激素，无雄激素和雌激素活性，有抗雌激素作用性激素类药物第71页屈螺酮（drospirenone）为口服有效新型合成孕酮，其药理作用谱非常象天然孕酮同时含有抗雄激素和抗盐皮质激素活性其与炔雌醇组成复方口服避孕药是有效，安全和耐受性良好低剂量口服避孕药显著减弱口服避孕药不良反应，包含血压上升，体重增加，血脂异常，乳房触痛，头痛，经期出血，发生